專利名稱：：吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為藥品有用的吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物，還涉及更有效率且新型的制造方法。并且，也涉及用于有效率地制造該吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的中間體以及作為藥物有用的吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的結(jié)晶。吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物具有很強(qiáng)的活化葡糖激酶(以下也稱作GK)的作用，已知作為糖尿病的治療劑和/或預(yù)防劑，或者視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)癥、缺血性心臟病、動脈硬化等糖尿病的慢性并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防劑，以及肥胖的治療和/或預(yù)防劑有用(參照專利文獻(xiàn)1)。專利文獻(xiàn)1:W02004/076420號公報
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問題專利文獻(xiàn)1公開的吡唑-3-基_苯甲酰胺衍生物的制造方法中，工序數(shù)多，并且中間體的純化只用柱進(jìn)行純化，而且在吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的有效率的工業(yè)制造方法和純度方面，還有待改善。此外，上述專利文獻(xiàn)1中未記載吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的鹽。本發(fā)明人為了開發(fā)出比專利文獻(xiàn)1公開的吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的制造方法更有效率的吡唑-3-基_苯甲酰胺衍生物的工業(yè)制造方法，經(jīng)過深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物及其鹽的新型的制造方法，該制造方法通過縮短工序數(shù)且將中間體作為鹽離析，可滿足效率和純度方面的要求，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及以下⑴(5)的制造方法、(6)(17)的新型化合物、以及含有吡唑-3-基_苯甲酰胺衍生物的烷基磺酸鹽的結(jié)晶作為有效成分的藥物組合物等。(1)式(VIII)所表示的化合物或其可藥用鹽的制造方法，其特征在于在堿存在下，使式(I)所表示的化合物與式(II)所表示的化合物反應(yīng)，[化1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>
背景技術(shù)：
：(式中，R1表示低級烷基)[化2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(式中，R2表示低級烷基)得到式(III)[化3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(式中，R1及R2具有與上述相同的意義)；在堿存在下，使式(III)所表示的化合物與式(IV)所表示的化合物反應(yīng)，[化4]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(式中，P1表示羥基的保護(hù)基團(tuán)，R3表示低級烷基，OL1表示離去基團(tuán))得到式(V)[化5]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(式中，R1U及P1與上述意義相同)；將式(V)表示的化合物所具有的羥基的保護(hù)基團(tuán)P1和羧基的保護(hù)基團(tuán)R1除去，得到式(VI)[化6]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(式中，礦及礦具有與上述相同的意義)；使式(V工)所表示的化合物與胺反應(yīng)，制成以2l含有上述式(V工)所表示的羧酸衍生物和胺的鹽，然后使該鹽與式(VII)所表示的伯胺化合物縮合，[化7]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(式中，R‘表示低級烷基)[化8]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(VIII)(式中，R’、R’及R‘具有與上述相同的意義)。(2)式(VII工)所表示的化合物或其可藥用鹽的制造方法，其特征在于使以2l含有式(V工)所表示的化合物和胺的鹽，與式(VII)所表示的伯胺化合物縮合，[化9]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(式中，R2及R3表示低級烷基)[化lo]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中，R4表示低級烷基)[化11](VIII)、so2r2(式中，R2、R3及R4具有與上述相同的意義)。(3)上述(1)或(2)中任一項所述的制造方法，其中式(VIII)所表示的化合物的可藥用鹽是甲磺酸鹽c辛烷。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(4)上述(1)至(3)中任一項所述的制造方法，其中胺是1，4_二氮雜雙環(huán)[2.2.2](5)上述⑴至⑷中任一項所述的制造方法，其中R2是乙基，R3和R4是甲基。(6)式(VI)所表示化合物的1，4_二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷的1/2鹽。[化12]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(7)式(VIII)所表示的化合物的烷基磺酸鹽[化13](式中，R2、R3及R4表示低級烷基)。(8)式(VIII)所表示的化合物的甲磺酸鹽[化14]HO^Y。(VIII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(式中，R2、R3及R4表示低級烷基)。(9)式(VIII-1)所表示的化合物的甲磺酸鹽。[化15]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(10)3-(6-乙磺?；拎?3-基氧)-5-((lS)_2-羥基甲基-乙氧基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶。(11)粉末X射線衍射中，在2e)9.6、11.8、18.8、19.2、19.7、20.3、21.3、21.8及23.7具有主峰的3-(6-乙磺酰基吡啶-3-基氧)-5-((1S)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶。(12)DSC分析中，具有T。nsrt為137°C、Tmax為140°C、且熔化熱為106J/g的值的3-(6-乙磺?；拎?3-基氧)-5-((1S)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶。(13)粉末X射線衍射中，在20)9.6,11.8,18.8,19.2,19.7,20.3,21.3,21.8及23.7具有主峰，并且DSC分析中在137140°C具有熱吸收峰的3-(6_乙磺?；拎?3-基氧)-5-((1S)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶。(14)紅外吸收光譜(KBr片劑法(pellet-transmissionmethod))中，在3355、3112、1602、1567、1311、1225、1164及779cm_1具有吸收峰的3_(6_乙磺酰基吡啶_3_基氧)-5-((1S)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶。