專利名稱：6，11-橋聯(lián)的聯(lián)芳大環(huán)內(nèi)酯類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗菌活性并且用于治療并預(yù)防細(xì)菌感染的新穎的半合成大環(huán)內(nèi) 酯類。更具體地，本發(fā)明涉及在一個(gè)6，11-橋聯(lián)大環(huán)內(nèi)酯體系上包含一個(gè)聯(lián)芳部分的大環(huán) 內(nèi)酯衍生物、含有這些化合物的組合物、使用它們的方法、以及制備這些化合物的方法。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類(包括紅霉素)的活性范圍覆蓋了大多數(shù)與上下呼吸道感染有關(guān)的細(xì) 菌種類。14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類由于它們的總體療效、安全性以及沒有嚴(yán)重的副作用而為人所 熟知。然而，紅霉素在胃的酸性介質(zhì)中會(huì)快速降解為無活性的產(chǎn)物，導(dǎo)致低的生物利用率并 導(dǎo)致胃腸道副作用。通過合成在酸性環(huán)境中更穩(wěn)定的衍生物(例如羅紅霉素、克拉仙霉素、 以及15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯阿奇霉素)，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了紅霉素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改善。然而，所有 這些藥物(包括16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類)都有一些缺陷。它們對(duì)抗MLSB-鏈球菌(MLSb =大環(huán) 內(nèi)酯類_林可酰胺類抗生素-B類鏈陽性菌素)都沒有活性并且除阿奇霉素之外，對(duì)流感嗜 血桿菌有較弱的活性。而且，近年來，肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素的抗藥性有顯著的增長(5%至大 于40% )。在這些隔離群中有很高的比例對(duì)青霉素有交叉耐藥性，其中在一些地區(qū)中甚至 達(dá)到10%至40%的世界范圍的流行擴(kuò)散。因此，對(duì)于能克服肺炎鏈球菌抗藥性的問題、具有良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性以 及酸穩(wěn)定性、而同時(shí)持續(xù)對(duì)流感嗜血桿菌有活性的新的大環(huán)內(nèi)酯類存在明確的需要。現(xiàn)在，由于皮膚和軟組織感染中社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (CA-MRSA)連同醫(yī)院內(nèi)獲得性MRSA越來越流行，所以需要一種新藥。MRSA是一種特殊類 型的細(xì)菌，它已經(jīng)發(fā)展了對(duì)多種抗生素(包括甲氧西林)的抗藥性，使它難以治療。以前， MRSA感染主要是在醫(yī)院中治療的患者的問題?，F(xiàn)在，我們?cè)谝话闵鐓^(qū)里看到了 MRSA，對(duì)具 有改進(jìn)的安全性特性分布并且用于醫(yī)院連同社區(qū)環(huán)境中的給藥更方便的新的抗生素產(chǎn)生 了巨大的需要。細(xì)菌對(duì)許多現(xiàn)存藥物的抗藥性的日益嚴(yán)重的問題也需要新的抗生素的研發(fā) 以便打贏這場(chǎng)戰(zhàn)斗?，F(xiàn)在的大環(huán)內(nèi)酯抗生素(包括紅霉素A、克拉仙霉素、以及阿奇霉素)已經(jīng)成功地 用于治療呼吸道和皮膚和軟組織感染。大環(huán)內(nèi)酯類總體上是安全的并且是耐受性良好的。然而，大環(huán)內(nèi)酯類的廣泛的臨床使用已經(jīng)導(dǎo)致葡萄球菌、鏈球菌、以及腸道球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯 的抗藥性的迅速出現(xiàn)?，F(xiàn)在的大環(huán)內(nèi)酯抗生素對(duì)大多數(shù)MRSA隔離群沒有活性。除提高流感嗜血桿菌活性之外，提高大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)MRSA隔離群的活性也是本發(fā) 明的關(guān)注點(diǎn)。這些新的大環(huán)內(nèi)酯類將是對(duì)于皮膚和軟組織感染以及上呼吸道感染(“URTI”)和 下呼吸道感染(“LRTI”)的藥物發(fā)展的理想的候選藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了包含聯(lián)芳部分的14-元的環(huán)橋聯(lián)大環(huán)內(nèi)酯化合物或它們的多種藥 學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體，它們顯示出改進(jìn)的MIC和/或藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。本 發(fā)明進(jìn)一步涉及包含本發(fā)明的化合物的藥用組合物，用于給予一個(gè)需要抗生素治療的受試 者。本發(fā)明還涉及通過給予一種包含本發(fā)明的化合物的藥用組合物對(duì)一個(gè)受試者中細(xì)菌感 染進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明進(jìn)一步包括制備本發(fā)明的化合物的方法。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，披露了具有以下化學(xué)式I或II的多種化合物連同它們的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中T是氫、0R3、鹵素或NR^，其中隊(duì)和1 2各自獨(dú)立地是選自(a)氫；(b) _R3，其中R3是取代或未取代的-CfQ烷基、-C2_C6鏈烯基、或-C2_C6炔基，它們 各自包含選自0、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子；(c)-C(0)R4 ；其中禮獨(dú)立地是選自下組，其構(gòu)成為⑴氫；(ii)芳基；取代的芳基；雜芳基；取代的雜芳基；(iii)_R3 ；以及(iv) -R5，其中R5是取代和未取代的-C3_C12環(huán)烷基，它們各自包含選自0、S或N的 0、1、2、或3個(gè)雜原子； 可替代地，和R2可以與它們所連接的氮一起形成一個(gè)稠合或未稠合的、取代或 未取代的雜環(huán)；是 S 或 0 ；&和乙各自獨(dú)立地是選自S、N、0或CR1(1 ；其中R1(1獨(dú)立地是選自氫、羥基、氨基、 鹵素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的二烷氨基、CF3、CN、 N02、N3、磺?；?、?；⒅咀寤鶊F(tuán)、以及取代的脂肪族基團(tuán)；條件是當(dāng)A或Y3是S并且Y2是CH或N時(shí)，T不是氫；
Xi、X2和X3各自獨(dú)立地是選自N或CR1(1 ；Cy是取代或未取代的雜環(huán)、或者取代或未取代的雜芳基；A和B各自獨(dú)立地是選自(a)氫；(b) -R3 ；(c) -0R4 ；(d) -0C (0) R4 ；(e) -0C (0) NHR4 ；(f) -0C (0) 0R4 ；(g) -NR8R9 ；其中R8和R9各自獨(dú)立地是選自R3 ；可替代地，R8和R9與它們所連接的 氮原子一起形成一個(gè)3-至10-元的環(huán)，其可任選包含一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜官能團(tuán)，該 組的構(gòu)成為-0-、-NH-、-N(C「C6-烷基)-、_N(R10) -、-S (0)n-，其中 n = 0、1 或 2，并且 R10 選 自芳基；取代的芳基；雜芳基；以及取代的雜芳基；(h) -NHC (0) R4 ；(i)-NHS(0)2R4 ；(j)_NHC(0)0R4 ；以及(k) -NHC (0) NHR4 ；可替代地，A和B與它們所連接的碳原子一起選自(a) C = 0 ；(b) C = N-J-Rn，其中 J 是不存在的、0、C (0)、S02、NH、NHC (0)、NHC (0) NH 或 NHS02 ； 并且其中、獨(dú)立地是選自鹵素和R4 ；(c)C = CH-J-Rn ；以及(d)取代或未取代的、并且飽和或不飽和的5-至10-元的雜環(huán)；L是獨(dú)立地選自R3 ；W選自(a)氫；(b)羥基藥物前體基團(tuán)；(c) -R3 ；(d)-C(0)R4 ；(e)-C(0)0-R4 ；以及(f) -C(0)N(R8R9)；Q 是
(a) -R4 ；(b) -C (0) R4 ；(c) -C (0) NHR4 ；(d) -C (0) 0R4 ；(e) -S (0) 2R4 ；(f)單糖；(g) 二糖；或者(h)三糖；Z 是(a)氫；(b) -N3 ；(c) -CN ；(d) -N02 ；(e) -C (0) NH2 ；(f) -C (0) OH ；(g) -CH0 ；(h) -R3 ；(i)-C(0)0R3 ；(j)_C(0)R3 ；或者(k) -C (0) NR8R9 ；當(dāng)U是氫時(shí)，V是選自下組，其構(gòu)成為(a)氫；(b) -0R4 ；(c) -0C (0) R4 ；(d) -0C (0) NHR4 ；(e) -OS (0) 2R4 ；(f)_0-單糖；以及(g) -0- 二糖；可替代地，U和V與它們所連接的碳原子一起是C = 0 ；X和Z各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)羥基；(c)NR8R9;(d)鹵素；或者(e)-R3。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，披露了包括一個(gè)治療上有效量的本發(fā)明的一種化 合物與一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑相結(jié)合的多種藥用組合物。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施 方案是用所述藥用組合物治療一個(gè)需要這種治療的受試者中抗細(xì)菌感染的多種方法。披露 了本發(fā)明的這些化合物的適當(dāng)?shù)妮d體和配制品。
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本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的一個(gè)第一實(shí)施方案是一種具有如以上所說明的化學(xué)式I或II的化合物 或者一種它的藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體。本發(fā)明的優(yōu)選的亞屬是一種具有以下化學(xué)式(III)的化合物 其中Rp是氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；Q，是:(a)氫；(b)0Rp;或者(c)-0R5，其中&是選自下組，其構(gòu)成為(i)_R3 ；以及(ii)包含選自0、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子的取代和未取代的-C3_C12環(huán)烷 基；R3(l和R4(l獨(dú)立地是選自下組，其構(gòu)成為氫、?；⒁粋€(gè)取代或未取代的、飽和或不 飽和的脂肪烴基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代的、飽和或不飽和的脂環(huán)族基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代 的芳香族基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代的雜芳基團(tuán)、飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)；或者可以與它們 所連接的氮原子一起形成一個(gè)取代或未取代的雜環(huán)或雜芳香族環(huán)；并且T、Cy、YrY3> W、X、 Y、A和B如先前所定義。一種具有以下化學(xué)式(IV)的化合物 其中A，是0或NC(0)Rn ;RP是氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；并且T、 y1-Y3、R11*Y如先前所定義。一種具有以下化學(xué)式VI的化合物 其中A，是0或NC(0)Rn ;RP是氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；并且T、 Yi-Y^RidPY如先前所定義。一種具有以下化學(xué)式VII的化合物 其中A，是0或NC(0)Rn ;RP是氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；并且T、Cy、 丫工-丫^乂^口丫如先前所定義。一種具有以下化學(xué)式V的化合物
(VII)其中Rp是氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；Q，是(a)氧；(b)0Rp;或者(c)-0R5，其中&是選自下組，其構(gòu)成為(i)_R3 ；以及(ii)包含選自0、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子的取代和未取代的-C3_C12環(huán)烷 基；R3(l和R4(l獨(dú)立地是選自下組，其構(gòu)成為氫、?；?、一個(gè)取代或未取代的、飽和或不 飽和的脂肪烴基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代的、飽和或不飽和的脂環(huán)族基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代 的芳香族基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代的雜芳基團(tuán)、飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)；或者可以與它們 所連接的氮原子一起形成一個(gè)取代或未取代的雜環(huán)或雜芳香族環(huán)；并且RpRyCy.Xi-U、 X、Y、A和B如先前所定義。一種具有以下化學(xué)式VIII的化合物 其中A’是0或NC(0)Rn ;Rp是氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；并且T、 Yi-Y^RidPY如先前所定義。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括具有以下化學(xué)式la的多種 化合物， 連同它們的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中T是氫、0R3、鹵素或NR^，其中隊(duì)和1 2各自獨(dú)立地是選自(a)氧；(b) -R3，其中R3是取代或未取代的_(「(；烷基、-C2-C6鏈烯基、或-C2_C6炔基，它們 各自包含選自0、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子；(c)-C(0)R4 ；其中R4獨(dú)立地是選自下組，其構(gòu)成為⑴氫；(ii)芳基；取代的芳基；雜芳基；取代的雜芳基；(iii)_R3 ；以及(iv) _R5，其中R5是取代和未取代的-C3_C12環(huán)烷基，它們各自包含選自0、S或N的 0、1、2、或3個(gè)雜原子；(d) -C (0) NHR4 ；(e) -C (0) 0R4 ；(f) 一個(gè)氨基酸殘基；以及(g)-S(0)2R4 ；可替代地，和R2可以與它們所連接的氮一起形成一個(gè)稠合或未稠合的、取代或 未取代的雜環(huán)式是N或CR1(1，并且Z2和Z3各自獨(dú)立地是選自N、0、S或CR1(1 ；其中R1(1獨(dú)立 地是選自氫、羥基、氨基、商素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氨基、取代或未 取代的二烷氨基、CF3、CN、N02、N3、磺?；Ⅴ；⒅咀寤鶊F(tuán)、以及取代的脂肪族基團(tuán)；條件 是Zp Z2和Z3中的至少兩個(gè)不是CR1(1。Cy是取代或未取代的雜環(huán)、或者取代或未取代的雜 芳基；A和B各自獨(dú)立地是選自(a)氫；(b) -R3 ；(c) -0R4 ；(d)-0C(0)R4 ；(e) -0C (0) NHR4 ；(f) -0C (0) 0R4 ；(g) -NR8R9 ；其中R8和R9各自獨(dú)立地是選自R3 ；可替代地，R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3-至10-元的環(huán)，其可任選包含一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜官能團(tuán)，該 組的構(gòu)成為:-0-、-NH-、-N(CrC6-烷基)-、_N(R10) -、_S (0)n-，其中 n = 0、1 或 2，并且 R10 選 自芳基；取代的芳基；雜芳基；以及取代的雜芳基；(h) -NHC (0) R4 ；(i) 一NHS(02)R4 ；(j)-NHC(0)0R4 ；以及(k) -NHC (0) NHR4 ；可替代地，A和B與它們所連接的碳原子一起選自(a)C = 0 ；(b)C = ^了-禮1，其中了是不存在的、0、((0)、502、腿、朋((0)、朋((0)朋或朋502 ； 并且其中、獨(dú)立地是選自鹵素和R4 ；(c) C = CH-J-Rn ；(d)取代或未取代的、并且飽和或不飽和的5-至10-元的雜環(huán)；L獨(dú)立地是選自R3;W選自(a)氧；(b)羥基藥物前體基團(tuán)；(c)-R3;(d) -C(0)R4;(e)-C(0)0-R4 ；以及(f) -C(0)N(R8R9)；Q是:(a) -R4;(b) -C(0)R4;(c) -C (0) NHR4 ；(d) -C(0)0R4;(e)-S(0)2R4 ；(f)單糖;(g) 二糖；或者(h)三糖；Z是(a)氫；(b) -N3 ；(c) -CN ；(d) -N02 ；(e) -C (0) NH2 ；(f) -C (0) OH ；(g) -CH0 ；(h) -R3;
(i)-C(0)0R3 ；(j)-C(0)R3 ；或者(k)-C(0)NR8R9 ；當(dāng)U是氫時(shí)，V是選自下組，其構(gòu)成為(a)氧；(b) -0R4 ；(c) -0C (0) R4 ；(d) -0C (0) NHR4 ；(e) -OS (0)2R4 ；(f)-0-單糖；以及(g)-0-二糖；可替代地，U和V與它們所連接的碳原子一起是C = 0 ；X和Y各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)羥基；(c)NR8R9 ；(d)鹵素；或者(e)-R3。本發(fā)明的化合物進(jìn)一步包括具有以下化學(xué)式IX的多種化合物， 連阿它們的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中\(zhòng)、W X4、和X5各自獨(dú)立地是選自N或CR1Q ；其中R1Q獨(dú)立地是選自氫、羥基、 鹵素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的二烷氨基、CF3、CN、 N02、N3、磺?；?、酰基、脂肪族基團(tuán)、取代的脂肪族基團(tuán)或C-NHRi，其中隊(duì)是(a)氫；(b) _R3，其中R3是取代或未取代的-Q-C；烷基、-C2_C6鏈烯基、或-C2_C6炔基，它們 各自包含選自0、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子；(c)-C(0)R4 ；其中禮獨(dú)立地是選自下組，其構(gòu)成為
(i)氫；(ii)芳基；取代的芳基；雜芳基；取代的雜芳基；(iii)_R3 ；以及(iv) -R5，其中R5是取代和未取代的-C3_C12環(huán)烷基，它們各自包含選自0、S或N的 0、1、2、或3個(gè)雜原子；(h) -C (0) NHR4 ；(i)-C(0)0R4 ；(j) 一個(gè)氨基酸殘基；以及(k)-S(0)2R4 ；條件是中至少一個(gè)是N并且Xi_X5中至少一個(gè)是C-R1Q，其中R1Q是NHIV Cy 是選自下組，其構(gòu)成為取代或未取代的噻二唑、噁二唑、咪唑、噻唑、吡唑、噁唑、氨基吡啶、 其中該六元的環(huán)連接在5位的2-吡啶、嘧啶以及吡嗪；優(yōu)選地Cy是噁唑或噻唑。A和B各 自獨(dú)立地是選自(a)氧；(b) -R3 ；(c) -0R4 ；(d)-0C(0)R4 ；(e) -0C (0) NHR4 ；(f) -0C (0) 0R4 ； (g) -NR8R9 ；其中R8和R9各自獨(dú)立地是選自R3 ；可替代地，R8和R9與它們所連接的 氮原子一起形成一個(gè)3-至10-元的環(huán)，其可任選包含一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜官能團(tuán)，該 組的構(gòu)成為-0-、-NH-、-N(C「C6-烷基)-、_N(R10) -、-S (0)n-，其中 n = 0、1 或 2，并且 R10 選 自芳基；取代的芳基；雜芳基；以及取代的雜芳基；(h) -NHC (0) R4 ；(i)-NHS(02)R4 ；(j)_NHC(0)0R4 ；以及(k) -NHC (0) NHR4 ；可替代地，A和B與它們所連接的碳原子一起選自(a) C = 0 ；(b)C = ^了-禮1，其中了是不存在的、0、0)、502、朋、朋(0))、朋(0))朋或朋302 ；并 且其中Rn獨(dú)立地是選自鹵素和R4 ；(c) C = CH-J-Rn ；(d)取代或未取代的、并且飽和或不飽和的5-至10-元的雜環(huán)；L獨(dú)立地是選自R3;W選自(a)氫；(b)羥基藥物前體基團(tuán)；(c) -R3 ；(d)-C(0)R4 ；(e)-C(0)0_R4；以及
(f)-C(0)N(R8R9)； Q是
(a)-R4 ；
(b)-C(0)R4；
(C)-C(0)NHR4；
(d)-C(0)0R4；
(e)-S(0)2R4；
(f)單糖；
(g)二糖；或者
(h)三糖； 冗是
(a)氫；
(b)-N3；
(c)-CN；
(d)-N02；
(e)-C(0)NH2；
(f)-C(0)0H；
(g)-CHO；
(h)-R3；
(i)-C(0)0R3； (j)-C(0)R3;或者 (k)-C(0)NR8R9 ；
當(dāng)U是氫時(shí)，V是選自下組，其構(gòu)成為
(a)氫；
(b)-0R4；
(C)-0C(0)R4；
(d)-0C (0) NHR4 ；
(e)-0S(0)2R4；
(f)-0-單糖；以及
(g)-o-二糖；
可替代地，U和V與它們所連接的碳原子一起是C = 0 ； X和Z各自獨(dú)立地是
(a)氫；
(b)羥基；
(c)NR8R9；
(d)鹵素；或者
(e)-R3。
在這些具有化學(xué)式IX的多種化合物的一個(gè)優(yōu)選的亞組中，X4是N，X3是C-NH2并且
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CN本發(fā)明進(jìn)一步提供了具有以下化學(xué)式X的多種化合物 連同它們的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中Ari選自取代或未取代的氨基噻唑、氨基吡唑、異噁唑、氨基異噁唑、噁二唑、氨基 噁二唑、氨基噁唑、5-氨基-1，2，4_噻二唑、氨基三唑、或氨基四唑；并且Ar2選自取代或未 取代的噻二唑、噁二唑、咪唑、噻唑、批唑、噁唑、苯、吡啶、氨基吡啶、嘧啶或吡嗪；或者々巧選自取代或未取代的氨基吡啶、氨基嘧啶或氨基吡嗪；并且Ar2選自取代或未 取代的噻二唑、噁二唑、咪唑、噻唑、吡唑、噁唑、氨基吡啶、其中Ari連接在5位的2-吡啶、 嘧啶或吡嗪。A和B各自獨(dú)立地是選自(a)氧；(b) -R3，其中R3是取代或未取代的_(「(；烷基、-C2-C6鏈烯基、或-C2_C6炔基，各自 包含選自0、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子；(c) _0R4，其中R4是獨(dú)立地選自下組，其構(gòu)成為(v)氧；(vi)芳基；取代的芳基；雜芳基；取代的雜芳基；(vii)_R3 ；以及(viii) _R5，其中R5是取代和未取代的-C3_C12環(huán)烷基，它們各自包含選自0、S或N 的0、1、2、或3個(gè)雜原子；(d) -0C (0) R4 ；(e) -0C (0) NHR4 ；(f) -0C (0) 0R4 ；(g) -NR8R9 ；其中R8和R9各自獨(dú)立地是選自R3 ；可替代地，R8和R9與它們所連接的 氮原子一起形成一個(gè)3-至10-元的環(huán)，其可任選包含一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜官能團(tuán)，該 組的構(gòu)成為:-0-、-NH-、-N(R4)-、-S(0)n-，其中 n = 0、1 或 2 ；(h) -NHC (0) R4 ；(i)-NHS02R4 ；
(j)-NHC(0)0R4 ；以及(k) -NHC (0) NHR4 ；可替代地，A和B與它們所連接的碳原子一起選自(a) C = 0 ；(b)C = N-J-Rn，其中 J 是不存在的、0、C(0)、S02、NH、NH(C0)、NHC(0)NH 或 NHS02 ； 并且其中Rn獨(dú)立地是選自鹵素、N02和R4 ；(c) C = CH-J-RU ；(d)取代或未取代的、并且飽和或不飽和的5-至10-元的雜環(huán)；L獨(dú)立地是選自R3;W選自(a)氫；(b)羥基藥物前體基團(tuán)；(c) -R3 ；(d)-C(0)R4 ；(e)-C(0)0-R4 ；以及(f) -C(0)N(R8R9)；Q是:(a) -R4 ；(b)-C(0)R4 ；(c) -C (0) NHR4 ；(d) -C (0) 0R4 ；(e)-S(0)2R4 ；(f)單糖；(g) 二糖；或者(h)三糖；Z 是(a)氫；(b) -N3 ；(c) -CN ；(d) -N02 ；(e) -C (0) NH2 ；(f) -C (0) OH ；(g) -CH0 ；(h) -R3 ；(i)-C(0)0R3 ；(j)_C(0)R3 ；或者(k)-C(0)NR8R9 ；U是氫，V是選自下組，其構(gòu)成為(a)氫；
物
(b)-0R4；
(C)-0C(0)R4；
(d)-0C (0) NHR4 ；
(e)-0S(0)2R4；
(f)-0-單糖；以及
(g)-o-二糖；
或者可替代地，U和V與它們所連接的碳原子一起是C = 0 X和Z各自獨(dú)立地是選自
(a)氫；
(b)羥基；
(c)NR8R9；
(d)鹵素；或者
(e)-R” 條件是該化合物不是
具有化學(xué)式X的多種化合物的一個(gè)優(yōu)選的亞組是由以下化學(xué)式(XI)代表的化合 連同它們的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中艮是氫、羥基保護(hù)基 團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；Q’ 是(a)氧；(b)0Rp;或者(c)-0R5，其中&是選自下組，其構(gòu)成為(i)_R3;以及(ii)取代和未取代的_(3_(12環(huán)烷基，它們包含選自0、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子；R30和R4(i獨(dú)立地是選自下組，其構(gòu)成為氫、酰基、一個(gè)取代或未取代的、飽和或不 飽和的脂肪烴基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代的、飽和或不飽和的脂環(huán)族基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代 的芳香族基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代的雜芳基團(tuán)、飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)；或者可以與它們 所連接的氮原子一起形成一個(gè)取代或未取代的雜環(huán)或雜芳香族環(huán)；并且Ari、Ar2、W、X、Y、A 和B如先前對(duì)化學(xué)式X所定義。在具有化學(xué)式XI的多種化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，Ar:是 氨基吡唑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多種化合物是由以下化學(xué)式XII代表的化合物
如先前對(duì)化學(xué)式X和XI所定義；A’，與它所連接的碳原子一起，選自(a) C = 0 ；(b)C = N-J_Rn，其中 J 是不存在的、0、C(0)、S02、NH、NH(C0)、NH(C0)NH 或 NHS02 ； 并且其中、獨(dú)立地是選自鹵素和R4 ；(c) C = CH-J-Rn ；(d)取代或未取代的、并且飽和或不飽和的5-至10-元的雜環(huán)；在具有化學(xué)式XII的多種化合物的一個(gè)組中，Ar6選自以下列出的組并且可以被進(jìn)
一步取代。
在具有化學(xué)式XII的多種化合物的另一個(gè)組中，々1~6選自以下列出的組并且可以被
進(jìn)一步取代。

具有化學(xué)式X的多種化合物的一個(gè)亞組是由以下化學(xué)式XIII代表的化合物
(XIII)
連同它們的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中A’是0或N(C0) Rn Rp是氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)； T是NR^，其中禮和1 2各自獨(dú)立地是選自 (a)氫；(b) -R3，其中R3是取代或未取代的_(「(；烷基、-C2-C6鏈烯基、或-C2_C6炔基，它們 各自包含選自0、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子；(c)-C(0)R4 ；其中禮獨(dú)立地是選自下組，其構(gòu)成為(v)氫；(vi)芳基；取代的芳基；雜芳基；取代的雜芳基；(vii)_R3 ；以及(viii) _R5，其中R5是取代和未取代的-C3_C12環(huán)烷基，它們各自包含選自0、S或N 的0、1、2、或3個(gè)雜原子；(1)-C(0)NHR4 ；(m) -C (0) 0R4 ；(n) 一個(gè)氨基酸殘基(o) (R30) (R40)P(0)_ ；以及(p) -S (0)2R4 ；可替代地，和R2可以與它們所連接的氮一起形成一個(gè)稠合或未稠合的、取代或 未取代的雜環(huán)；WpWs*^各自獨(dú)立地是選自S、N、0或CR1(1 ；其中R1(1獨(dú)立地是選自氫、羥基、氨基、 鹵素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的二烷氨基、CF3、CN、 N02、N3、磺?；?、酰基、脂肪族基團(tuán)、以及取代的脂肪族基團(tuán)，W4 是 N 或 C;條件是A、W2、W3和W4被選擇為使它們所屬的五元環(huán)是噻唑、吡唑、異噁唑、噁二唑、噁唑、1，2，4-噻二唑、三唑、或四唑；并且Ar2、Rn和Y如先前對(duì)化學(xué)式X所定義。具有化學(xué)式X的多種化合物的另一個(gè)亞組是由以下化學(xué)式(XIV)代表的化合物連同它們的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中A’是0或N(C0)Rn ;Rp 是氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；并且LWi-WpRn和Y如先前對(duì)化學(xué)式XIII所定 義。具有化學(xué)式X的多種化合物的又另一個(gè)亞組是由以下化學(xué)式XV代表的化合物 連同它們的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中A’是0或N(C0)Rn ； Rp是氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；并且LWi-WpRuRp和Y如先前對(duì)化學(xué)式XIII 所定義。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，披露了具有以下化學(xué)式XVI的多種化合物 其中Ar是選自下組，其構(gòu)成為 其中A，是氧或 NC(0)R2 ；是氫、_C(0)R2 (優(yōu)選一個(gè)氨基酸殘基)或(R30)(R40)P(0)-;R2各自獨(dú)立地是選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未 取代的環(huán)烷基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基；R3和R4各自獨(dú)立地是選自氫、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的鏈烯基；Y是H或F ；并且Rp是H或羥基保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明還考慮了具有化學(xué)式X的多種化合物的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及 藥物前體。在具有化學(xué)式XVI的多種化合物的一個(gè)第一優(yōu)選的亞組中，是氫或一個(gè)氨基酸 殘基。在具有化學(xué)式I的多種化合物的一個(gè)第二優(yōu)選的亞組中，A’是氧或NC(0)R2，其中R2 是(^-(6-烷基，優(yōu)選是甲基、乙基、丙基或異丙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，是一個(gè)具有以下化學(xué)式的氨基酸殘基 其中q是從1到5的一個(gè)整數(shù)％和X2各自獨(dú)立地是氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷 基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、取代的雜環(huán)烷基烷基、芳烷 基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、取代的環(huán)烷基烷基或環(huán)烷基烷基。