(15)含有上述(10)至(14)中任一項所述的結(jié)晶作為有效成分的藥物組合物。(16)含有上述(10)至(14)中任一項所述的結(jié)晶作為有效成分的葡糖激酶活化劑。(17)含有上述(10)至(14)中任一項所述的結(jié)晶作為有效成分的糖尿病的治療和/或預(yù)防劑。具體實施例方式R1表示的低級烷基是指碳原子數(shù)1至6的直鏈或支鏈烷基，具體而言，例如可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基等，其中優(yōu)選甲基或乙基。R2表示的低級烷基是指碳原子數(shù)1至6的直鏈或支鏈烷基，具體而言，例如可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基等，其中優(yōu)選甲基或乙基，更優(yōu)選乙基。R3表示的低級烷基是指碳原子數(shù)1至6的直鏈或支鏈烷基，具體而言，例如可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基等，其中優(yōu)選甲基或乙基，更優(yōu)選甲基。R4表示的低級烷基是指碳原子數(shù)1至6的直鏈或支鏈烷基，具體而言，例如可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基等，其中優(yōu)選甲基或乙基，更優(yōu)選甲基。R1表示的羥基的保護(hù)基團(tuán)是指例如有機(jī)合成中的保護(hù)基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.ff.Green著，第2版，JohnWiley&Sons社，1991年)等中記載的羥基的保護(hù)基團(tuán)，具體而言，例如可列舉叔丁基二甲基甲硅烷基等。01^表示的離去基團(tuán)，例如可列舉烷基磺酰氧基(alkylsulfonyloxygroup)或者芳基磺酰氧基(arylsulfonyloxygroup)等，具體而言，例如可列舉甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等。以下，對本發(fā)明的吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的制造方法進(jìn)行說明。化合物(III)的制造通過使式(I)所表示的化合物與式(II)所表示的化合物反應(yīng)，可制造式(III)所表示的化合物。式⑴所表示的化合物簡稱化合物⑴。并且，式(II)所表示的化合物簡稱化合物(II)。化合物(I)與化合物(II)的反應(yīng)在通常溶劑中、堿的存在下進(jìn)行。作為該溶劑，只要不阻礙化合物(I)與化合物(II)的反應(yīng)，可使用任意溶劑，例如可列舉酰胺系溶劑，更具體而言，例如優(yōu)選N-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)、N，N-二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)，其中更優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺。這些溶劑可以單獨或作為兩種以上的混合溶劑使用。作為該堿，例如可列舉叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等堿金屬的叔丁醇鹽，甲醇鈉、乙醇鈉等堿金屬醇鹽。也可使用堿性碳酸鹽之類的其它的堿。其中優(yōu)選堿金屬的叔丁醇鹽，特別優(yōu)選叔丁醇鉀。相對于化合物⑴1當(dāng)量，所用堿的量為1至10當(dāng)量，優(yōu)選為1至3當(dāng)量。相對于化合物(I)1當(dāng)量，所用化合物(II)的量通常為0.4至5當(dāng)量，優(yōu)選為0.5至1當(dāng)量。反應(yīng)溫度通常為0°C至150°C，優(yōu)選為50°C至120°C。反應(yīng)時間通常為10分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至10小時。化合物(V)的制造通過使化合物(III)與式(IV)所表示的化合物(以下稱作化合物(IV))反應(yīng)可制造式(V)所表示的化合物(以下稱作化合物(V))?；衔?III)與化合物(IV)的反應(yīng)，在通常溶劑中、堿的存在下進(jìn)行。作為該溶齊U，只要不阻礙化合物(III)與化合物(IV)的反應(yīng)，可以使用任意溶劑，例如可列舉酰胺系溶齊，更具體而言，例如優(yōu)選N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)，其中更優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺。這些溶劑可以單獨或作為兩種以上的混合溶劑使用。作為該堿，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺等，更優(yōu)選碳酸銫。相對于化合物(III)1當(dāng)量，所用堿的量通常為0.5至10當(dāng)量，優(yōu)選為1至5當(dāng)量。相對于化合物(III)1當(dāng)量，所用化合物(IV)的量通常為1至10當(dāng)量，優(yōu)選為1至5當(dāng)量。反應(yīng)溫度通常為0°C至150°C，優(yōu)選為20°C至100°C。反應(yīng)時間通常為10分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。化合物(VI)的制造通過除去化合物(V)所具有的羥基的保護(hù)基團(tuán)P1和羧基的保護(hù)基團(tuán)R1，可制造化合物(VI)。式(VI)所表示的化合物簡稱化合物(VI)。除去羥基的保護(hù)基團(tuán)P1，可按照上述有機(jī)合成中的保護(hù)基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Τ.W.Green著、第2版、JohnWiley&Sons社、1991年)等中記載的方法或通過將該方法與常規(guī)方法結(jié)合的方法來進(jìn)行，例如通過在四氫呋喃(以下稱作THF)、甲醇等溶劑中或者它們的混合溶劑中，使化合物(V)與鹽酸反應(yīng)，可除去羥基的保護(hù)基團(tuán)P1，接著，例如通過在THF、甲醇等溶劑中或者它們的混合溶劑中，使除去了化合物(V)中羥基的保護(hù)基團(tuán)P1的化合物與氫氧化鈉反應(yīng)，可制造化合物(VI)。相對于化合物(V)1當(dāng)量，所用鹽酸的量通常為0.5當(dāng)量至20當(dāng)量，優(yōu)選為1至10當(dāng)量。相對于化合物(V)1當(dāng)量，所用氫氧化鈉的量通常為0.5至20當(dāng)量，優(yōu)選為1至10當(dāng)量。反應(yīng)溫度通常為0°C至100°C，優(yōu)選為20°C至50°C。反應(yīng)時間通常為10分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時?？梢餐ㄟ^先除去羧基的保護(hù)基團(tuán)，再除去羥基的保護(hù)基團(tuán)來制造化合物(VI)?；衔?VI)和胺的鹽的制造通過使化合物(VI)與胺反應(yīng)，可制造化合物(VI)和胺的鹽?；衔?VI)與胺的反應(yīng)可在通常的溶劑中進(jìn)行。作為該溶劑，可列舉酯類(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯等)、醇類(甲醇、乙醇)。這些溶劑可以單獨或作為兩種以上的混合溶劑使用。作為該胺，例如可列舉二異丙胺、二異丙基己胺、1，4_二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(以下也稱作DABC0)等，優(yōu)選DABC0。