民和禮各 自獨(dú)立地是氫、?；?例如-C(O)R2)、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜烷基、取 代的雜烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、取代的雜環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷 基烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基或取代的雜芳烷基?？商娲?，當(dāng)x2 是氫并且q是1時(shí)，Xi和Ra可以一起形成一個(gè)C2-C5-亞烷基、或者一個(gè)C2-C5-亞鏈烯基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，禮是一個(gè)a-氨基酸殘基，即q是1。更優(yōu)選地，q是1 并且&是氫。甚至更優(yōu)選地，禮是選自下組，其構(gòu)成為甘氨酸、D-和L-丙氨酸、D-和L-苯 丙氨酸、D-和L-酪氨酸、D-和L-亮氨酸、D-和L-異亮氨酸、D-和L-纈氨酸、D-和L-半胱 氨酸、D-和L-蘇氨酸、D-和L-絲氨酸、D-和L-精氨酸、D-和L-門冬氨酸、D-和L-谷氨 酸、D-和L-賴氨酸、D-和L-組氨酸、D-和L-天冬酰胺、D-和L-脯氨酸、D-和L-色氨酸、 D-和L-谷氨酰胺、D-和L-蛋氨酸、D-和L-同型脯氨酸、D-和-1- ^ -丙氨酸、D-和L-正 纈氨酸、D-和L-正亮氨酸、D-和L-環(huán)己基丙氨酸、D-和L-叔丁基甘氨酸、D-和L-4-羥基 脯氨酸、D-和L-羥基賴氨酸、D-和L-鎖鏈賴氨酸、D-和L-異鎖鏈賴氨酸、D-和L-3-甲 基組氨酸、Y “氨基丁酸、D-和L-瓜氨酸、D-和L-高半胱氨酸、D-和L-同型絲氨酸、D-和 L-鳥氨酸以及D-和L-蛋氨酸砜的殘基。對(duì)于手性的氨基酸殘基，優(yōu)選的是L-對(duì)映異構(gòu) 體。在一個(gè)實(shí)施方案中，禮是一種天然存在的L-氨基酸殘基的一個(gè)殘基。天然存在的 L-氨基酸殘基的適當(dāng)?shù)臍埢ǖ幌抻谀切┮韵铝谐龅臍埢? 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，是一個(gè)L_丙氨酸或L-亮氨酸的殘基。本發(fā)明的具體的化合物包括由在下表1中列出的化學(xué)式XVI代表的化合物1-30、 連同這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體。 表1
(XVI) 根據(jù)本發(fā)明的另外的代表性化合物是在表2至5中列出的具有化學(xué)式XVI的化合 物。表2 表3 表 4 表 5 本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案包括含有在此描繪的任何單一化合物、或一種它 的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、或藥物前體的多種藥用組合物，具有一種藥學(xué)上可接受的載體或 賦形劑。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是含有在此所描繪的兩種或多種化合物的一個(gè)組合、或 一種它的藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體的一種藥用組合物，具有一種藥學(xué)上可接受的 載體或賦形劑。藥學(xué)上可接受藥學(xué)上可接受本發(fā)明的又一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案是含有在此所描 繪的任何單一化合物與本領(lǐng)域已知的一種或多種抗生素(例如青霉素、阿莫西林、阿奇霉 素、紅霉素、環(huán)丙沙星、泰利霉素、塞紅霉素、等等)相結(jié)合、或一種它的藥學(xué)上可接受的鹽、 酯、或藥物前體的一種藥用組合物，具有一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。此外，本發(fā)明考慮了包括通過在此所描繪的任何合成方法制備在此所描繪的任何 化合物的方法。定義以下列出的是用于描述本發(fā)明的不同術(shù)語的定義。這些定義適用于這些術(shù)語在貫 穿說明書和權(quán)利要求書使用時(shí)，除非在特定的實(shí)例中限定，單獨(dú)地或作為一個(gè)更大的組的 一部分。在此所用的術(shù)語“芳基”是指一個(gè)單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)體系，包括但不限于苯基、萘 基、四S萘基、弗滿基、弗基(idenyl)。在此所用的術(shù)語“雜芳基”是指一個(gè)單環(huán)或多環(huán)芳香族基團(tuán)，其具有選自S、0和N 的一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子；并且剩余的環(huán)原子是碳，其中在該環(huán)內(nèi)包含的任何N或S可任選地被 氧化。雜芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑 基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁 唑基、喹喔啉基。根據(jù)本發(fā)明，在此所描述的任何芳基、取代的芳基、雜芳基以及取代的雜芳基都可 以是任何芳香族基團(tuán)。芳香族基團(tuán)可以是取代或未取代的。在此所用的術(shù)語“Q-Q烷基”或“C「C12烷基”是指飽和的、直鏈或支鏈的烴基，分 別含有一個(gè)和八個(gè)之間、或一個(gè)和十二個(gè)之間的碳原子。烷基基團(tuán)的例子包括但不限 于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基以及辛基基團(tuán)；(^-(12燒 基基團(tuán)的例子包括但不限于乙基、丙基、異丙基、正己基、辛基、癸基、十二烷基基團(tuán)。在此 所用的術(shù)語“亞烷基”是指從其中除去一個(gè)另外的氫原子以形成一個(gè)二價(jià)基團(tuán)的一個(gè)烷基。 CrQ亞烷基基團(tuán)的例子包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞叔丁 基、亞新戊基、亞正己基、亞庚基以及亞辛基基團(tuán)A-Q烷基基團(tuán)的例子包括但不限于亞乙 基、亞丙基、亞異丙基、亞正己基、亞辛基、亞癸基、亞十二碳基基團(tuán)。在此所用的術(shù)語“C2_C8鏈烯基”是指含有從兩個(gè)到八個(gè)碳原子的、通過除去一個(gè)單一氫原子而具有至少一個(gè)碳_碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴基。鏈烯基基團(tuán)包括但不限于例 如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基、等等。在此所用的術(shù)語 “亞鏈烯基”是指從其中除去一個(gè)另外的氫原子以形成一個(gè)二價(jià)基團(tuán)的一個(gè)鏈烯基。亞鏈烯 基基團(tuán)包括但不限于例如亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、亞丁烯基、1-甲基-2-亞丁烯-1-基、 亞庚烯基、亞辛烯基、等等。在此所用的術(shù)語“C2_C8炔基”是指含有從兩個(gè)到八個(gè)碳原子的、通過除去一個(gè)單 一氫原子而具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的烴基。代表性炔基基團(tuán)包括但不限于 例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基、等等。術(shù)語“亞炔基”是指從其中除去 一個(gè)另外的氫原子以形成一個(gè)二價(jià)基團(tuán)的一個(gè)炔基。亞炔基基團(tuán)包括但不限于例如亞乙炔 基、亞丙炔基、亞丁炔基、1-甲基-2-亞丁炔-1-基、亞庚炔基、亞辛炔基、等等。在此所用的術(shù)語“C3-C8_環(huán)烷基”或“C3-C12_環(huán)烷基”是指一個(gè)單環(huán)或多環(huán)的飽和 碳環(huán)化合物。C3-C8-環(huán)烷基的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基以 及環(huán)辛基；并且(:3-(:12-環(huán)烷基的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán) [2. 2. 1]庚基、以及二環(huán)[2. 2. 2]辛基。在此所用的術(shù)語“C3-C8_環(huán)烯基”或“C3-C12_環(huán)烯基”是指具有至少一個(gè)碳_碳雙 鍵的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)化合物。C3-C8-環(huán)烯基的例子包括但不限于環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán) 戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、等等；并且c3-c12-環(huán)烯基的例子包括但不限于環(huán) 丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、等等。應(yīng)理解到，在此所描述的任何烷基、鏈烯基、炔基和環(huán)烴基部分還可以是一個(gè)脂肪 烴基團(tuán)、一個(gè)脂環(huán)族基團(tuán)、或一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)。一個(gè)“脂肪烴”基團(tuán)是一個(gè)非芳香部分，其可含 有任意組合的碳原子、氫原子、鹵原子、氧、氮或其他原子，并任選地含有一個(gè)或多個(gè)不飽和 單元，例如雙鍵和/或三鍵。一個(gè)脂肪烴基團(tuán)可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，并且優(yōu)選地含有 約1個(gè)和約24個(gè)之間的碳原子，更典型地含有約1個(gè)和約12個(gè)之間的碳原子。除脂肪族 烴基之外，脂肪烴基團(tuán)包括，例如聚烷氧基烷基，例如聚亞烷基二醇、聚胺、以及聚亞胺。此 類脂肪烴基團(tuán)可進(jìn)一步被取代。在此所用的術(shù)語“脂環(huán)族基團(tuán)”是指衍生自一種通過除去一個(gè)單一氫原子的單環(huán) 或雙環(huán)的飽和碳環(huán)化合物的一個(gè)單價(jià)基團(tuán)。例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán) 己基、雙環(huán)[2. 2. 1]庚基、以及雙環(huán)[2. 2. 2]辛基。此類脂環(huán)族基團(tuán)可進(jìn)一步被取代。在此所用的術(shù)語“雜環(huán)的”或“雜環(huán)烷基”可互換使用并且是指一個(gè)非芳香環(huán)或者 一個(gè)雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)稠合的體系，其中(i)每個(gè)環(huán)體系含有至少一個(gè)獨(dú)立地是選自氧、硫 和氮的雜原子，(ii)每個(gè)環(huán)體系可以是飽和或不飽和的，(iii)這些氮和硫雜原子可任選 是被氧化的，(iv)這些氮雜原子可任選是被季銨化的，(iv)任何上述的環(huán)可稠合成一個(gè)芳 環(huán)，并且(v)這些剩余的環(huán)原子是碳原子，其可任選地被氧取代。代表性的雜環(huán)基團(tuán)包括但 不限于1，3- 二氧戊環(huán)、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪 基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、喹喔啉基、噠嗪酮基、以及四氫 呋喃基。此類雜環(huán)基團(tuán)可進(jìn)一步被取代。在此所用的術(shù)語“取代的”是指通過在其上被以下取代基單獨(dú)取代一個(gè)、兩個(gè)、 或三個(gè)或多個(gè)氫原子的取代，這些取代基包括但不限于氘、氚、-F、-CI、-Br、-1、-OH、保 護(hù)的羥基、-NO2、-CN、-nh2、保護(hù)的氨基、氧代、硫代、-NH-CrC^-烷基、-NH-C2-C8-鏈烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二 烷氨基、-二芳氨基、-二雜芳基氨基、-o-crc12-烷基、-o-c2-c8-鏈烯基、-o-c2-c8-炔 基、-o-c3-c12-環(huán)烷基、-0-芳基、-0-雜芳基、-0-雜環(huán)烷基、-C^Xi-Cu-烷 基、-c (0) -c2-c8-鏈烯基、-c (0) -c2-c8-炔基、-c (0) -c3-c12-環(huán)烷基、-C (0)-芳基、-c (0)-雜 芳基、-C(0)-雜環(huán)烷基、-C(0)NH2, -C^NH-CfC^-烷基、-C(0)NH-C2-C8-鏈烯基、_C(0) NH-C2-C8-炔基、-c (0) NH-C3-C12-環(huán)烷基、-c (0) NH-芳基、-C (0) NH-雜芳基、-C (0) NH-雜環(huán) 烷基、-oc (0) 2-crc12-烷基、-oc (0) 2-c2-c8-鏈烯基、-oc (0) 2-c2-c8-炔基、-oc (0) 2-c3-c12-環(huán) 烷基、-oc(o)2-芳基、-oc(o)2-雜芳基、-oc(o)2-雜環(huán)烷基、-OC(O)NH2、-OC(O) NH-CrC12-烷基、-oc(0)NH-C2-C8-鏈烯基、-oc(0)NH-C2-C8-炔基、-0C(0)NH_C3_C12-環(huán) 烷基、-0C(0)NH-芳基、-0C(0)NH-雜芳基、_0C(0)NH_ 雜環(huán)烷基、-NHC(O) -Q-C^-烷 基、-NHC (0) -C2-C8-鏈烯基、-NHC (0) _C2_C8-炔基、-NHC (0) _C3_C12-環(huán)烷基、-NHC (0)-芳 基、-NHC (0)-雜芳基、-NHC (0)-雜環(huán)烷基、-NHC (0) 2-CrC12-烷基、-NHC (0) 2_C2_C8-鏈 烯基、-NHC (0) 2-C2-C8-炔基、-NHC (0) 2_C3_C12-環(huán)烷基、-NHC (0) 2_ 芳基、-NHC (0) 2-雜芳 基、-NHC (0) 2-雜環(huán)燒基、-NHC (0) NH2、-NHC (0) M-CrC12-烷基、-NHC (0) NH_C2_C8-鏈烯 基、-NHC (0) NH-C2-C8-炔基、-NHC (0) NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(0)NH-芳基、-NHC(0)NH-雜 芳基、-NHC(0)NH-雜環(huán)燒基、NHC(S)NH2、-NHC (S) M-CrC12-烷基、-NHC (S) NH_C2_C8-鏈烯 基、-NHC (S) NH-C2-C8-炔基、-NHC (S) NH_C3_C12-環(huán)烷基、-NHC (S) NH-芳基、-NHC (S) NH-雜芳 基、-NHC(S)NH-雜環(huán)燒基、-NHC(NH)NH2、-NHC (NH) NH-CfC^-烷基、-NHC (NH) NH_C2_C8-鏈 烯基、-NHC (NH) NH-C2-C8-炔基、-NHC (NH) NH-C3_C12-環(huán)烷基、-NHC (NH) NH-芳基、-NHC (NH) NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH) ~CrC12~ 烷基、-NHC (NH)-C2_C8_ 鏈烯 基、-NHC (NH) -C2-C8-炔基、-NHC (NH)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC (NH)-芳基、-NHC (NH)-雜 芳基、-NHC (NH)-雜環(huán)烷基、_C (NH) NH_C「C12_ 烷基、_C (NH) NH_C2_C8-鏈烯基、_C (NH) NH-C2-C8-炔基、-C (NH) NH-C3-C12-環(huán)燒基、-C (NH) NH-芳基、_C (NH) NH-雜芳基、_C (NH) NH-雜 環(huán)烷基、KC^-CfCf 烷基、-s(o)-c2-c8-鏈烯基、-s(o)-c2-c8-炔基、-S (0)-c3-c12-環(huán) 烷基、-S(0)-芳基、-S(0)-雜芳基、-S(0)_ 雜環(huán)烷基、-S02NH2、-SO^H-CrC^-烷 基、-so2nh-c2-c8-鏈烯基、-so2nh-c2-c8-炔基、-so2nh-c3-c12-環(huán)烷基、-so2nh-芳 基、-S02NH-雜芳基、-S02NH-雜環(huán)烷基、-NHS02-CrC12-烷基、-NHS02_C2-C8-鏈烯 基、-nhso2-c2-c8-炔基、-nhso2-c3-c12-環(huán)燒基、-nhso2-芳基、-nhso2-雜芳基、-nhso2-雜環(huán) 烷基、-ch2nh2、-ch2so2ch3、-芳基、-芳烷基、-雜芳基、-雜芳烷基、-雜環(huán)烷基、-c3-c12-環(huán) 烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-Ci-Cu-烷 基、-s-c2-c8-鏈烯基、-s-c2-c8-炔基、-s-c3-c12-環(huán)烷基、-s-芳基、-s-雜芳基、-s-雜環(huán) 烷基、或者甲基硫代甲基。應(yīng)理解到，芳基、雜芳基、烷基、等等可以進(jìn)一步被取代。