由于可對化合物(VI)和該胺的鹽進(jìn)行離析，因此特別是在純度方面，與以往的制造方法相比，本發(fā)明所涉及的吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的制造方法更適用于工業(yè)的制造方法。相對于化合物(VI)1當(dāng)量，該環(huán)二胺的量通常為0.1至5當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至2當(dāng)量。反應(yīng)溫度通常為0°C至100°C，優(yōu)選為20°C至70°C。反應(yīng)時間通常為1小時至2天，優(yōu)選為5小時至1天。化合物(VI)和胺的鹽也可重結(jié)晶后再使用。作為重結(jié)晶時所用的溶劑，例如可列舉醇系溶劑(例如甲醇、乙醇等)，優(yōu)選乙醇。結(jié)晶或者重結(jié)晶中，可使用或不使用晶種?；衔?VIII)的制造通過使化合物(VI)和胺的鹽、與式(VII)所表示的化合物反應(yīng)，可制造式(VIII)所表示的化合物。式(VII)所表示的化合物簡稱化合物(VII)，并且式(VIII)所表示的化合物簡稱化合物(VIII)?；衔?VI)和胺的鹽、與化合物(VII)的反應(yīng)可在通常的溶劑中進(jìn)行。作為該溶齊U，只要不阻礙反應(yīng)，則可以是任意溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4_二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、水或它們的混合溶劑，其中優(yōu)選乙腈和水的混合溶劑。化合物(VI)和胺的鹽、與化合物(VII)所表示的化合物的反應(yīng)，可按照文獻(xiàn)記載的方法(例如，肽合成的基礎(chǔ)和實驗、泉屋信夫他、丸善、1983年，ComprehensiveOrganicSynthesis、第6卷、PergamonPress社、1991年等)、以此為基準(zhǔn)的方法或者將其與常規(guī)方法的結(jié)合，進(jìn)行通常的酰胺形成反應(yīng)，即，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的縮合劑，或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員可利用的活化酯的方法、混合酸酐法、酰氯法、碳二亞胺法等來進(jìn)行。作為這種酰胺形成試劑，例如可列舉亞硫酰氯、草酰氯、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺、N，N’_羰基二咪唑、二苯基磷酰氯、N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯、N，N’-二琥珀酰亞胺基草酸酯、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等，其中，優(yōu)選例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。酰胺形成反應(yīng)中，可以在使用上述酰胺形成試劑的同時使用堿、縮合輔助劑。作為所用堿，例如可列舉三甲胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]i^一-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等叔脂肪胺；例如吡啶、4-二甲氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或者異喹啉等芳香胺等，其中優(yōu)選吡啶。作為所用縮合輔助劑，例如可列舉N-羥基苯并三唑水合物、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亞胺或者3-羥基-3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三唑等。相對于化合物(VI)和胺的鹽1當(dāng)量，所用化合物(VII)的量通常為0.5至10當(dāng)量，優(yōu)選為1至5當(dāng)量。所用酰胺形成試劑的量通常為0.5至10當(dāng)量，優(yōu)選為1至5當(dāng)量。所用堿的量通常為0.5至10當(dāng)量，優(yōu)選為1至5當(dāng)量。所用縮合輔助劑的量通常為0.5至10當(dāng)量，優(yōu)選為1至5當(dāng)量。反應(yīng)時間通常為0.5小時至24小時，優(yōu)選為0.5至5小時。反應(yīng)溫度通常為0°C至100°C，優(yōu)選為0°C至50°C。化合物(VIII)和烷基磺酸的鹽的制造通過使化合物(VIII)與烷基磺酸反應(yīng)，可制造化合物(VIII)和烷基磺酸的鹽?；衔?VIII)與烷基磺酸的反應(yīng)可在通常溶劑中進(jìn)行。作為該溶劑，只要不阻礙反應(yīng)，可以是任意溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4_二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或者它們的混合溶劑，其中優(yōu)選乙腈和甲苯的混合溶劑。作為所用烷基磺酸，可列舉甲磺酸、乙磺酸等。相對于化合物(VIII)1當(dāng)量，所用烷基磺酸的量通常為0.5至5當(dāng)量，優(yōu)選為1至3當(dāng)量。反應(yīng)溫度通常為0°C至80°C，優(yōu)選為20°C至60°C。反應(yīng)時間通常為1至48小時，優(yōu)選為5至20小時。在本發(fā)明所涉及的作為糖尿病的治療劑或者預(yù)防劑等有用的上述式(VIII)所表示的化合物的烷基磺酸鹽中，優(yōu)選上述式(VIII)所表示的化合物的甲磺酸鹽，更優(yōu)選上述式(VIII-I)所表示的化合物的甲磺酸鹽。3-(6-乙磺?；拎?3-基氧)-5-((IS)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)_N_(1-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶，是指在用粉末X射線衍射測定的衍射角2θ)中具有特征衍射峰為9.6、11.8、18.8、19.2、19.7、20.3、21.3、21.8及23.7的粉末X射線衍射圖案的結(jié)晶。應(yīng)予說明，上述衍射角2θ)中的衍射峰值，有時因測定儀器或者測定條件等會產(chǎn)生一些測定誤差。具體而言，測定誤差可以在士0.2的范圍內(nèi)，優(yōu)選在士0.1的范圍內(nèi)。3-(6-乙磺?；拎?3-基氧)-5-((IS)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)_Ν_(1-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶還受熱分析賦予特征。通過差示掃描熱量測定(DifferentialScannigCalorimetry:DSC)，該結(jié)晶的T。nset為137°C、Tmax為140°C、以及熔化熱(ΔΗ)為106J/g。其中，Tmax指吸熱峰，T。nset是指在DSC峰吸熱曲線低溫側(cè)的微分值為最大時的點畫切線，該切線與基線的交點的溫度。3-(6-乙磺?；拎?3-基氧)-5-((IS)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)_N_(1-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶還受紅外吸收光譜賦予特征。該結(jié)晶的紅外吸收如下表1所示。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>3-(6-乙磺?；拎?3-基氧)-5-((IS)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)_Ν_(1-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺的甲磺酸鹽的結(jié)晶，可以用作糖尿病的治療劑或者預(yù)防劑的有效成分，或者用作視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)癥、缺血性心臟病、動脈硬化等糖尿病慢性并發(fā)癥的治療劑或預(yù)防劑的有效成分，或者用作肥胖的治療劑或預(yù)防劑的有效成分。本發(fā)明所涉及的化合物和中間體，根據(jù)其取代基的狀態(tài)，有時存在旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體。不言而喻，這些異構(gòu)體均包含在本發(fā)明所涉及的化合物中。并且，不言而喻，這些異構(gòu)體任意的混合物也包含在本發(fā)明所涉及的化合物中。當(dāng)制造用于預(yù)防或治療II型糖尿病或者與之相關(guān)疾病或癥狀的藥物時，本發(fā)明所涉及的上述式(VIII)所表示的化合物的烷基磺酸鹽、上述式(VIII)所表示的化合物的甲磺酸鹽、或者上述式(VIII-I)所表示的化合物的甲磺酸鹽，可以與載體物質(zhì)組合使用。上述式(VIII)所表示的化合物的烷基磺酸鹽、上述式(VIII)所表示的化合物的甲磺酸鹽、或者上述式(VIII-I)所表示的化合物的甲磺酸鹽，以下也稱作“上述式(VIII)所表示的化合物等”。上述式(VIII)所表示的化合物的烷基磺酸鹽、上述式(VIII)所表示的化合物的甲磺酸鹽、或者上述式(VIII-I)所表示的化合物的甲磺酸鹽中，優(yōu)選上述式(VIII-I)所表示的化合物的甲磺酸鹽、該鹽的結(jié)晶。利用本發(fā)明所涉及的上述式(VIII)所表示的化合物等進(jìn)行予防或者治療的給藥量，當(dāng)然要根據(jù)治療癥狀的性質(zhì)、選擇的特定化合物以及給藥途徑而變化。也會根據(jù)年齡、體重及各患者的敏感性而改變給藥量。通常，1日單次或多次的給藥量為，每Ikg體重約0.OOlmg至約lOOmg，優(yōu)選為每Ikg體重約0.Olmg至約50mg，更優(yōu)選為約0.Img至10mg。也可能存在需要使用超過這些限制范圍的給藥量的情況。作為合適的口服給藥量的例子是每日1次或2至4次多次給藥，給予至少約0.Olmg至最多2.Og。優(yōu)選的給藥量范圍是1日1次或2次給予約1.Omg至約200mg。更優(yōu)選的給藥量范圍是，1日1次給予約IOmg至lOOmg。采用靜脈給藥或者口服給藥時，代表性的給藥范圍是，每日每Ikg體重，給予上述式(VIII)所表示的化合物等約0.OOlmg至約IOOmg(優(yōu)選為0.Olmg至約IOmg)，更優(yōu)選為每天每Ikg體重給予式(I)的化合物約0.Img至10mg。如上所述，藥物組合物包含上述式(VIII)所表示的化合物等和可藥用的載體?！敖M合物”這一用語，不僅包含直接或者間接地使2種或2種以上任意成分組合、復(fù)合或者凝聚而成的產(chǎn)物、使1種或1種以上成分解離后的產(chǎn)物、或者因成分之間其它類型的作用或相互作用而形成的產(chǎn)物，還包含構(gòu)成載體的活性和非活性成分(可藥用的賦形劑)。優(yōu)選與可藥用的載體組合，且含有對治療、預(yù)防II型糖尿病或延緩其發(fā)病有效的量的上述式(VIII)所表示的化合物等的組合物。為了對哺乳類尤其是人給予本發(fā)明所涉及的上述式(VIII)所表示的化合物等的有效量，可采用任意合適的給藥途徑。例如可采用口服、直腸、局部、靜脈、眼、肺、鼻等給藥途徑。作為給藥形態(tài)，有片劑、錠劑(troche)、粉劑、懸浮劑、溶劑、膠囊劑、乳劑、氣霧劑等，優(yōu)選口服用的片劑。制備口服用的組合物時，只要是通常的藥用溶劑，則可使用任意溶劑，作為這樣的例子，例如可列舉水、乙二醇、油、乙醇、香料添加劑、防腐劑、著色劑等；制備口服用的液體組合物時，例如可列舉懸浮劑、酏劑及溶劑；作為載體，例如可列舉淀粉、砂糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等；制備口服用的固體組合物時，例如可列舉粉齊IJ、膠囊劑、片劑等，其中優(yōu)選口服給藥的固體組合物。從給藥的容易度來看，片劑、膠囊劑是最有利的口服給藥形態(tài)。如果需要，可采用標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性的技術(shù)對片劑進(jìn)行包衣。除了上述常用的給藥形態(tài)，還可利用例如U.S.專利號3，845，770、3，916，899、3，536，809,3,598，123,3,630，200及4，008，719所記載的控釋系統(tǒng)(controlledreleasesystems)和/或控制給藥裝置(controlleddeliverysystems)進(jìn)行給藥。適合口服給藥的本發(fā)明所涉及的藥物組合物，可列舉含有預(yù)先定量的活性成分的膠囊劑、腰果劑(cashew)或者片劑，這些活性成分分別為粉劑或顆粒劑，或者為水溶性液體、非水溶性液體、水包油型乳液或者油包水型乳液。這種組合物可采用藥劑學(xué)上任意方法制備，但所有的方法均包含將活性成分與含1種或2種以上必要成分的載體結(jié)合的方法。通常，將活性成分與液體載體或充分解離的固體載體或這兩者均勻且充分地混合，接著，如果需要，可通過將產(chǎn)物制成適當(dāng)形態(tài)來制備組合物。例如通過壓縮和成形，根據(jù)需要可與1種或者2種以上副成分共同制備片劑。通過用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備，根據(jù)需要將活性成分與粘合劑、潤滑劑、惰性賦形劑、表面活性劑或者分散劑混合，并自由壓縮成粉末、顆粒等形狀來制備壓縮片劑。通過用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備使粉末狀的濕化合物和惰性液體稀釋劑的混合物成形來制備成形的片劑。優(yōu)選的是，各片劑含有約Img至Ig活性成分，各腰果劑或者膠囊劑含有約Img至500mg活性成分。上述式(VIII)所表示的化合物等在醫(yī)藥上的給藥形態(tài)的例子如下所示。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>乳糖粉末573.5—硬脂酸鎂|l.5—_合計600mg[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>上述式(VIII)所表示的化合物等，可以與不僅用于II型糖尿病相關(guān)疾病或癥狀，而且用于II型糖尿病并發(fā)癥的治療/予防/延遲的其它藥物組合使用。其它藥物，可以在常用的給藥途徑或給藥量下，與上述式(VIII)所表示的化合物等同時給藥或者分別給藥。上述式(VIII)所表示的化合物等與1種或者2種以上藥物同時使用時，優(yōu)選含有上述式(VIII)所表示的化合物等和上述其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明所涉及的藥物組合物除了式(I)的化合物，還含有1種或者2種以上其它活性成分。作為與上述式(VIII)所表示的化合物等組合使用的活性成分的例子，可以分別給藥，或者以相同藥物組合物給藥，但不限于以下活性成分。(a)其它葡糖激酶活化劑(b)雙胍(例如，丁二胍、二甲雙胍、苯乙雙胍)(C)PPAR激動劑(例如，曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮)(d)胰島素(e)促生長素抑制素(f)α-葡糖苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖、米格列醇、阿卡波糖)、(g)胰島素分泌促進(jìn)劑(例如，醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲(glybomlide)、格列齊特、格列美脲(glymerpiride)、格列吡嗪、格列喹啶(glyquidine)、格列派特、格列本脲、格列己脲、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列環(huán)脲、那格列奈、瑞格列奈)、以及(h)DPP-IV(二肽肽酶IV抑制劑，例如西他列汀等)(i)葡萄糖攝入促進(jìn)藥上述式(VIII)所表示的化合物等相對于第二項活性成分的重量比可在較寬的限制范圍內(nèi)變動，并且依賴于各活性成分的有效量。