術(shù)語“單糖”包括克拉定糖、阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、赤蘚糖、赤蘚酮糖、果糖、 D-果糖、L"果糖、巖藻糖胺、海藻糖、半乳糖胺、D-半乳糖醇、半乳糖、葡糖胺、葡糖胺醇、葡 萄糖、甘油醛、甘油、甘油酮、古洛糖、艾杜糖、來蘇糖、甘露糖胺、甘露糖(armose)、阿洛酮 糖、異鼠李糖、奎諾糠胺、鼠李糖醇、鼠李糖胺、鼠李糖、核糖、核酮糖、山梨糖、塔格糖、酒石 酸、蘇糖、木糖以及木酮糖的基團(tuán)。該單糖可以進(jìn)一步是一種脫氧糖(醇羥基被氫取代)、氨 基糖(醇羥基被氨基取代)、一種含硫的糖(醇羥基被硫醇取代、或者C = 0被C = S取代、 或者環(huán)形的一個(gè)環(huán)氧被硫取代)、一種硒基糖、一種碲基糖、一種氮雜糖(環(huán)碳被氮取代)、一種亞氨基糖(環(huán)氧被氮取代)、一種膦?；?phosphano sugar)(環(huán)氧被磷取代)、一種 膦雜糖(phosphasugar)(環(huán)碳被磷取代)、一種C取代的單糖(在非端基碳原子上的氫被 碳取代)、一種不飽和的單糖、一種糖醇(羰基被CH0H基團(tuán)取代)、醛糖酸(醛基團(tuán)被羧基 團(tuán)取代)、一種酮醛糖酸、一種糖醛酸、一種醛糖二酸、等等。氨基糖類包括氨基單糖類，優(yōu) 選氨基半乳糖、氨基葡萄糖、甘露糖胺、巖藻糖胺、奎諾糠胺、神經(jīng)氨酸、胞壁酸、乳糖二胺、 acosamine、bacillosamine、六碳氨糖、德糖胺、forosamine、加拉糖胺、卡那霉素水解物、卡 那霉素水解物、碳霉胺糖、海藻糖胺、perosamine、pneumosamine、purpurosamine、紫紅霉 胺。應(yīng)理解為，該單糖及其類似物可以進(jìn)一步被取代。術(shù)語“二糖”、“三糖”和“多糖”包括阿比可糖、amicetose、直鏈淀粉、芹糖、碳霉 氨糖(arcanose)、蛔糖、維生素C、波伊文糖、纖維二糖、纖維三糖、馬鈴薯三糖、查耳霉糖、 可立糖、磁麻糖、2-脫氧核糖、2-脫氧葡萄糖、2-脫氧毛地黃糖、毛地黃糖、毛地黃毒素糖、 evalose, evemitrose、龍膽三糖、龍膽二糖、金鏤梅糖、菊糖、異左旋葡萄糖酮、異麥芽糖、異 麥芽三糖、異葡糖基麥芽糖、曲二糖、乳糖、乳糖胺、乳糖二胺、昆布二糖(laminarabiose)、 左旋葡聚糖、左旋葡萄糖酮、麥芽糖、甘露三糖、松三糖、蜜二糖、胞壁酸、碳霉糖、6-脫 氧-D-阿洛糖、神經(jīng)氨酸、黑霉糖、野尻霉素、諾維糖、齊墩果糖、潘糖、泊雷糖、車前糖、櫻草 糖、棉子糖、夾竹桃糖、蕓香糖、沙門糖、景天庚酮糖、景天庚酮聚糖、茄三糖、槐糖、水蘇糖、 鏈霉糖、蔗糖、a，a~_海藻糖、海藻糖胺、松二糖、泰威糖、傘形糖等等的基團(tuán)。進(jìn)一步地，應(yīng) 理解為，“二糖”、“三糖”和“多糖”等等可以進(jìn)一步被取代。二糖還包括氨基糖類及其衍生 物，特別是一種在C-4’位衍生的碳霉胺糖或者一種在C-6’位衍生的4脫氧-3-氨基-葡 萄糖。術(shù)語“三糖”包括氨基糖類以及鹵代糖類，其中鹵代糖類是具有至少一個(gè)鹵素取代 基的糖類基團(tuán)。在此所用的術(shù)語“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的一個(gè)原子。在此所用的術(shù)語“羥基活化基團(tuán)”是指一個(gè)不穩(wěn)定的化學(xué)部分，它在本領(lǐng)域中已知 用于活化羥基基團(tuán)，這樣在合成步驟例如取代或消除反應(yīng)的過程中該羥基基團(tuán)會(huì)離去。羥 基活化基團(tuán)的例子包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、對(duì)硝基苯甲酸酯、 膦酸酯等等。在此所用的術(shù)語“活化了的羥基”是指被如以上所定義的一個(gè)羥基活化基團(tuán)(例 如包括甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、對(duì)硝基苯甲酸酯、膦酸酯基團(tuán))活化的一個(gè)
羥基基團(tuán)。在此所用的術(shù)語“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指一個(gè)不穩(wěn)定的化學(xué)部分，它在本領(lǐng)域內(nèi)已知 用于在合成步驟的過程中使一個(gè)羥基基團(tuán)免受所不希望的反應(yīng)。在所述一個(gè)或多個(gè)合成步 驟后，在此所描述的羥基保護(hù)基團(tuán)可被選擇性地除去。本領(lǐng)域中已知的羥基保護(hù)基團(tuán)總體 上描述于T. H. Greene和P. G. M. ffuts所著的有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis)，第 3 版，John ffiley&Sons,New York(1999)中。羥基保護(hù)基團(tuán)的 例子包括芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、4-溴芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、甲氧羰 基、叔丁氧基羰基、異丙氧基羰基、聯(lián)苯基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧羰基、2-糠基氧基羰基、烯丙氧羰基、乙?；⒓柞；?、氯乙?；?、三氟乙?；⒓?氧基乙?；?、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1- 二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3- 丁烯基、烯丙基、芐基、對(duì)甲氧基芐基二苯甲基、 三苯甲基(trityl)、四氫呋喃基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、芐氧基甲基、2，2，2-三氯乙 氧基甲基(2，2，2-triehl0r0eth0Xymethyl)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、 對(duì)甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、等等。本發(fā)明的優(yōu)選 的羥基保護(hù)基團(tuán)是乙?；?Ac或-C(0)CH3)、苯甲?；?Bz或-C(0)C6H5)、以及三甲基甲硅 烷基(TMS 或-Si(CH3)3)。在此所用的術(shù)語“被保護(hù)的羥基”是指由如以上所定義的一個(gè)羥基保護(hù)基團(tuán)所保 護(hù)的一個(gè)羥基，例如，包括，苯甲?；⒁阴；⑷谆坠柰榛?、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲
基基團(tuán)。在此所用的術(shù)語“羥基藥物前體基團(tuán)”是指一個(gè)前體部分(promoiety)基團(tuán)，它是 本領(lǐng)域中已知的用于以短暫的方式通過覆蓋或掩敝該羥基基團(tuán)改變一種母體藥物的物理 化學(xué)特性、并且由此改變一種母體藥物的生物學(xué)特性。在所述一個(gè)或多個(gè)合成步驟之后，在 此所描述的羥基保護(hù)基團(tuán)必須能夠在體內(nèi)復(fù)原為羥基。本領(lǐng)域中已知的羥基藥物前體基團(tuán) 總體上描述于 Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and thePharmaceutical Sciences ；Volume 53),Marcel Dekker，Inc.，NewYork(1992)中。在此所用的術(shù)語“氨基保護(hù)基團(tuán)”是指一個(gè)不穩(wěn)定的化學(xué)部分，它在本領(lǐng)域內(nèi)已知 用于使一個(gè)氨基基團(tuán)在合成步驟中免受所不希望的反應(yīng)。在所述一個(gè)或多個(gè)合成步驟后， 在此所描述的氨基保護(hù)基團(tuán)可被選擇性地除去。本領(lǐng)域中已知的氨基保護(hù)基團(tuán)總體上描述 于T.H.Greene and P. G. M. ffuts,Protective Groups inOrganic Synthesis,3rd edition, John Wiley & Sons，New York(1999)中。氨基保護(hù)基團(tuán)的例子包括但不限于叔丁氧基羰 基、9-芴甲氧羰基、芐氧基羰基、等等。術(shù)語“離去基團(tuán)”是指一個(gè)官能團(tuán)或原子，它可以在取代反應(yīng)例如親核取代反應(yīng)中 被另一個(gè)官能團(tuán)或原子取代。作為舉例，代表性的離去基團(tuán)包括氯代、溴代和碘代基團(tuán)；磺 酸酯基，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對(duì)溴苯磺酸酯、間硝基苯磺酸酯等等；以及酰氧基，例 如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。在此所用的術(shù)語“被保護(hù)的氨基”是指由如以上所定義的一個(gè)氨基保護(hù)基團(tuán)所保
護(hù)的一個(gè)氨基。在此所用的術(shù)語“疏質(zhì)子溶劑”是指一種溶劑，它對(duì)質(zhì)子活性是相對(duì)惰性的，即， 不會(huì)作為一種質(zhì)子給體。例子包括但不限于烴類例如像己烷和甲苯、鹵代烴類例如像二氯 甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、等等，雜環(huán)化合物例如像四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮，以及醚 類，例如乙醚、雙甲氧基甲醚。此類化合物是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，并且對(duì)于本 領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將顯而易見的是，對(duì)于特定化合物以及反應(yīng)條件，例如，取決于這些因 素(例如試劑的溶解度、試劑的反應(yīng)性以及優(yōu)選的溫度范圍)，單個(gè)的溶劑或其混合物可 以是優(yōu)選的。對(duì)疏質(zhì)子溶劑的進(jìn)一步討論可在有機(jī)化學(xué)教科書或?qū)I(yè)專著中找到，例如 Organic SolventsPhysical Properties and Methods of Purification,4th ed. , John A. Riddick 等人編輯，Vol. II，在 Techniques of Chemistry Series 中，John Wiley & Sons, NY, 1986。在此所用的術(shù)語“質(zhì)子性溶劑”是指一種溶劑，它傾向于提供質(zhì)子，如一種醇，例如 甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、等等。此類溶劑是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，并且對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將顯而易見的是，對(duì)于特定化合物以及反應(yīng)條件，例如， 取決于這些因素(例如試劑的溶解度、試劑的反應(yīng)性以及優(yōu)選的溫度范圍)，單獨(dú)的溶劑或 其混合物可以是優(yōu)選的。對(duì)給質(zhì)子溶劑的進(jìn)一步討論可在有機(jī)化學(xué)教科書或?qū)ｎ}著作中 找至1J，例如0rganic Solvents Physical Properties and Methods ofPurification, 4th ed. , John A. Riddick 等人編輯，Vol. II,在 Techniques of Chemistry Series 中，John Wiley & Sons, NY, 1986。本發(fā)明所設(shè)想的取代基以及變體的組合僅為那些會(huì)導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的組合。 在此所用的術(shù)語“穩(wěn)定的”是指具有足以允許制備的穩(wěn)定性并且在足夠長的時(shí)間段內(nèi)保持 該化合物的完整性以便用于在此所詳細(xì)說明的目的(例如治療性或預(yù)防性地給與一個(gè)受 試者)的化合物。已合成的化合物可從反應(yīng)混合物中分離出并進(jìn)一步用例如柱色譜法、高壓液相色 譜法、或重結(jié)晶的方法純化。如熟練的技術(shù)人員可理解的，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，合 成具有在此這些化學(xué)式的化合物的另外的方法將是明顯的。此外，不同的合成步驟可以 按交替的次序或順序進(jìn)行以給出所希望的化合物。用于合成在此所描述的化合物的合成 化學(xué)轉(zhuǎn)化以及保護(hù)基團(tuán)方法(保護(hù)和脫保護(hù))是本領(lǐng)域中已知的，并且包括例如那些在 R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers (1989) ；T. ff. Greene and P. G. M. ffuts, Protective Groups in OrganicSynthesis,2d. Ed. , John Wiley and Sons (1991) ；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, Johnffiley and Sons (1994) ； IMML. Paquette,ed. ,Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)，以及它們的后來的版本中描述的方 法。在此所用的術(shù)語“受試者”是指一種動(dòng)物。優(yōu)選地該動(dòng)物是一種哺乳動(dòng)物。更優(yōu) 選地該哺乳動(dòng)物是人。一個(gè)受試者還是指，例如，犬、貓、馬、牛、豬、豚鼠、魚、鳥等等。本發(fā)明的化合物可以通過附加適當(dāng)?shù)墓倌芏冗M(jìn)行修飾以增強(qiáng)其選擇性生物學(xué)特 性。這些修飾是本領(lǐng)域中已知的并且可包括以下那些修飾它們?cè)黾訉?duì)給定的生物系統(tǒng) (例如，血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生物滲透、增加口服利用率、增加溶解度以便允 許經(jīng)注射給藥、改變代謝并且改變排泄的速率。在此所描述的化合物包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心并且因而產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì) 映異構(gòu)體、以及其他立體異構(gòu)形式，就絕對(duì)立體化學(xué)而言可將它們定義為(R)_或(S)-、或 者對(duì)于氨基酸定義為(D)-或(L)-。本發(fā)明意在包括所有此類可能的異構(gòu)體、連同其消旋 形式以及光學(xué)純形式。光學(xué)異構(gòu)體可由它們相應(yīng)的光學(xué)活性前體通過以上所描述的步驟制 備，或者通過拆分消旋混合物制備。這種拆分可通過色譜法或通過重復(fù)結(jié)晶或通過本領(lǐng)域 的普通技術(shù)人員已知的這些技術(shù)的一些組合在拆分劑的存在下進(jìn)行。關(guān)于拆分的進(jìn)一步細(xì) 節(jié)可在 Jacques，et al.，Enantiomers，Racemates，and Resolutions (John Wiley & Sons， 1981)中找到。當(dāng)在此所描述的化合物含有烯屬的雙鍵、其他不飽和度、或其他幾何不對(duì)稱 中心時(shí)，并且除非另外指明，這些化合物旨在包括E和Z兩種幾何異構(gòu)體或者順式和反式異 構(gòu)體。同樣地，還旨在包括所有互變異構(gòu)形式。任何在此出現(xiàn)的碳-碳雙鍵的構(gòu)型僅為了 方便而選擇，并且并非旨在指定一種特定構(gòu)型，除非在本文中這樣指明；因此，在此任意地 描述為反式的碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵可為順式的、反式的、或兩者按任何比例的一種混合物。