因此，例如，當(dāng)上述式(VIII)所表示的化合物等與PPAR激動劑組合使用時，上述式(VIII)所表示的化合物等相對于PPAR激動劑的重量比，通常為約10001至11000，優(yōu)選為約2001至1200。上述式(VIII)所表示的化合物等與其它活性成分的組合在上述范圍內(nèi)，但在任何情況下均應(yīng)使用各活性成分的有效量。接著，采用以下藥理試驗例記載的方法來評價將本發(fā)明所涉及的上述式(VIII)所表示的化合物等作為藥物的有效性。藥理試驗例1(葡糖激酶活化作用)對上述式(VIII)所表示的化合物等所具有的優(yōu)異的葡糖激酶活化作用的測定，可按照文獻(xiàn)記載的方法(例如，糖尿病(Diabetes)、第45卷、第1671頁-1677頁、1996年等)進(jìn)行。關(guān)于葡糖激酶活性，不是對葡萄糖-6-磷酸進(jìn)行直接測定，而是當(dāng)報道酶(reporterenzyme)即葡萄糖_6_磷酸脫氫酶將葡萄糖_6_磷酸生成磷酸葡糖酸內(nèi)酯時，通過測定產(chǎn)生的Thio-NADH的量，來研究葡糖激酶的活化程度。該測定中將使用的重組人肝臟GK(recombinanthumanliverGK)作為FLAG融合蛋白(FLAGfusionprotein)在Ε.coli中表達(dá)，用ANTIFLAGM2AFFINITYGEL(Sigma)進(jìn)行純化。使用平底96孔板(96-wellplate)在30°C下進(jìn)行測定。分別加入69μIAssaybuffer(25mMHepesBuffer:pH=7.2、2mMMgCl2UmMΑΤΡ、0·5mMTNAD、ImM二硫蘇糖醇)，再加入1μ1化合物的DMSO溶液或者作為對照的DMS0。接著，分別加入20μ1在冰中冷卻的Enzymemixture(FLAG_GK、20U/mlG6PDH)后，加入10μ1作為底物的25mM葡萄糖，使反應(yīng)開始(葡萄糖終濃度=2.5mM)。反應(yīng)開始后，測定12分鐘內(nèi)每30秒的405nm的吸光度增加，使用最初5分鐘的增加值進(jìn)行化合物的評價。在1%DMS0存在下加入FLAG-GK使5分鐘后的吸光度增加值在0.04至0.06之間。以DMS0對照組的0D值為100%，對評價化合物各濃度中的0D值進(jìn)行測定。根據(jù)各濃度的0D值計算出Emax)及EC50(uM),并作為化合物GK活化能力的指標(biāo)。其結(jié)果為，3_(6_乙磺?；拎?3-基氧)-5-((lS)_2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽結(jié)晶的Emax(%)為828，EC50(yM)為0.03。以21含有化合物(VI)和1，4_二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷的鹽、化合物(VIII)的烷基磺酸鹽、化合物(VIII)的甲磺酸鹽及式(VIII-1)所表示的化合物的甲磺酸鹽是新化合物。0Me(VIII-1)XINS02Et實施例以下，通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行更具體地說明，但本發(fā)明不受以下任何限定。實施例1(工序1)[化17]在氮氣環(huán)境、室溫下，用2小時以上向3，5_二羥基苯甲酸甲酯(50.8g、0.293mol)的DMAc(N，N-二甲基乙酰胺、280mL)的真空脫氣的溶液中，滴加叔丁醇鉀(57.7g、0.488mol)的DMAc(400mL)溶液。將漿液(slurry)混合物在室溫下攪拌1小時、50°C下攪拌1小時、95°C下攪拌1小時。接著，在95°C100°C，用5小時以上滴加5-氯-2-乙磺?；拎?40g、0.195mol)的DMAc(120mL)溶液。添加后，使該反應(yīng)混合物在95°C下熟化2小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，一邊從外部冷卻使內(nèi)部溫度維持在35°C以下，一邊加入1當(dāng)量的鹽酸(640mL)。加入乙酸異丙酯(800mL)，分離有機(jī)層。用乙酸異丙酯(600mL)萃取水層1次。用5%氯化鈉水溶液(400mLX3次)洗滌合并的有機(jī)層。對有機(jī)層進(jìn)行共沸，濃縮至240mL。19加入異丙醇(24mL)，加入晶種(seed)(800mg)。室溫下使?jié){液熟化3小時以上。室溫下用10小時以上滴加正庚烷(420mL)。使生成的漿液在室溫下熟化2小時、05°C下熟化2小時后，過濾。用30%乙酸異丙酯/庚烷(200mL)洗滌濕濾泥餅(wetcake)進(jìn)行置換，再用乙酸異丙酯/庚烷(用30%乙酸異丙酯/庚烷(200mL)，再用25%乙酸異丙酯/庚烷(200mL))洗滌濕濾泥餅。在氮氣環(huán)境、40°C下對濕濾泥餅進(jìn)行整夜減壓干燥，得到49.2g單醚體(Mono-ether)3。(重量收率75%)[表6]HPLC條件<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>(工序2)[化18]<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>0°C下，用3小時以上向(R)-1，2-丙二醇(100g、1.314mol)禾Π咪唑(116g、1.708mol)的乙腈溶液(600mL)中，滴加三異丙基氯硅烷(TIPSCl、266g、1.380mol)。在此期間將溫度維持在05°C。將生成的漿液在05°C下攪拌1小時、室溫下再攪拌3小時。加入15%氯化鈉水溶液(IL)和甲苯(SOOmL)使反應(yīng)停止。分離有機(jī)層，用15%氯化鈉水溶液(500mL)洗滌。得到282.8g硅醇(siIylalcohol)體5-1(收率93%,GC測定)氣相色譜(GC)的分析條件柱Agilent19091Z-413E，30mX0.32mmX0.25μm恒流速(Constflow):1.5mL/min爐溫在60°C保持2分鐘，以25°C/分鐘的比例升溫至220°C，然后以40°C/分鐘的比例升溫至280°C。保留時間(R)-1，2-丙二醇2.85分鐘TIPS-Cl:6.06分鐘產(chǎn)物7.56分鐘(工序3)[化19]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>TIPS-醇TIPS-甲磺酸酯對TIPS-醇的上述粗溶液(282.8g、l，217mol)進(jìn)行共沸，濃縮至500mL，用甲苯稀釋至3.IL00°C下冷卻生成的溶液，加入三乙胺(172.0g、1.703mol)。用2小時以上滴加甲基磺酰氯(167.0g、1.460mol)。在此期間將溫度維持在O3°C。在O5°C下將生成的漿液攪拌1小時。加入水(1.7L)使反應(yīng)停止，將生成的混合物升溫至室溫。用水(850mL)洗滌有機(jī)層。對生成的渾濁溶液進(jìn)行共沸，濃縮至約600mL，過濾后，直接用于下一工序。(重量收率60.6%，收率94%)氣相色譜(GC)的分析條件柱Agilent19091Z-413E，30mX0.32mmX0.25μm恒流速1.5mL/min爐溫60°C下保持2分鐘，以25°C/分鐘的比例升溫至220°C，然后以40°C/分鐘的比例升溫至280°C。保留時間甲苯3.18分鐘TIPS-醇7.56分鐘生成物(TIPS-甲磺酸酯(TIPS-mesylate))9.48分鐘(工序4)[化20]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>用無水N，N-二甲基乙酰胺稀釋TIPS-甲磺酸酯的粗溶液(粗產(chǎn)量19.57g、重量收率60.6%、11.86g、38.2mmol)。加入碳酸銫(粉末、14.36g、44.lmmol)，再加入單醚體(粗產(chǎn)量10.41g、重量收率95.l%、9.91g、29.4mmol)。在此期間激烈攪拌。直到認(rèn)為反應(yīng)結(jié)束后，在80°C下攪拌反應(yīng)混合物(約812小時)。將溶液冷卻至0°C，并用MTBE(79mL)稀釋。緩慢加入水(39.6mL)的同時將溫度維持在20°C以下。