在此所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”所指的那些鹽是在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍 內(nèi)適合用于和人類以及低等動(dòng)物的組織相接觸而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏反應(yīng)等等， 并且是與合理的獲益/風(fēng)險(xiǎn)之比相當(dāng)?shù)?。藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域中是熟知的。例如， S.M.Berge 等人在 J. Pharmaceutical Sciences, 66 1-19 (1977)中詳細(xì)地說明了藥學(xué)上可 接受的鹽。這些鹽類可在本發(fā)明的化合物的最終分離以及純化過程中原位制備，或者單獨(dú) 地通過使游離堿基與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸反應(yīng)而制備。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括但不限于無 毒性酸加成鹽，它們是氨基基團(tuán)與無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)形成 的鹽或者與有機(jī)酸(例如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、乳糖酸、琥珀酸或丙二酸)形成的 鹽或者通過本領(lǐng)域中使用的其他方法例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包 括但不限于己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼 酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸 鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、 己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸 鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、 果膠鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬酯酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽、等等。代表性的堿金 屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、等等。另外的藥學(xué)上可接受的鹽類包括，在適當(dāng)時(shí)， 無毒性銨、季銨、以及利用反離子(例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸 鹽、具有1至6個(gè)碳原子的烷基、磺酸鹽以及芳基磺酸鹽)所形成的胺陽離子。在此所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酯”是指在體內(nèi)水解的酯并且包括那些在人體 內(nèi)容易分解以離開母體化合物或其鹽的酯。適當(dāng)?shù)孽セ鶊F(tuán)包括例如那些衍生自藥學(xué)上可接 受的脂肪族羧酸的酯基團(tuán)，這些羧酸特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)烷基酸和鏈烷雙酸，其中每 個(gè)烷基或鏈烯基部分有利地具有不多于6個(gè)碳原子。具體的酯的例子包括但不限于甲酸 酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和丁二酸乙酯。在此所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的藥物前體”是指那些本發(fā)明的化合物的藥物前 體，它們?cè)诤侠淼尼t(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，是適合用于和人體以及低等動(dòng)物的組織相接觸而沒 有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳?、過敏反應(yīng)、等等，是與合理的獲益/風(fēng)險(xiǎn)之比相適當(dāng)，并且對(duì)它們的 既定用途是有效的，以及在可能時(shí)是本發(fā)明的化合物的兩性離子形式。在此所用的術(shù)語“藥 物前體”是指在體內(nèi)通過新陳代謝方式(例如水解)可轉(zhuǎn)化為一種具有化學(xué)式I的化合物的 一種化合物。不同形式的藥物前體在本領(lǐng)域中是已知的，例如在Bundgaard，(ed. ), Design of Prodrugs, Elsevier (1985) ；ffidder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol.4, Academic Press (1985) ；Krogsgaard-Larsen, et al. , (ed). " Design and Application ofProdrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5,113-191(1991)； Bundgaard, et al. , Journal of Drug Deliver Reviews,8 :1-38 (1992) ；Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77 :285etseq. (1988) ；Higuchi and Stella(eds.) Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems, American Chemical Society (1975)； 以 及 BernardTesta & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And ProdrugMetabolism Chemistry, Biochemistry And Enzymology, " Johnffiley and Sons, Ltd. (2002)中所討論的。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物的溶劑化物，例如水合物。本發(fā)明還包括含有具有化學(xué)式I的化合物的藥學(xué)上可接受的藥物前體的藥用組 合物以及通過給予具有化學(xué)式I的化合物的藥學(xué)上可接受的藥物前體治療細(xì)菌感染的方 法。例如，具有游離氨基、酰胺、羥基或羧基基團(tuán)的具有化學(xué)式I的化合物可以轉(zhuǎn)化為藥物 前體。藥物前體包括以下化合物其中一個(gè)氨基酸殘基、或者具有兩個(gè)或多個(gè)(例如兩個(gè)、 三個(gè)、或四個(gè))氨基酸殘基的一個(gè)多肽鏈通過一個(gè)酰胺或酯鍵與具有化學(xué)式I的化合物的 一個(gè)游離氨基、羥基或羧酸的基團(tuán)共價(jià)結(jié)合。這些氨基酸殘基包括但不限于20種通常用 三個(gè)字母符號(hào)表示的天然存在的氨基酸并且還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈賴氨 酸、異鎖鏈賴氨酸、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、丙氨酸、氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨 酸、同型絲氨酸、鳥氨酸和蛋氨酸砜。其他類型的藥物前體也包括在內(nèi)。例如，游離羧基基 團(tuán)可衍生為酰胺或烷基酯。游離羥基基團(tuán)可使用以下基團(tuán)衍生，這些基團(tuán)包括但不限于 半琥珠酸酯、丁二酸乙酯、磷酸酯、氨基乙酸二甲酯、和磷酰氧基甲氧基羰基，如在Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所列出的。羥基和氨基基團(tuán)的氨基甲酸酯藥物前 體也包括在內(nèi)，碳酸酯藥物前體、羥基基團(tuán)的磺酸酯和硫酸酯也包括在內(nèi)。羥基基團(tuán)衍生成 為的(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚也包括在內(nèi)，其中該酰基可以是一種烷基酯，任 選地被多種基團(tuán)(包括但不限于醚、胺和羧酸官能度)所取代，或其中該酰基是如以上所描 述的氨基酸酯。在J.Med.Chem. 1996，39，10中描述了這種類型的藥物前體。游離胺還可衍 生為酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有這些藥物前體部分都可以結(jié)合多種基團(tuán)，包括但不限于 醚、胺和羧酸官能度。除非另外指明，在此所用的術(shù)語“一種或多種細(xì)菌感染”或“原蟲性感染”包括但 不限于可通過給予抗生素類例如本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療或預(yù)防的發(fā)生在哺乳動(dòng)物、魚和 鳥類中的細(xì)菌感染和原蟲性感染，連同與細(xì)菌感染和原蟲性感染有關(guān)的病癥。此類細(xì)菌 感染和原蟲性感染以及與此類感染有關(guān)的病癥包括但不限于以下各項(xiàng)與肺炎鏈球菌、流 感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、消化鏈球菌、或假單胞菌感染有關(guān)的肺炎、中 耳炎、腦膜炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃體炎、囊性纖維病(CF)、和乳突炎；與化膿鏈球菌、C 和G組鏈球菌、白喉梭菌(Clostridiumdiptheriae)或溶血性放線桿菌感染有關(guān)的咽炎、 風(fēng)濕熱、和腎小球腎炎；與肺炎支原體、嗜肺性軍團(tuán)桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺 炎衣原體感染有關(guān)的呼吸道感染；與金黃色葡萄球菌、凝固酶_陽性葡萄球菌(即表皮葡 萄球菌、溶血葡萄球菌(S. hemolyticus)、等等)、化膿鏈球菌(S. pyogenes)、無乳鏈球菌 (S. agalactiae)、C_F組鏈球菌(微小的集落鏈球菌)、草綠色鏈球菌、棒狀桿菌、梭狀芽孢 桿菌、或漢氏巴爾通體感染有關(guān)的無并發(fā)癥的皮膚和軟組織感染、膿腫和骨髓炎、以及產(chǎn)褥 熱；與腐生葡萄球菌(S. saprophytics)或腸道球菌感染有關(guān)的無并發(fā)癥的急性尿道感 染；尿道炎和宮頸炎；以及與沙眼衣原體、杜克雷嗜血桿菌、梅毒密螺旋體、解脲脲原體、或 淋病奈瑟菌感染有關(guān)的性傳播疾??；與金黃色葡萄球菌(食物中毒以及中毒性休克綜合 征)、或A組、S.和C鏈球菌感染有關(guān)的毒素疾??；與幽門螺桿菌感染有關(guān)的潰瘍；與回歸 熱疏螺旋體感染有關(guān)的全身發(fā)熱綜合征；與伯式疏螺旋體感染有關(guān)的萊姆??；與沙眼衣原 體、淋球菌(N. gonorrhoeae)、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、嗜血性流感桿菌、 或利斯特菌感染有關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎、和淚囊炎；與鳥分枝桿菌或胞內(nèi)分枝桿菌感染有關(guān)的散布性鳥分枝桿菌復(fù)癥(MAC)疾??；與空腸彎曲桿菌感染有關(guān)的腸胃炎；與隱孢子蟲感 染有關(guān)的腸內(nèi)原生動(dòng)物；與草綠色鏈球菌感染有關(guān)的牙源性感染；與百日咳桿菌感染有關(guān) 的持久性咳嗽；與產(chǎn)氣莢膜梭菌或擬桿菌感染有關(guān)的氣性壞疽；與金黃色葡萄球菌、痤瘡 丙酸桿菌感染有關(guān)的皮膚感染；與幽門螺桿菌或肺炎衣原體感染有關(guān)的動(dòng)脈硬化；等等。動(dòng)物中可以治療或預(yù)防的細(xì)菌感染和原蟲性感染以及與此類感染有關(guān)的 病癥包括但不限于以下各項(xiàng)與溶血性巴氏桿菌(P.haemolytica.)、多殺性巴氏桿 菌(P.multocida)、牛霉?jié){體、或博德特菌屬感染有關(guān)的牛呼吸道疾??；與大腸桿菌 (E. coli)或原生動(dòng)物(即，球蟲類、隱孢子蟲等)感染有關(guān)的牛腸道疾??；與金黃色葡 萄球菌(S. aureus)、乳房鏈球菌(S. uberis)、無乳鏈球菌(S. agalactiae)、停乳鏈球菌 (S. dysgalactiae)、克雷白氏菌、棒狀桿菌、或腸道球菌感染有關(guān)的奶牛乳腺炎；與胸膜肺 炎放線桿菌(A. pleuropneumoniae.)、多殺性巴氏桿菌(P. multocida)、或霉?jié){菌的感染有 關(guān)的豬呼吸道疾?。慌c大腸桿菌、胞內(nèi)勞森菌、沙門氏菌或豬痢疾蛇形螺旋體(Serpulina hyodyisinteriae)的感染有關(guān)的豬腸道疾??；與梭桿菌感染有關(guān)的牛腐蹄??；與大腸桿 菌感染有關(guān)的牛子宮炎；與壞疽梭桿菌或節(jié)瘤擬桿菌感染有關(guān)的牛毛疣；與牛莫拉氏菌 感染有關(guān)的牛紅眼?。慌c原生動(dòng)物(即原蟲(neosporium))感染有關(guān)的牛早產(chǎn)流產(chǎn)；與 大腸桿菌感染有關(guān)的犬和貓的尿道感染；與表皮葡萄球菌(S.印idermidis)、中間型葡萄 球菌(S. intermedius)、凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase neg. Staphylococcus)或多殺 性巴氏桿菌(P.multocida)感染有關(guān)的犬和貓的皮膚和軟組織感染；以及與產(chǎn)堿桿菌屬、 類桿菌屬、梭菌屬、腸桿菌屬、真細(xì)菌類、消化鏈球菌屬、嚇啉單胞菌屬(Porphfyromonas spp.)、彎曲桿菌屬、放線菌屬、丹毒絲菌屬、紅球菌屬、錐形蟲屬、原形體屬、巴貝西蟲屬、弓 形體屬、肺孢子蟲屬、利什曼原蟲屬、以及毛滴蟲屬或普氏菌屬感染有關(guān)的犬和貓的牙齒 和口腔感染?？筛鶕?jù)本發(fā)明的方法治療或預(yù)防的其他細(xì)菌感染和原蟲性感染以及與這些 感染有關(guān)的病癥參考 J. P. Sanford at al.，“ The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, "26thEdition, (Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)?？咕钚运幟粼囼?yàn)可以用于定量地測(cè)量抗微生物劑在體外對(duì)給定的細(xì)菌隔離群的活性。通 過微稀釋法進(jìn)行化合物的體外抗菌活性測(cè)試。在96孔的微量滴定板中，對(duì)所觀察到的細(xì)菌 隔離群使用適當(dāng)?shù)娜鉁囵B(yǎng)液確定最小抑菌濃度(MIC)。將抗微生物劑連續(xù)稀釋(2倍) 在DMS0中以產(chǎn)生從約64 u g/ml到約0. 03 u g/ml的濃度范圍。然后，通過使用一種96個(gè) 固定尖端吸液管站將稀釋的化合物(2iU/孔)轉(zhuǎn)移到無菌的未接種的培養(yǎng)液(0. 2mL)中。 通過與0. 5馬克法蘭氏濁度標(biāo)準(zhǔn)(McFarland turbidity standard)進(jìn)行光學(xué)比較將每個(gè) 細(xì)菌菌株的接種物標(biāo)定至5xl05CFU/mL。用10 yl/孔的調(diào)整的細(xì)菌接種物接種這些板。將 96孔板覆蓋并且在周圍空氣環(huán)境中在35+/-2°C下孵化24小時(shí)。孵化后，通過光學(xué)密度測(cè) 量目測(cè)板孔的生長情況(混濁度)。將沒有可見的生長發(fā)生的抗微生物劑的最低濃度定義 為MIC。本發(fā)明的化合物總體上證了在從約64 ii g/ml到約0.03 ii g/ml范圍內(nèi)的MIC。所有體外測(cè)試都按照在已經(jīng)認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)M7-A7方案(由Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI)公布)中描述的準(zhǔn)則進(jìn)行。本發(fā)明進(jìn)一步提供了多種組合物以及治療患有炎性病癥的患者的方法，包括對(duì)需 要它們的患者給予一個(gè)治療上有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。根據(jù)本發(fā)明可治療的炎性病癥的具體例子包括但不限于鞏膜炎；鞏膜外層炎；過敏性結(jié)膜炎；肺部炎性疾病，特 別是囊性纖維病(CF)、哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)、以及 肉樣瘤?。恢蹦c乙狀結(jié)腸炎；過敏性鼻炎；關(guān)節(jié)炎；腱炎；口腔炎；以及炎癥性腸病。本發(fā)明進(jìn)一步提供了多種組合物以及用于以下各項(xiàng)的方法i)預(yù)防治療那些易 感染包括肺部感染和與CF有關(guān)的炎癥的CF癥狀的患者，ii)治療肺部感染和與CF有關(guān)的 炎癥的初始發(fā)病癥狀，以及iii)治療肺部感染和與CF有關(guān)的炎癥的持續(xù)性癥狀或復(fù)發(fā)性 癥狀。根據(jù)本發(fā)明，將根據(jù)本發(fā)明的化合物中任一種的一種化合物以足以預(yù)防、減輕或消除 包括慢性肺部炎癥和感染的CF癥狀的量給予需要治療CF的患者。藥用組合物本發(fā)明的藥用組合物包括與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑一起配制 的一個(gè)治療上有效量的本發(fā)明的一種化合物。在此所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑”是指無毒性的、惰性固體、半固 體或液體的填充劑、稀釋液、裝膠囊材料或任何類型的配制助劑?？梢宰鳛樗帉W(xué)上可接受 的載體的材料的一些例子是糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和馬鈴薯淀 粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末狀黃蓍膠； 麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓蠟；油類例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、 橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類例如丙二醇；酯類例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩 沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等張鹽水；林格氏溶液；乙醇、以及 磷酸鹽緩沖液、連同其他無毒性的相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂、連同著色 齊U、釋放劑、被覆劑、甜味劑、調(diào)味品和芳香劑，防腐劑和抗氧化劑也可根據(jù)配方師的判斷而 存在于該組合物內(nèi)。本發(fā)明的藥用組合物可經(jīng)口服、經(jīng)胃腸、經(jīng)吸入噴灑、經(jīng)局部外用、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、 經(jīng)頰、經(jīng)陰道或經(jīng)由植入式儲(chǔ)藥器給予，優(yōu)選口服給予或經(jīng)注射給予。本發(fā)明的藥用組合物 可包含任何常規(guī)的無毒性的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或運(yùn)載體。在某些情況下，該配制品 的PH可利用藥學(xué)上可接受的酸、堿或緩沖液調(diào)整以增強(qiáng)該配制的化合物或其遞送形式的 穩(wěn)定性。在此所用的術(shù)語腸胃外的包括皮下的、皮內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、動(dòng)脈 內(nèi)的、滑膜內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、鞘內(nèi)的、損傷區(qū)內(nèi)的以及顱內(nèi)的注射或輸注技術(shù)。用于口服給予的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿 以及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可包括本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，例如，水 或其他溶劑、增溶劑以及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐 酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(具體地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻、 以及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯以及它們的混合物。除惰 性的稀釋物之外，口服組合物還可包括佐劑，例如濕潤劑、乳化以及助懸劑、甜味劑、調(diào)料、 以及芳香劑。可注射的制劑(例如無菌的可注射的水性或油性懸浮液)可按照本領(lǐng)域己知的技 術(shù)使用適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖櫇駝┮约爸鷳覄┻M(jìn)行配制。無菌的注射制劑還可以是在無毒的胃腸 外的可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射的溶液、懸浮液或乳液，例如作為在1，3_ 丁 二醇中的溶液。可使用的可接受的運(yùn)載體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S. P.和等張的氯化 鈉溶液。此外，無菌的、非揮發(fā)油常規(guī)上用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何無刺激性的非揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于注射劑 的制備。可注射的配制品可例如通過細(xì)菌阻擋濾膜過濾、或?qū)⒕鷦┮詿o菌的固體組合物 (它們?cè)谑褂们翱扇芙饣蚍稚⒂跓o菌水或其他無菌可注射介質(zhì)中)的形式加入而進(jìn)行殺 菌。為了延長藥物的效果，經(jīng)常希望將藥物由皮下或肌內(nèi)注射以減緩吸收。這可通過 使用水溶性不佳的結(jié)晶或非晶態(tài)物質(zhì)的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。然后，藥物的吸收速率取決于 其溶解速率，而溶解速率又取決于晶體大小以及晶型?？商娲兀改c外給予劑型的延遲吸 收還可通過將該藥物溶解或懸浮在油運(yùn)載體中而實(shí)現(xiàn)?？勺⑸涞拈L效形式為通過在生物可 降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙二醇)中形成藥物的微膠囊基質(zhì)而實(shí)現(xiàn)。取決于藥物 對(duì)聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性質(zhì)，可以對(duì)藥物釋放的速率進(jìn)行控制。其他 生物可降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)以及聚(酸酐)。長效可注射配制品還通過 將藥物包陷入和人體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備。直腸或陰道給予的組合物優(yōu)選是栓劑，其可通過將本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)姆谴?激性賦形劑或載體(例如，可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，它們?cè)谑覝叵聻楣腆w但在體溫下為 液體并且因此可在直腸或陰道空腔中融化并釋放出活性化合物)相混合來制備。用于口服給予的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末、以及顆粒。在此類固體劑型 中，將該活性化合物與至少一種惰性的、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混和，該賦形劑或載 體是例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣、和/或a)填充劑或增充劑類，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄 糖、甘露醇、和硅酸，b)粘合劑類，例如像羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗 糖、和阿拉伯膠，c)濕潤劑類，例如甘油，d)崩解劑類，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀 粉、海藻酸、某些硅酸鹽、以及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑類，例如石蠟，f)吸收加速劑類，例如 季銨化合物，g)潤濕劑類，例如像鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑類，例如高嶺土和膨 潤土、以及i)潤滑劑類，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體的聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、 以及它們的混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，該劑型還可包括緩沖劑。類似類型的固體組合物還可用此類賦形劑(例如乳糖或乳類的糖連同高分子量 聚乙二醇等等)作為軟和硬填充的明膠膠囊中的填充劑。片劑、糖衣片、膠囊、丸劑、和顆粒的固體劑型可用包衣和殼體(例如腸包衣以及 藥物配制領(lǐng)域中所熟知的其他包衣)來制備。它們可任選地包含乳濁劑并且可以是一種 組合物，它們僅僅釋放出一種或多種活性成分，或者優(yōu)選地，在腸道的特定部分中(可任選 地，以延遲的方式)釋放出活性成分?？衫玫那度胧浇M合物的例子包括聚合物質(zhì)以及蠟。用于本發(fā)明的化合物的局部或經(jīng)皮給予的劑型包括軟膏、糊劑、乳劑、洗液、凝膠、 粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。活性成分是與可能要求的藥學(xué)上可接受的載體以及任 何需要的防腐劑或緩沖劑在無菌條件下混合的。還考慮將眼用配制品、滴耳劑、眼膏、粉末 以及溶液包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除本發(fā)明的活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳劑以及凝膠還可包含賦形劑類，例如 動(dòng)植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、有機(jī)硅、膨潤土、硅酸、滑 石以及氧化鋅、或它們的混合物。除本發(fā)明的活性化合物之外，粉末和噴霧劑還可包含賦形劑類，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣以及聚酰胺粉末、或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑另外可包含常規(guī)的 推進(jìn)劑類，例如氯氟烴。經(jīng)皮的貼劑具有提供將化合物控制遞送至身體的額外的優(yōu)點(diǎn)。此類劑型可通過將 該化合物溶解或分散于適當(dāng)介質(zhì)中來制備。還可以使用吸收增強(qiáng)劑來增加化合物透過皮膚 的通量。速率可通過提供速率控制膜或者將該化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠內(nèi)來控制。對(duì)于肺部遞送，將本發(fā)明的治療組合物以固體或液體微粒形式進(jìn)行配制并且以固 體或液體微粒形式通過直接給予的方式(例如吸入在呼吸系統(tǒng)中)而給予患者。用于實(shí)施 本發(fā)明而制備的活性化合物的固體或液體微粒形式包括可吸入大小的顆粒即，顆粒的尺 寸足夠小以便在吸入時(shí)能通過口腔和喉并且進(jìn)入支氣管和肺泡中。霧化的治療劑的遞送、 特別是霧化的抗生素的遞送在本領(lǐng)域中是已知的(參見，例如VanDevanter等人的美國專 利號(hào) 5，767，068、Smith 等人的美國專利號(hào) 5，508，269、以及 Montgomery 的 W0 98/43，650， 所有這些專利都通過引用結(jié)合在此)。在美國專利號(hào)6，014，969 (其通過引用結(jié)合在此)中 也可以找到對(duì)抗生素的肺部遞送的討論。根據(jù)本發(fā)明的治療方法，患者(例如人或其他動(dòng)物)中的細(xì)菌感染、囊性纖維病和 炎性病癥可通過以獲得所希望的結(jié)果的量以及獲得所希望的結(jié)果的時(shí)間對(duì)患者給予一個(gè) 治療上有效量的本發(fā)明的化合物來治療或預(yù)防。本發(fā)明的化合物的“治療上有效的量”是指在對(duì)任何醫(yī)學(xué)治療適用的合理的獲益 /風(fēng)險(xiǎn)之比下能對(duì)被治療的受試者給予治療效果的化合物的量。治療效果可為客觀的(即，可通過某些測(cè)試或標(biāo)志物測(cè)量)或者主觀的(即，受 試者給出有效果的指示或感到有效果)。以上所描述的化合物的有效量的范圍可以為從約 0. lmg/Kg到約500mg/Kg，優(yōu)選地從約lmg/Kg到約50mg/Kg。取決于給藥途徑，有效劑量也 會(huì)變化，連同也有可能與其他試劑一起使用。然而，應(yīng)理解為，本發(fā)明的化合物以及組合物 的總?cè)沼昧靠梢栽诤侠淼尼t(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)由主治醫(yī)師決定。而對(duì)于任何具體患者的特定 的治療上有效的劑量水平將取決于多種因素，包括所治療的病癥以及病癥的嚴(yán)重度；所 使用的特定化合物的活性；所使用的特定組合物；年齡、體重、健康狀況、性別以及患者的 飲食；給藥時(shí)間、給藥途徑、以及所使用的特定化合物的排泄速率；治療期；與所使用的特 定化合物結(jié)合或同時(shí)使用的藥物；以及在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中所熟知的相似因素。以單一或分開的劑量給予人或其他動(dòng)物的本發(fā)明的化合物的總?cè)談┝靠蔀槔?從0. 01到50mg/kg體重或更通常地從0. 1到25mg/kg體重的量。單一劑量組合物可包含 這樣的量或其約數(shù)以拼成該日劑量?？偟膩碚f，根據(jù)本發(fā)明的治療方案包括對(duì)需要這種治 療的患者每日以單或多劑量給予從約10mg到約lOOOmg的本發(fā)明的化合物。具有在此所描述的化學(xué)式的化合物可例如，經(jīng)注射、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、腹膜 內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給予；或經(jīng)口、經(jīng)頰、經(jīng)鼻、穿粘膜、局部地、以眼用制劑、或經(jīng)吸入來給予，劑 量的范圍是從約0. 1到約500mg/kg體重，可替代地，劑量是在lmg和lOOOmg/劑量之間，每 4至120小時(shí)，或根據(jù)具體藥物的要求決定。在此這些方法考慮給予一個(gè)有效量的化合物或 化合物組合物以實(shí)現(xiàn)所希望的或所說明的效果。典型地，每天將給予本發(fā)明的藥用組合物 從約1次到約6次、或者可替代地，連續(xù)輸注本發(fā)明的藥用組合物。這種給藥法可用作慢性 或急性的療法。取決于被治療的主體以及具體的給藥模式，可與藥物賦形劑或載體組合來 制備單一劑型的活性成分的量將會(huì)變化。典型的制劑將包含從約5%到約95%的活性化合物(w/V)?？商娲?，此類制劑可包含從約20%到約80%的活性化合物?？赡芤蟊纫陨纤鶖⑹龅膭┝扛突蚋叩膭┝俊ａ槍?duì)具體患者的特定劑量以及 治療方案將取決于多種因素，包括所使用的特定化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、 性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速率、藥物組合、疾病、病況或癥狀的嚴(yán)重度以及病程、患者對(duì)于 疾病、病況或癥狀的狀況、以及治療醫(yī)師的判斷。當(dāng)患者情況改善時(shí)，如果必要的話，可給予本發(fā)明的化合物、組合物或組合的一個(gè) 維持劑量。隨后，當(dāng)已經(jīng)將這些癥狀減輕到所希望的水平時(shí)，隨著癥狀的變化，可將給藥的 劑量或頻率、或兩者減少到維持在改善的狀態(tài)的水平。然而，當(dāng)任何疾病癥狀復(fù)發(fā)時(shí)，患者 可能需要在長期基礎(chǔ)上的間歇治療。當(dāng)本發(fā)明的組合物包含具有在此所描述的化學(xué)式的化合物以及一種或多種另外 的治療或預(yù)防試劑時(shí)，該化合物和另外的試劑兩者都應(yīng)以在正常單一療法方案中給予的劑 量的約至100%之間、并且更優(yōu)選地約5%至95%之間的劑量水平存在。作為多劑量方 案的一部分，另外的試劑可與本發(fā)明的化合物分開給藥?？商娲?，那些試劑還可為單一劑 型的一部分，與本發(fā)明的化合物在一種單一的組合物中一起混合。可通過將所述藥用組合物混合在魚飼料中將本發(fā)明的藥用組合物經(jīng)口給予魚或 者可將所述藥用組合物溶解于感染的魚所在的水中，此方法通常被稱為醫(yī)療浴。取決于給 藥的目的(疾病的預(yù)防或治療)以及給藥類型、有待治療的魚的大小以及感染程度，用于治 療魚的劑量有所不同?？傮w上，每日可給予每kg魚體重5-1000mg、優(yōu)選20-100mg的劑量， 一次給予或分多次給予。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，以上所指明的劑量僅是總體范圍，它可根據(jù)魚的年齡、 體重、疾病的狀況等等而降低或增加。除非另外定義，在此使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語是與本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常 已知的意義相一致的。所有在此提及的出版物、專利、已公開的專利申請(qǐng)、以及其它參考文 獻(xiàn)的全部內(nèi)容都通過引用結(jié)合在此?？s寫