使溶液升溫至室溫后，除去水層。將有機(jī)層直接用于下一工序。(基于有機(jī)層的HPLC分析15.15g，收率93%)[表7]HPLC條件<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>(工序5)[化21]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>將TIPS-酯(9.7g、17.58mmol)的粗溶液加入THF以改變?nèi)軇?最終量約57mL)。加入甲醇(19.40mL)，分批(batch)冷卻至0°C。滴加氫氧化鈉水溶液(5當(dāng)量、5.63mL、28.lOmmol)，在此期間將內(nèi)部溫度維持在5°C以下。使生成的溶液在0_5°C熟化1小時，接著在室溫下熟化6小時。接著加入鹽酸(17.58mL、4M、70.30mmol、4.Omol當(dāng)量)。將生成的渾濁溶液在6-8°C小時間升溫至35°C。將溶液冷卻至室溫，加入乙酸異丙酯和15%氯化鈉水溶液(24.3mL)。分離水層，用乙酸異丙酯(24.3mL)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用15%氯化鈉水溶液(48.5mL)洗滌。(HPLC分析6.81g)HPLC的分析條件同上述工序4。(生成物(0H-酸)的保留時間14.O分鐘)(工序6)[化22]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將化合物7-2的粗溶液(40.9g、107.2mmol)濃縮至300mL，與乙酸異丙酯共沸干燥。過濾溶液，除去少量無機(jī)鹽，用乙酸異丙酯稀釋至370mL。加入甲醇(61.4mL)，將反應(yīng)液升溫至50°C。在另一個燒瓶中配制DABC0(7.82g、69.68mmol)的乙酸異丙酯溶液(164mL)。將該DABCO溶液的一部分(24.6mL)加入化合物7_2的溶液中。加入充分分散的DABCO鹽(818mg)的乙酸異丙酯溶液，并在50°C下將漿液攪拌2小時。接著，50°C下用6小時加入剩余的DABCO溶液。使?jié){液在50°C熟化1小時，用1小時以上冷卻至室溫，再于室溫下熟化5小時。通過過濾收集固體，用5%甲醇/乙酸異丙酯(82mL)洗滌，再用乙酸異丙酯(280mL)洗滌。對濕濾泥餅進(jìn)行真空干燥(suction-dried)，得到DABCO鹽(45.61g)的類白色固體。(重量收率98%)(工序7)[化23]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在DABCO鹽8(20.0g、45.72mmol)的乙腈(120mL)和水(80mL)的溶液中，加入吡啶(1.08g、13.72mmol)及3-氨基-1-甲基吡唑(5.33g、54.86mmol)。再加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)鹽酸鹽(10.52g、54.86mmol)，使反應(yīng)溶液在05°C熟化30分鐘。用3小時在0-5°C下滴加1當(dāng)量的鹽酸(45.72mL、45.72mmol)。將兩層的溶液在05°C下攪拌4小時。使反應(yīng)升溫至室溫，用乙酸異丙酯(160mL)、水(140mL)及IMHCl(13.72mL)進(jìn)行稀釋。分離水層，用乙酸異丙酯(160mL)萃取。將合并的有機(jī)層用2%檸檬酸/25%氯化鈉水溶液(IOOmL)及25%氯化鈉水溶液(IOOmL)洗滌。使溶液與乙腈共沸。過濾生成的混合物，除去無機(jī)物，用乙腈稀釋，得到化合物9-1(重量收率24%)。用甲苯(80mL)稀釋溶液，升溫至30°C，再加入甲磺酸(1.10g、11.43mmol)。在生成的溶液中加入1.27g甲磺酸鹽作為晶種。20°C35°C下保持2小時后，用12小時以上在25°C35°C下加入甲磺酸(3.73g、38.86mmol)的乙腈(40mL)及甲苯(40mL)溶液。將生成的漿液在25°C35°C下攪拌1小時，用2小時冷卻至5°C10°C，接著，在5°C10°C下攪拌6小時。用11的乙腈/甲苯(80mL、5°C10°C)、19的乙腈/甲苯(80mL、室溫)及MTBE(160mL、甲基叔丁基乙醚、室溫)洗滌濕濾泥餅。45°C下進(jìn)行減壓干燥，得到3-(6-乙磺酰基吡啶-3-基氧)-5-((IS)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽9的類白色固體(收率90%)。[表8]HPLC條件<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>制造3-(6-乙磺酰基吡啶-3-某氧)-5-((IS)-2-羥基甲基-乙氧S)-N-(l-Bfch^-3-蘢甲酰胺甲H酸鹽的其它方法示干實施例2。實施例23-(6-乙磺?；拎?3-基氧)-5-((IS)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)(1_甲某-IH-吡卩半-3-某)苯甲酰胺甲磺酸鹽的制誥(工序1)單醚的制造[化24]<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>在室溫下將3，5-二羥基苯甲酸甲酯(2.4kg)溶解于1，3_二甲基_2_咪唑啉酮(72L)中。在50°C以下向該溶液中加入叔丁醇鉀(3.20kg)。將該懸浮液加熱至100°C，一邊使其在減壓下(20Τοπ·)、10(TC熟化30分鐘，一邊蒸餾除去叔丁醇。用6小時以上在95-100°C下向該懸浮液中滴加3-氯_6-(乙磺酰基)吡啶(2.64kg)的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮溶液(9.6L)。滴加后，使該懸浮液在100°C下熟化2小時以上。反應(yīng)終點用HPLC檢測。接著，將該懸浮液冷卻至室溫。20_30°C下向該懸浮液中加入1當(dāng)量的鹽酸(14.3L)和去離子水(96L)。將生成的溶液用乙酸異丙酯(12L)和庚烷(36L)的混合溶液洗滌2次。用乙酸異丙酯(43.2L)和庚烷(4.8L)的混合液將生成物從1，3-二甲基-2-咪唑啉酮-去離子水層中萃取3次。用四硼酸鹽緩沖(tetraboratebuffer)溶液(pH=9.12L)和3次的去離子水(48L)洗滌合并的有機(jī)層。20TOrr、4(TC下對有機(jī)層進(jìn)行共沸蒸餾以除去水，將溶劑變更為1，3_二甲基-2-咪唑啉酮(60L)。作為1，3-二甲基-2-咪唑啉酮溶液得到2.81g的單醚體。共沸蒸餾繼續(xù)進(jìn)行至KF為500ppm以下。用GC確認(rèn)溶劑的變更。(工序2)TBS-硅醇的制造[化25]1<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>向設(shè)置有機(jī)械攪拌器、熱電偶探頭及氮氣入口的50L容器中，添加(2R)_1，2_二羥基丙烷(3.00kg)、三乙胺(6.04L)、二甲氨基吡啶(241g)及THF(30L)。將溶液冷卻至5°C以下后，用3小時以上加入TBS-Cl(6.24kg)。均勻溶液變成不均勻的懸浮液。將生成的懸浮液在5°C以下攪拌30分鐘，再于室溫下攪拌17小時。用TLC(庚烷/乙酸乙酯1/1)確認(rèn)原料的消耗。1，2-二羥基丙烷被完全消耗后，加入水(15L)。分離有機(jī)層，用20%食鹽水(IOL)洗滌。對有機(jī)層進(jìn)行減壓濃縮。對生成的粗殘渣進(jìn)行蒸餾(10Torr、77-8(TC)。產(chǎn)量為5.25kg和5.63kg(75%、99.85%ee、第二批(2ndbatch))。(工序3)甲醇硅(silylmethylate)的制造[化26]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>向設(shè)置有機(jī)械攪拌器、熱電偶探頭及氮氣入口的150L燒瓶中，添加硅醇(4.69kg)、三乙胺(2.86kg)、以及使用前用4A的分子篩于200ppm下進(jìn)行脫水的MTBE(甲基叔丁基醚)(33.15L)。將生成的溶液冷卻至5°C后，用50分鐘以上加入甲基磺酰氯(2.97kg)。均勻的溶液立即變?yōu)椴痪鶆虻娜芤骸⑸傻娜芤涸?