在下列合成方案和實(shí)例中可出現(xiàn)的縮寫為
Ac代表乙酰基；
AcOH代表乙酸；
AIBN代表偶氮二 異丁月青；
BINAP 代表 2，2，-雙(二苯基膦基)-1，1，-聯(lián)萘；
Boc20代表二碳菌■二叔丁酯；
Boc代表叔丁氧基羰基；
Bpoc代表1-甲基-1- (4-聯(lián)苯基)乙基羰基；
Bz代表苯甲?；?；
Bn代表芐基；
BocNHOH 代表 N-羥基氨基甲酸叔丁酯；
t-Bu0K代表叔丁醇鉀；
Bu3SnH代表三丁基錫烷；
B0P代表(苯并=三唑-1-基氧)三(二甲氨基)鱗:
鹽水代表氯化鈉水溶液；⑶I代表羰基二咪唑；CH2C12代表二氯甲烷；CH3代表甲基；CH3CN代表乙腈；Cs2C03代表碳酸銫；CuCl代表氯化亞銅；Cul代表碘化亞銅；dba代表二苯亞甲基丙酮；dppb代表二苯基膦基丁烷；DBU 代表 1，8- 二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] -j^一碳 _7_ 烯；DCC代表N，N，- 二環(huán)己基碳二亞胺；DEAD代表偶氮二羧酸二乙酯；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DIPEA 或(i_Pr)2EtN 代表 N，N, - 二異丙基乙胺；戴斯-馬丁氧化劑代表1，1，1_三(乙?；趸?-1，1_ 二氫-1，2-苯碘 酰-3-(lH)_ 酮；DMAP代表4- 二甲基氨基吡啶；DME代表1，2_ 二甲氧基乙烷；_DMF代表N，N- 二甲基甲酰胺；DMS0代表二甲基亞砜；DPPA代表疊氮化磷酸二苯酯；EDC代表N- (3_ 二甲基氨基丙基)_N’ -乙基碳二亞胺；EDC HC1代表N_ (3_ 二甲基氨基丙基)_N’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；Et20代表乙醚；HATU代表0_ (7-氮雜苯并三唑基)_N，N，N，，N，，-四甲基脲六氟磷酸酯；HC1代表氯化氫；H0BT代表1_羥基苯并三唑；K2C03代表碳酸鉀；n-BuLi代表正丁基鋰；i-BuLi代表異丁基鋰；t-BuLi代表叔丁基鋰；PhLi代表苯基鋰；LDA代表二異丙氨基鋰；TMEDA 代表 N，N，N，，N，-四甲基乙二胺；_
81
LiTMP代表2，2，6，6-四甲基哌啶酸鋰；MeOH代表甲醇；Mg代表鎂；MOM代表甲氧基甲基；Ms代表甲磺?；?S02-CH3 ；Ms20代表甲磺酸的酸酐或甲磺酸酐；NaN (TMS) 2代表雙(三甲基硅)氨基鈉；NaCl代表氯化鈉；NaH代表氫化鈉；NaHC03代表重碳酸鈉或碳酸氫鈉；Na2C03代表碳酸鈉；NaOH代表氫氧化鈉；Na2S04代表硫酸鈉；NaHS03代表重亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉；Na2S203代表硫代硫酸鈉；NH2NH2 代表胼；NH4HC03代表碳酸氫銨；NH4C1代表氯化銨；NMM0代表N-甲基嗎啉N-氧化物；NaI04代表高碘酸鈉；Ni代表鎳；0H代表羥基；0s04四氧化鋨；TEA或Et3N代表三乙胺；TFA代表三氟乙酸；THF代表四氫呋喃；TPP或PPh3代表三苯基膦；Troc代表2，2，2-三氯乙基羰基；
Ts代表甲苯磺?；?S02-C6H4CH3 ；Ts20代表甲苯磺酸的酸酐或甲苯磺酸酐；TsOH代表對(duì)甲苯磺酸；Pd代表鈀；Ph代表苯基；POPd 代表二氫二氯雙(二叔丁基膦-P)鈀(II)酸鹽(dihydrogendichlorobis(d i-tert-butylphosphinito-P)palladate(II))；Pd2 (dba) 3代表三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)；Pd(PPh3)4代表四(三苯基膦)鈀(0)；PdCl2 (Ph3P) 2代表反式二氯雙(三苯膦)鈀(II)；Pt代表鉬；
Rh代表銠；Ru代表釕；TBS代表叔丁基二甲基硅氧烷基；或者TMS代表三甲基甲硅烷基；TMSC1代表三甲基氯硅烷。合成方法本發(fā)明的化合物和方法與展示可制備本發(fā)明的化合物的方法的以下合成方案相 聯(lián)系將得到更好的理解。本發(fā)明的化合物和方法與展示可制備本發(fā)明的化合物的方法的以下合成方案相 聯(lián)系將得到更好的理解。用于制備本發(fā)明的化合物的一種優(yōu)選的中間體是一種由以下所說明的化學(xué)式 XVII代表的化合物 其中Rp、L、U、V、W、A、B、R3。、R4。、Q，和 Y 如先前所定義。方案1-2描述了用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法。用作制備本發(fā)明的化合物的起始材料的具有化學(xué)式XVII的化合物使用在美國專 利號(hào)6，878’ 691和7，129，221 (通過引用結(jié)合在此)中描述的方法由紅霉素制備。 方案1展示了制備本發(fā)明的化合物的一種方法，該方法是通過使用具有以下化學(xué) 式的適當(dāng)?shù)娜〈牧u胺將橋聯(lián)酮VIII轉(zhuǎn)化為具有化學(xué)式(1-2)的一種肟 其中BA如先前所定義。這種肟的形成可以使用適當(dāng)?shù)娜〈牧u胺在酸性或堿性 條件下在多種溶劑中完成。代表性的酸包括但不限于鹽酸、磷酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、以及 吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽等等。同樣，代表性的堿包括但不限于三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、2， 6-二甲基吡啶、等等。適當(dāng)?shù)娜軇┌ǖ幌抻诩状肌⒁掖?、水、四氫呋喃?，2_ 二甲氧基乙 烷、乙酸乙酯等等。優(yōu)選地，該反應(yīng)在乙醇中使用水性鹽酸進(jìn)行。反應(yīng)溫度總體上是但不限 于從-20°C到40°C并且反應(yīng)時(shí)間是從1到8小時(shí)，優(yōu)選地該反應(yīng)在0°C下進(jìn)行。 方案2展示了以下方法在堿(例如但不限于氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀、氫氧化 鉀、KHMDS、等等)的存在下，通過用具有化學(xué)式R1-NC0的異氰酸酯、具有化學(xué)式R1_C(0) C1的酰基氯或者烷基異氰酸酯進(jìn)行處理，將具有化學(xué)式(2-1)的化合物轉(zhuǎn)化為具有化學(xué)式 (2-2)的化合物。典型地，該反應(yīng)是在疏質(zhì)子溶劑(例如但不限于THF、DMS0、DMF或者二氧 六環(huán)等等)中進(jìn)行。該反應(yīng)溫度為從25°C到80°C優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為從5到20小時(shí)?？商娲?，在堿(例如但不限于Et3N、吡啶、DMAP)以及偶聯(lián)劑(例如但不限于EDC、 B0PC1、HATU、等等)的存在下在疏質(zhì)子溶劑(例如但不限于二氯甲烷、氯化乙烯、THF、DMF、 乙腈等等)中在25°C到80°C的溫度下，具有化學(xué)式(2-2)的一些酯化合物可以通過用具有 化學(xué)式R1-C(0)0H的酸對(duì)具有化學(xué)式(2-1)的化合物進(jìn)行處理而制備并且該反應(yīng)時(shí)間為從 2到24小時(shí)。在鈀催化劑以及膦添加劑的存在下，還可以將具有化學(xué)式(2-1)的化合物用取代 的碳酸叔丁基烯丙基酯處理以給出烯丙基醚類。具有化學(xué)式
的中間體可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法制備。例如，方
案3和方案4是制備
的一些可用的方法。方案3 在多種鈀(0)偶聯(lián)條件下在不同的溶劑(例如甲苯、THF、DMF等等或者它們的組 合)中在70°C至160°C下，化合物3-1可以與化合物3-2進(jìn)行偶聯(lián)，持續(xù)1至24小時(shí)。在 胺堿(例如氨水、甲胺、胼等等)的存在下在醇溶劑(例如甲醇或乙醇)中在室溫至60°C 下，可以將該所得的聯(lián)芳3-3轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基胺3-4。方案4 在有機(jī)溶劑(例如乙腈、THF、DMF等等)中，用一種被保護(hù)的羥基胺(例如N_Boc 羥基胺或N-羥基丁二酰亞胺)將化合物4-1進(jìn)行烷基化。該所得的烷基化的產(chǎn)物被碘化 物源取代以便將吡啶氯化物轉(zhuǎn)化為吡啶碘化物4-2。在鈀(0)源的存在下在多種Pd-偶聯(lián) 條件下將化合物4-2與乙炔部分進(jìn)行偶聯(lián)以提供化合物4-3，在質(zhì)子酸(例如HC1、MeS03H 或者對(duì)甲苯磺酸等等)的存在下使其進(jìn)一步與羥基胺反應(yīng)并環(huán)化為化合物4-4。所有在此引用的參考文獻(xiàn)，不論是印刷、電子版的、計(jì)算機(jī)可讀取的貯存媒介或其 他形式，都以其整體清楚地通過引用結(jié)合在此，包括但不限于摘要、論文、期刊、出版物、教 科書、專著、互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)站、數(shù)據(jù)庫、專利、以及專利公布。實(shí)例本發(fā)明的化合物和方法聯(lián)系下列的實(shí)例將得到更好的理解，這些實(shí)例僅旨在作為 具體說明而非限制本發(fā)明的范圍。對(duì)所披露的實(shí)施方案做出不同的改變和變更對(duì)于本領(lǐng)域 的普通技術(shù)人員將是清楚的，并且在不偏離本發(fā)明的精神以及所附的權(quán)利要求的范圍時(shí)可做出以下改變和變更，包括但不限于和本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、配制品和 方法相關(guān)的那些改變或變更。
實(shí)例 1
或 在-30°C 下，向 I-a(l. 024g, 1. 378mmol)和 0_[5-(4_ 氨基噻唑 _2_ 基)-吡 啶-2_基甲基]-羥胺(I-b，306mg，1.378mmOl)的乙醇(17mL)混合物中滴加1N-HC1水溶液 (2. 07mL)并且在-30°C和-10°C之間攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物用乙酸異丙酯(200mL) 稀釋，依次用NaHC03水溶液(50mL)、水(50mL)以及鹽水洗滌。將該有機(jī)層干燥(Na2S04)、 過濾并且蒸干。使該殘余物通過使用30%的丙酮在乙酸乙酯中的溶液的短硅膠柱以便給出 為淡黃色泡沫的標(biāo)題化合物 I-c。E/Z = 3.4 1。MS (ESI)m/z(M+H)+947. 7。步驟lb 將先前得到的I-c用RP-HPLC純化以給出純的E異構(gòu)體，將其溶解在甲醇(10mL) 中、在室溫下保持32小時(shí)以除去2’ -OAc保護(hù)基并且蒸發(fā)以提供為淡橙色泡沫的標(biāo)題化合 物1。
MS (ESI)m/z (M+H) +905. 4。13C-NMR(CDC13) 8 205. 1,204. 9，187. 3，176. 9，164. 7，164. 5，162. 3，159. 2， 157. 3，154. 2，146. 5，133. 4，128. 3，121. 3，103. 9,99. 5,97. 9,90. 8,79. 4,76. 3,73. 5,70. 4， 69. 6,65. 8,62. 9,62. 3,41. 1,40. 2,38. 7,31. 0,29. 6,28. 1,24. 3,24. 1,22. 9,21. 2,20. 6， 17. 1，14. 7，14. 2，12. 4,8. 6。實(shí)例2 步驟2a 在-40°C 下，向 II-a(120mg，0. 18mmol)和 0_[5-(3_ 氨基-[1，2，4]噻 二 唑-5-基)-吡啶-2-基甲基]-羥胺(II-b，0. 18mmol)的乙醇(3mL)混合物中滴加1N-HC1 水溶液(0. 27mL)并且在_30°C和-10°C之間攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物用CH2Cl2(10mL) 稀釋，依次用NaHC03水溶液(5mL)、水(5mL)以及鹽水洗滌。將該有機(jī)層干燥(Na2S04)、 過濾并且蒸發(fā)以給出為白色泡沫的粗標(biāo)題化合物II-c。E/Z = 2.0 1。MS:(ESI)m/ z (M+H) +875. 5。步驟2b 將先前得到的II-c用RP-HPLC純化以給出純的E異構(gòu)體，將其溶解在甲醇(3mL) 中、在50°C下保持3小時(shí)以除去2’ -OAc保護(hù)基并且蒸發(fā)以提供為白色泡沫的標(biāo)題化合物 2。MS (ESI) m/z (M+H) +833. 5。13C-NMR(CDC13) 6 217. 6,205. 6，184. 6，170. 4，168. 3，161. 9，154. 1, 147. 5， 134. 9，125. 6，122. 3，103. 2,79. 5,78. 8,76. 7,76. 5,75. 9,75. 6,70. 5,69. 7,66. 0,62. 8， 62. 0,51. 0,47. 1,46. 1,40. 4,39. 3,39. 2,28. 5,23. 4,21. 4,20. 3，18. 5，18. 0，14. 6，14. 2， 12. 4，12. 2。實(shí)例3 步驟3a 在0°C下，向0-[2-(6_氨基吡啶基-2-基)_噻唑-4-基甲基]-羥胺(Ill-a， 655mg，2. 7mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入2N-HC1水溶液(2. 7mL)并且攪拌5分鐘。 然后，將I_a(2. 0g,2. 7mmol) 一次性加入該反應(yīng)混合物中并且在0°C下攪拌30分鐘。通過 加入飽和NaHC03水溶液將該反應(yīng)淬滅并且用CH2Cl2(3x70mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽 水洗滌、干燥(Na2S04)、過濾并且蒸干。將該化合物通過硅膠柱層析用50%的丙酮在己烷中V化合物4
的溶液純化以給出為白色泡沫的標(biāo)題化合物III-b(1.84g)。E/Z = 2. 7 1。MS (ESI) m/z (M+H) +947. 8。步驟3b 將先前得到的III-b用RP-HPLC純化以給出純的E異構(gòu)體(660mg)，將其溶解在甲 醇(15mL)中、在100°C下在微波作用下加熱15分鐘以除去2’_0Ac保護(hù)基并且蒸發(fā)以給出 為白色泡沫的標(biāo)題化合物3。
MS (ESI) m/z (M+H) +905. 6。13C-NMR(CDC13) -.205. 1,204. 9,187. 3，169. 3，157. 9,154. 3，149. 5，138. 5,118. 3， 110. 1, 109. 6,103. 9,99. 5,97. 8,79. 4,76. 3,73. 3,72. 0,70. 3,69. 6,65. 7,62. 9,41. 0, 40. 2,31. 0,28. 1,24. 3,23. 0,21. 2,20. 6，17. 1，14. 7，14. 2，12. 4,8. 6。實(shí)例 4 步驟4a 在-10°C下，向0-(6_異噁唑-5-基-吡啶-3-基甲基)_羥胺(不多于4. 2mmol) 的 Et0H(30mL)禾口 HC1(1. 0M aq, 20mL, 20mmol)溶液中加入橋聯(lián)酮 IV-a(3. 30g，4. 2mmol)。在用固體NaHC03中和并且分配(Et0Ac-H20)之前，將該混合物在_10°C下攪拌1. 5小時(shí)。將 這些有機(jī)層用水以及鹽水洗滌、干燥(Na2S04)并且蒸發(fā)。將該殘余物用色譜法分析(硅膠、 己烷-EtOAc)以給出為一種肟E/Z混合物(4 1)的所希望的化合物1乂-13(3.228，87%)。 MS (ESI)m/e 884. 42(M+H)+0
將1. 075g的該混合物用RP-HPLC分離以便給出530mg純的E異構(gòu)體。 步驟4b