°C以下攪拌1小時，再于室溫下攪拌1小時。用TLC(甲苯/乙酸乙酯5/1)檢測原料乙醇體的消耗。乙醇體被完全消耗后，力口入水(22.40kg)。分離有機(jī)層，用水(13.44kg)及20%食鹽水(13.44L)進(jìn)行洗滌。通過與MTBE(68kg)在800ppm以下進(jìn)行共沸，來減少水量(第一次609.3ppm,第二次718.Oppm)，接著將溶劑變更為DMI(38kg)。通過GC確定DMI/MTBE的比率為93/7。通過有機(jī)層的HPLC測定對化學(xué)收率進(jìn)行定量(quant)。(工序4)羧酸的制造[化27]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>向設(shè)置有機(jī)械攪拌器、熱電偶探頭及氮氣入口的150L容器中，添加甲醇硅(6.34kg)的DMI溶液和單醚(7.97kg)的DMI溶液。真空脫氣10分鐘后，測定水量(第一批(1stbatch)519.9ppm、第二批(2ndbatch)609.3ppm)。加入碳酸銫(7.67kg)，將生成的混合物升溫至80°C。80°C下保持5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將生成的混合物分成兩半。一半在氮氣環(huán)境、室溫下保持2天，另一半在將溫度保持在30°C以下的同時，用水(36kg)急劇降溫(quench)。用乙酸異丙酯(第一次31.64kg，第二次15.73kg，第三次7.87kg)萃取生成的混合物。用水(3X36kg)洗滌合并的有機(jī)層。減壓下濃縮有機(jī)層。使生成的粗殘渣溶解于THF(5L)，再次進(jìn)行減壓濃縮。使生成的粗殘渣溶解于THF(19.2kg)和MeOH(l.8L)。將溫度保持在10°C以下的同時，加入2當(dāng)量的鹽酸(5.4L)，室溫下攪拌2小時。將溫度保持在10°C以下的同時，加入MeOH(9.0L)和5當(dāng)量的氫氧化鈉(5.4L)，室溫下攪拌3小時。加入水(27.0kg)后，用庚烷(2X12.31kg)及MTBE(2X13.32kg)洗滌生成的溶液。激烈攪拌下加入MTBE(13.32kg)，將溶液pH值調(diào)至2.03.0。用MTBE(13.32kg)萃取水層。用水(9.0kg)及20%的食鹽水(9.0L)洗滌合并的有機(jī)層。用HPLC測定得到的兩種溶液，確定第一批化學(xué)收率為92%，第二批為91%。(工序5)DABCO鹽的形成[化28]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將羧酸7的MTBE溶液移入蒸發(fā)器N-IOO中。減壓下，蒸餾除去全部溶劑后，加入乙酸異丙酯(66.07kg)，濃縮至25.2L。乙酸異丙酯溶液中的水量為540ppm以下，確認(rèn)乙酸異丙酯溶液含有0.1%以下的殘留MTBE(GC)。將反應(yīng)混合物移入容器V-245-1中，經(jīng)過過濾器(ΦImm)后用乙酸異丙酯洗滌，力口入甲醇(7.12kg)。將反應(yīng)混合物升溫至50°C。加入DABCO(0.IOkg)的乙酸異丙酯(2.26kg)和晶種(36g)。5055°C下使其熟化1小時后，用3小時向該溶液中加入DABC0(0.62kg)/乙酸異丙酯(13.47kg)，用針閥控制其滴加速度。隨著開始形成無色漿液，攪拌逐漸變得困難。將該漿液在50°C下攪拌9小時，40°C下攪拌2小時，室溫下攪拌整夜，使其熟化。熟化一夜后，攪拌漿液至上清液濃度為7mg/ml以下，使混合物的溫度為25°C。用FilterPot(FF15)過濾形成的漿液。用母液沖洗殘留的漿液。用乙酸異丙酯-甲醇(191、15.66kg)及乙酸異丙酯(15.73kg)洗滌濾餅，50°C下進(jìn)行整夜減壓干燥。殘留溶劑為MTBE、乙酸異丙酯、甲醇(<0.5%)以及水(KF<1%)。重結(jié)晶將得到的DABCO鹽加入容器(V-245-1)中，注入乙醇(48.24kg)。65°C下使所有結(jié)晶完全溶解，再冷卻至50°C。50°C下加入晶種并攪拌。進(jìn)行3小時的熟化后，使?jié){液冷卻至室溫。整夜熟化后，用冷乙醇(5°C以下、9.48kg)洗滌結(jié)晶，50°C下進(jìn)行減壓干燥。殘留溶劑為乙醇、乙酸異丙酯、甲醇(<0·5%)、ΜΤΒΕ(<0·1%)以及水(KF<1%)ο得到3.099kg(96.98面積％、第一次)和3.6612kg(98.53面積％、第二次)的DABCO鹽作為無色結(jié)晶。(來自3，5_二羥基苯甲酸甲酯的收率分別為33%及39%。)(工序6)[化29]<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>向設(shè)置有機(jī)械攪拌器、熱電偶探頭及氮氣入口的150L容器中，添加DABCO鹽(6.50kg),MTBE(97.5L)及IN鹽酸(13.OL)。充分混合兩層，直至所有固體溶解并分層。將有機(jī)層由MTBE更換為約39L的乙腈溶液。在20°C30°C下攪拌該批溶液2小時，同時將生成游離羧酸的乙腈溶液與水(32.5L)、3-氨基-1-甲基吡唑(1.73kg)、吡啶(1.18L)以及EDC·鹽酸鹽(3.42kg)一起加入容器。用HPLC監(jiān)測原料羧酸的消耗。用1當(dāng)量的鹽酸13L及MTBE32.5L使該批溶液急劇降溫?；旌虾蠓譃閮蓪印Ｓ眯迈r的MTBE(32.5L)萃取水層2次。用15%食鹽水(26L)洗滌合并的有機(jī)層，再用IN碳酸鈉水溶液(26L)洗滌2次。用HPLC檢測目標(biāo)物的面積％后，棄去水層。濃縮MTBE層，將溶劑更換為約39.IL的乙腈。使乙腈溶液通過1.OμL過濾器進(jìn)行過濾，再用32.5L的甲苯洗滌。保持在4750°C下，用1小時以上，向乙腈/甲苯溶液中緩慢加入一半乙腈混合物19.5L、甲苯52L及甲磺酸1.2L。加入32.5g的晶種后，50°C使混合物熟化1小時。該批溶液完全結(jié)晶后，保持在4750°C下，用1小時以上，向該漿液中加入乙腈溶液的剩余混合物、甲苯及甲磺酸。接著，50°C下使?jié){液熟化2小時，用10小時以上緩慢冷卻至室溫，再于室溫下熟化整夜。過濾結(jié)晶，用甲苯/乙腈(91)45.5L進(jìn)行洗滌，并用氮氣吹干，接著在60°C下進(jìn)行減壓干燥，作為無色結(jié)晶得到6.64kg(80.3%)甲磺酸鹽9。母液和洗滌所致的損耗共1.26kg。應(yīng)予說明，通過以下方法得到3-(6-乙磺?；拎?3-基氧)-5-((1S)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的晶種。使通過W02004/076420號公報的實施例117記載的方法得到的非晶型的3_(6_乙磺?；拎?3-基氧)-5-((IS)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺200mg溶解于IOmL乙酸乙酯，向該溶液中加入31μL甲磺酸的310μL乙酸乙酯溶液，攪拌2分鐘，靜置18小時。過濾生成的固體，作為白色結(jié)晶得到170mg甲磺酸鹽。對3-(6-乙磺?；拎?3-基氧)-5-((IS)_2_羥基甲基-乙氧基)_N_(1-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶進(jìn)行各種分析。結(jié)果如下所示。試驗例(1)熱分析1.熱重分析用PerkinElmermodelTG7進(jìn)行熱重分析(TG)。氮氣氣流下，以IO0C/min升溫至350°C。將約IOmg化合物9置于鉬器皿，天秤穩(wěn)定后，測定相對于溫度的質(zhì)量變化。至180°C未見化合物9明確的重量減少。2.差示掃描熱量測定用PerkinElmermodelDSC7進(jìn)行差示掃描熱量測定。差示掃描熱量測定，在氮氣環(huán)境下以10°c/min升溫，使溫度從25°C升至350°C。精密稱取約2mg化合物9至DSC的開放容器中，測定相對于溫度的熱量變化。其結(jié)果，化合物9的T。nsrt為137°C,Tmax為140°C，熔化熱(ΔΗ)為106J/g。(2)粉末X射線衍射用瑪瑙研缽將適量的本品輕輕磨碎，置于無反射試樣板，在使試樣旋轉(zhuǎn)的狀態(tài)下測定2θ=440的范圍。用Bruker粉末X射線衍射裝置D8ADVANCE(2kff)(··A力一工4工7夕7工7株式會社)進(jìn)行粉末X射線衍射試驗。測定條件如下表9所示，衍射角度2θ與其相對強(qiáng)度如下表10所示。[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>[表10]<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>各強(qiáng)度是以最大值為100的相對值從上述熱分析和粉末X射線衍射的結(jié)果來看，與上述專利文獻(xiàn)1公開的3-(6_乙磺酰基吡啶-3-基氧)-5-((IS)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺的非晶體相比，3-(6-乙磺?；拎?3-基氧)-5-((IS)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶操作性優(yōu)異、還無吸濕性，并且物理性質(zhì)也穩(wěn)定。以上，由于利用本發(fā)明的制造方法，可提供上述式(VIII)所表示的化合物的烷基磺酸鹽，特別是3-(6_乙磺?；拎?3-基氧)-5-((lS)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺的甲磺酸鹽的結(jié)晶，因此本發(fā)明的制造方法，作為能夠滿足純度和穩(wěn)定性方面的口服給藥制劑的有效成分的供給方法有用。[圖1]是粉末X射線衍射中3-(6-乙磺酰基吡啶-3-基氧)_5_((IS)_2_羥基-1-甲基-乙氧基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶的衍射圖案?？v軸表示峰強(qiáng)度，橫軸表示衍射角度。[圖2]表示3-(6_乙磺酰基吡啶-3-基氧)-5-((lS)_2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶的紅外吸收光譜。權(quán)利要求式(VIII)所表示的化合物或其可藥用鹽的制造方法，其特征在于在堿存在下，使式(I)所表示的化合物與式(II)所表示的化合物反應(yīng)，[化1](式中，R1表示低級烷基)[化2](式中，R2表示低級烷基)得到式(III)[化3](式中，R1及R2具有與上述相同的意義)；在堿存在下，使式(III)所表示的化合物與式(IV)所表示的化合物反應(yīng)，[化4](式中，P1表示羥基的保護(hù)基團(tuán)，R3表示低級烷基，OL1表示離去基團(tuán))得到式(V)[化5](式中，R1、R2、R3及P1與上述意義相同)；將式(V)表示的化合物所具有的羥基的保護(hù)基團(tuán)P1和羧基的保護(hù)基團(tuán)R1除去，得到式(VI)[化6](式中，R2及R3具有與上述相同的意義)；使式(VI)所表示的化合物與環(huán)二胺反應(yīng)，制成以2∶1含有上述式(VI)所表示的羧酸衍生物和胺的鹽，然后使該鹽與式(VII)所表示的伯胺化合物縮合，[化7](式中，R4表示低級烷基)[化8](式中，R2、R3及R4具有與上述相同的意義)。FPA00001070260400011.tif,FPA00001070260400012.tif,FPA00001070260400013.tif,FPA00001070260400014.tif,FPA00001070260400021.tif,FPA00001070260400022.tif,FPA00001070260400023.tif,FPA00001070260400024.tif2.式(VIII)所表示的化合物或其可藥用鹽的制造方法，其特征在于使以21含有式(VI)所表示的化合物與胺的鹽，與式(VII)所表示的伯胺化合物縮[化9]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(式中，R2及R3表示低級烷基)[化10]<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>(式中，R4表示低級烷基)[化11]<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>(式中，R2、R3及R4具有與上述相同的意義)。3.權(quán)利要求1或2中任一項所述的制造方法，其中式(VIII)所表示的化合物的可藥用鹽是甲磺酸鹽。4.權(quán)利要求1至3中任一項所述的制造方法，其中胺是1，4_二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛焼。5.權(quán)利要求1至4中任一項所述的制造方法，其中R2是乙基，R3和R4是甲基。6.式(VI)所表示的化合物的1，4_二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷的1/2鹽。[化12]<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>7.式(VIII)所表示的化合物的烷基磺酸鹽[化13](VIII)<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>(式中，R2、R3及R4表示低級烷基)。8.式(VIII)所表示的化合物的甲磺酸鹽[化14]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(式中，R2、R3及R4表示低級烷基)。9.式(VIII-1)所表示的化合物的甲磺酸鹽c[化15]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>10.3-(6-乙磺酰基吡啶-3-基氧)-5-((lS)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶。11.粉末X射線衍射中，在2e(°)9.6,11.8,18.8,19.2,19.7,20.3,21.3,21.8及23.7具有主峰的3-(6-乙磺?；拎?3-基氧)-5-((1S)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶。12.DSC分析中，具有T。nset為137°C、Tmax為140°C、且熔化熱為106J/g的值的3_(6_乙磺?；拎?3-基氧)-5-((1S)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶。13.粉末X射線衍射中，在2e)9.6、11.8、18.8、19.2、19.7、20.3、21.3、21.8及23.7具有主峰，并且DSC分析中在137140°C具有熱吸收峰的3-(6-乙磺?；拎3_基氧)-5-((1S)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶。14.紅外吸收光譜(KBr片劑法)中，在3355、3112、1602、1567、1311、1225、1164及779cm"1具有吸收峰的3-(6_乙磺酰基吡啶_3_基氧)-5-((1S)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶。15.含有權(quán)利要求10至14中任一項所述的結(jié)晶作為有效成分的藥物組合物。16.含有權(quán)利要求10至14中任一項所述的結(jié)晶作為有效成分的葡糖激酶活化劑。17.含有權(quán)利要求10至14中任一項所述的結(jié)晶作為有效成分的糖尿病的治療和/或預(yù)防劑。全文摘要本發(fā)明提供作為藥物有用的下式所表示的吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的高效的工業(yè)制造方法。(式中，R2、R3及R4分別獨立地表示低級烷基)文檔編號C07D213/71GK101809014SQ200880108930公開日2010年8月18日申請日期2008年9月25日優(yōu)先權(quán)日2007年9月28日發(fā)明者伊藤孝浩,吉川直樹,徐風(fēng),澤田直隆,淺川堅一,釣谷孝之,間瀨俊明,高橋啟治申請人:萬有制藥株式會社;默沙東公司