IV-b在室溫下，在蒸發(fā)并干燥之前，將來自步驟4a的化合物(546mg)的MeOH溶液靜置 63小時(shí)，以給出標(biāo)題化合物4(520mg，100% )0MS (ESI)m/e 842. 39(M+H)+ ； 13CNMR(CDC13) 6 205. 8，184. 7，177. 9，169. 0， 167. 9，154. 3，151. 3，150. 0，145. 9，137. 1,134. 8，120. 8，103. 0，101. 6,79. 4,79. 2,76. 8， 75. 6,74. 7,73. 2,70. 4,73. 2,70. 4,69. 6,66. 2,63. 0,62. 8,50. 7,46. 2,40. 5,38. 8,37. 2， 28. 8,25. 3,23. 8,21. 4,20. 2，19. 5，17. 8，15. 1，14. 1，13. . 6，13. 0。
化合物5 將0-[5-(4-氨基噻唑-2-基)_吡啶-2-基甲基]-羥胺(I_b，31. 54mmol)的二 氧六環(huán)-水(1 l，316mL)混合物冷卻至0°C。將碳酸氫鈉(3. 15g,37. 85mmol)和B0C-酸 酐(7.57g，34.7mmol)依次加入并且在室溫下攪拌14小時(shí)。將該固體通過玻璃漏斗過濾、 用水(50mL)洗滌并且在真空中干燥過夜以提供為白色固體的標(biāo)題化合物V-b (5. 65g)。將從該濾液中得到的第二固體通過硅膠柱層析用0-7%甲醇(含有0. 5N氨水)在二氯甲烷中 的溶液純化以給出為白色粉末的標(biāo)題化合物V-b(1.713g)。合并的產(chǎn)率(7.363g，73%)。 MS (ESI)m/z (M+H) 323. 2。步驟5b 在室溫下，向 BOC L-丙氨酸(189. 2mg, 1. Ommol)、V_b(306mg，0. 95mmol)以 及N，N’ - 二異丙基乙胺(0. 348mL, 2. Ommol)在乙腈(7mL)中的混合物中分部分加入 HATU(456mg, 1. 2mmol)并且攪拌70分鐘。將另外的0. 1當(dāng)量的BOC L-丙氨酸加入該反應(yīng) 混合物中并且攪拌30分鐘。將該反應(yīng)用乙酸異丙酯(100mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液 (30mL)、水(20mL)以及鹽水洗滌。將該有機(jī)層干燥(Na2S04)、過濾并且蒸干。將該殘余物 通過硅膠柱層析用0-50%的乙酸乙酯在己烷中的溶液純化以給出為淡黃色泡沫的標(biāo)題化 合物 V_c(324mg，69% )。
MS (ESI) m/z (M+H) 494. 1。13C NMR (在 CD30D 中)173. 9，162. 6，159. 2，150. 1，147. 2，135. 7，130. 3，124. 6， 104. 1,82. 5,80. 9,79. 1,51. 9,39. 0,28. 9,28. 7，18. 6。步驟5c 將V-c (296mg，0. 6mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液冷卻至0°C，用三氟乙酸 (4mL)處理并且在室溫下攪拌1小時(shí)。在真空中，將該反應(yīng)蒸發(fā)、溶解在二氯甲烷(3mL)中 并且在真空中蒸發(fā)(重復(fù)一次)。將該殘余物溶解在乙醇(8.6mL)中、冷卻至-40°C。然后， 將I-a(446mg, 0. 6mmol)分部分加入該反應(yīng)混合物中并且緩慢升溫至0°C，保持40分鐘。冷 卻至_30°C后，將另外的I-a(22mg)加入該反應(yīng)中并且緩慢升溫至0°C保持20分鐘。將該 反應(yīng)用CH2C12 (50mL)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl0mL)、水(5mL)以及鹽水洗滌。 將該有機(jī)層干燥(Na2S04)、過濾并且蒸干(通過分析RP-HPLC得到E/Z= 12.5 1)。將該 殘余物用制備型RP-HPLC使用50%的乙腈在20mM水性乙酸銨中作為流動(dòng)相進(jìn)行純化以給 出一種純的E異構(gòu)體。因此，將該純的E異構(gòu)體溶解在甲醇(10mL)中、在室溫下保持48小 時(shí)并且蒸發(fā)以給出為淡黃色泡沫的標(biāo)題化合物5 (經(jīng)兩個(gè)步驟得到322mg，55% )。MS (ESI) m/z (M+H) 976. 2。MS (ESI) m/z (M+H) 976. 7。13C NMR (在 CDC13 中)8 205. 4,205. 1，187. 6，177. 1，174. 0，165. 0，164. 8，162. 0， 160. 0，154. 6，148. 3，146. 9，134. 0，128. 2，121. 8，104. 0，102. 1,99. 8,98. 1,80. 4,79. 7， 76. 5,73. 8,70. 6,69. 6,66. 0,63. 2,62. 6,51. 1,41. 4,40. 3,39. 0,37. 6,31. 3,28. 8,24. 6， 24. 4,23. 2,21. 8,21. 4,20. 9，17. 4。實(shí)例6
該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)例5的程序用Boc-L-亮氨酸代替Boc-L-丙氨酸制備。、 MS (ESI)m/z(M+H)536. 2。13C NMR (在 CD30D 中)S 173. 8，162. 4，159. 2，150. 0，147. 2，135. 7，130. 3，124. 6， 104. 2,82. 5,80. 9,79. 2,55. 0,42. 5,28. 9,28. 7,26. 2,23. 7,22. 2。標(biāo)題化合物6的光譜數(shù)據(jù)MS (ESI)m/z(M+H) 1018. 5。13C NMR (在 CDC13 中)8 205. 4,205. 1，187. 6，177. 2，174. 0，165. 0，164. 8，162. 0， 160. 0，154. 6，148. 4，146. 9，133. 9，128. 2，121. 7,110. 0，104. 1,102. 1,99. 8,98. 1,80. 4， 79. 7,76. 5,73. 8,70. 6,69. 7,66. 0,63. 2,62. 6,53. 9,44. 2,41. 3,40. 3,39. 0,37. 5,31. 3， 28. 6,25. 2,24. 6,24. 4,23. 6,23. 2，21。
實(shí)例7-8 步驟7a R = H 標(biāo)題化合物7a根據(jù)V_c (實(shí)例5，步驟5b)的制備中描述的程序進(jìn)行制備。 MS (ESI)m/z(M+H)494. 3。13C NMR(在 CDC13 中)6 171. 8，168. 9，157. 0，153. 0，150. 9， 149. 4，139. 5，120. 9，116. 0，115. 1,82. 1,73. 7,28. 5,28. 4，18. 1。步驟8a R=異丙基標(biāo)題化合物8a根據(jù)5a (實(shí)例5，步驟5b)的制備中描述的程序進(jìn)行制 備。MS (ESI)m/z(M+H)536. 3。步驟7b和8b分 。C離 步驟7b R = H 標(biāo)題化合物7 (R = H)根據(jù)5 (實(shí)例5，步驟5c)的制備中描述的程序進(jìn)行 制備。MS (ESI)m/z (M+H)976. 4。13C NMR(在 CDC13 中)8 :205. 4，205. 2，187. 5，177. 1，174. 9，168. 5，165. 0，164. 8， 154. 9，154. 1,151. 0，149. 8，139. 5,119. 0,115. 9,114. 5，104. 2,99. 8,98. 1,80. 3,79. 7， 76. 6,73. 7,72. 2,70. 6,69. 9,66. 1,63. 1,62. 6,51. 6,41. 3,40. 5,39. 0,37. 5,31. 3,29. 9，
28.4,24. 6,24. 4,23. 2,21. 8,21. 5,20. 9。步驟8b:R =異丙基標(biāo)題化合物8 (R =異丙基)根據(jù)5 (實(shí)例5，步驟5c)的制備中描述的 程序進(jìn)行制備。MS (ESI)m/z (M+H) 1018. 5。13C NMR (在 CDC13 中)S 205. 4，205. 2，187. 5，177. 2，174. 9，168. 5，165. 0，164. 8， 154. 9，154. 1,151. 0，149. 8，139. 5,119. 0,115. 8,114. 6，104. 2,99. 8,98. 1,80. 3,79. 7， 76. 6,73. 7,72. 2,70. 6,69. 9,66. 0,63. 1,62. 6,54. 3,44. 1,41. 3,40. 5,39. 0,37. 6,31. 3，
29.9，28. 4，25. 2，24. 6，24. 4，23. 6，23. 2。實(shí) 步驟 9a
向I-c(l. lg，1. 16mmol)和10%的二芐基磷酰基氯(1. 45mL)在甲苯中的混合物中 加入三乙胺(0. 3mL)和N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，5mg)。在50°C下，將該反應(yīng)混合物加 熱16小時(shí)。將該反應(yīng)用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl0mL)、水(10mL) 以及鹽水洗滌。將該有機(jī)層干燥(Na2S04)、過濾并且蒸干。將該殘余物通過硅膠柱層析用 40% -80%的丙酮在己烷中部的溶液純化以給出為黃色泡沫的N-磷酸化的產(chǎn)物(210mg， 15%)，(MS:(ESI)m/z(M+H) 1207.9。將該所得的泡沫溶解在甲醇中并且在室溫下攪拌16 小時(shí)并且蒸發(fā)以給出標(biāo)題化合物9a。MS (ESI) m/z (M+H) 1165.7。步驟9b: 將9a(28mg)和10%的鈀碳(10% Pd_C，30mg)在乙醇(3mL)中的混合物脫氣并且 用氫氣填充。將它在氫氣氣氛(16psi)下劇烈攪拌17小時(shí)以給出標(biāo)題化合物9。MS (ESI) m/z (M+H) 1075. 6。實(shí)例10
氯甲烷(14mL)中的V-b (644mg, 2. Ommol)，持續(xù)5分鐘。在0°C下，將6N-HC1 (lmL)滴加到 上述反應(yīng)混合物中并且劇烈攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將它溶解在水(8mL)中、冷卻至0°C、用乙 醇(20mL)稀釋并且用10N氫氧化鈉(1. 8mL)中和。然后，將10a(981mg，1. 4mmol)加入、7令 卻至-30°C并且通過加入乙腈(10mL)進(jìn)一步稀釋。將lN-HCl(3mL)滴加到該反應(yīng)中、用水 (20mL)稀釋并且緩慢地升溫至-10°C，攪拌50分鐘。加入另外的1N-HC1 (0. 5mL)并且緩慢 地升溫直到0°C，持續(xù)30分鐘。將該反應(yīng)通過加入濃氨水而中和并且蒸發(fā)掉。將該反應(yīng)過 濾并且干燥以給出一種粗產(chǎn)物，將其用C18RP柱使用0至50%甲醇(0. 5N-NH3)在水中的溶 液作為流動(dòng)相進(jìn)行純化并且凍干以給出標(biāo)題化合物10。MS (ESI) m/z (M+H) 985. 5。實(shí)例11 步驟11a: 在 0°C下，向羥胺 XI_a(187mg，0. 91 謹(jǐn)ol)在 EtOH(lOmL)中的溶液中加入 2M HC1 水溶液(0. 37mL，0. 74mmol)。攪拌5分鐘后，將橋聯(lián)酮la作為固體一次性加入，在室溫下， 將該混合物攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅、用CH2C12(x3)萃
將來自步驟11a的E、Z混合物用HPLC分咼以給出172mg的E異構(gòu)體以及27mg的Z 異構(gòu)體。在100°C下，在MeOH(lOmL)中，將該E異構(gòu)體(172mg)微波12分鐘。將該反應(yīng)溶液 濃縮至干燥，在真空中將該殘余物進(jìn)一步干燥以便以定量產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物11 (165mg)。 MS (ESI)m/z (M+H) 889. 4。 實(shí)例12至138 (表6)根據(jù)實(shí)例1至11以及US 6878691的程序制備。表6
取、用鹽水洗滌。將該有機(jī)層濃縮至干燥。將該殘余物通過硅膠柱層析用50%的丙酮在己 燒中的溶液洗脫而進(jìn)行純化以給出408mg(產(chǎn)率60% )標(biāo)題化合物11a，為橋聯(lián)肟的混合物 (E/Z = 5 1)。MS (ESI)m/z(M+H)931. 6。Step lib 藥物前體研究對(duì)化合物5、6、7和8(它們各自為化合物1或化合物3的一種氨基酸藥物前體) 進(jìn)行體外和體內(nèi)研究，以了解這些氨基酸衍生物在酰胺鍵處切割以釋放出化合物1和3的 游離的氨基噻唑以及氨基吡啶的效力。在人、大鼠和小鼠的血漿以及人體腸組織中，這些氨基酸衍生物迅速被切割為活 性的游離的氨基化合物。在人的血液中，這些氨基酸衍生物非常有效地被切割，半衰期比在 大鼠或小鼠的血液中更短。大鼠的體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究還證明了該氨基酸的迅速切割以提供相應(yīng)的氨基噻唑、化合物1。此外，用亮氨酸氨基肽酶孵化在一分鐘內(nèi)將該氨基酸完 全切割(數(shù)據(jù)未示出)。實(shí)驗(yàn)程序和結(jié)果總結(jié)在下表7至11中。體外實(shí)驗(yàn)程序人腸道S9孵化在37 士 1 °C下，在NADPH (2mM)的存在下，在含有MgCl2 (5mM)的磷酸鉀緩沖液 (100mM, pH 7.2)中，將化合物5 (1 y M)與人腸道S9以及人肝臟S9 (2mg蛋白質(zhì)/mL) —起 孵化。通過加入化合物5使反應(yīng)開始進(jìn)行，并且通過從該孵化混合物中除去一個(gè)等分部分 (每等分部分0. lmL)并且將它加到終止劑(冰冷的乙腈，0. 3mL)的3倍體積而使反應(yīng)在預(yù) 先限定的時(shí)間點(diǎn)(0、5、10、15、20、25、30、45和60分鐘)上停止。將析出的蛋白質(zhì)通過離心 作用除去。用LC/MS/MS分析藥物前體化合物5和母體化合物1在該上清液中的濃度。人、大鼠和小鼠的血液孵化將化合物5、6、7和8(2iiM)與新鮮的人血(雙份進(jìn)行)、大鼠和小鼠血液一起孵 化。通過加入化合物5啟動(dòng)反應(yīng)，并且通過從該孵化混合物中除去一個(gè)等分部分(每等分 部分0. lmL)并且將它加到終止劑(冰冷的乙腈，0.3mL)的3倍體積而使反應(yīng)在預(yù)先確定 的時(shí)間點(diǎn)(0、5、10、15、30、45和60分鐘)上停止。將析出的蛋白質(zhì)通過離心作用除去。用 LC/MS/MS分析藥物前體化合物5-8和母體化合物1或3在該上清液中的濃度。 表7 在血液孵化中氨基酸藥物前體的切割 將化合物5或6 口服(po)以及IV給予大鼠后，它迅速轉(zhuǎn)化為母體氨基衍生物(化 合物1)。 表8 IV/P0給予化合物5或化合物6后氨基酸藥物前體的大鼠PK參數(shù)

1 當(dāng)口服給予化合物5或6時(shí)，在血漿中沒有檢測(cè)出藥物前體。全部都轉(zhuǎn)化為母體 化合物1。生物活性本發(fā)明的代表性化合物顯示出高于在美國專利號(hào)6，878，691中所披露的化合物 的改進(jìn)的MICs (最小抑菌濃度)和/或藥效學(xué)特性。具體地，本發(fā)明的化合物具有針對(duì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)和/或流 感嗜血桿菌隔離群的改進(jìn)的活性。傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯抗生素針對(duì)耐藥性MRSA是沒有活性的。 然而，本發(fā)明的聯(lián)芳側(cè)鏈的獨(dú)特的特征提供了對(duì)這種高度耐藥MRSA(包括組成性耐藥的隔 離群)的改進(jìn)的活性，而同時(shí)一些獨(dú)特的側(cè)鏈提高了對(duì)抗流感嗜血桿菌隔離群的活性，而 這也是大環(huán)內(nèi)酯抗生素的一個(gè)缺點(diǎn)。此外，像實(shí)例4 一樣的化合物提供了改進(jìn)的體內(nèi)藥理學(xué)數(shù)據(jù)，例如動(dòng)物感染模型 以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性，特別是在犬類中的高AUC(曲線下面積)。下表9和10示出了本發(fā)明的微生物學(xué)數(shù)據(jù)并且表11示出了 US 6，878，691的相 關(guān)化合物的微生物學(xué)數(shù)據(jù)作為參考。為了簡單起見，這里僅僅強(qiáng)調(diào)對(duì)抗MRSA或流感嗜血桿菌隔離群的選擇性的數(shù)據(jù)。表9 表 10 表11示出了 US 6878691的相關(guān)化合物的微生物學(xué)數(shù)據(jù)作為參考。表11 對(duì)于US US 6878691的化合物，MRSA 7662數(shù)據(jù)是不可獲得的?；衔? (實(shí)例1)不僅具有對(duì)抗MRSA的非常有效的MIC而且在不同的動(dòng)物感染 模型中也是非常有效的并且在受感染的小鼠皮膚組織中在感染部位高度蓄積?；衔?對(duì)全身小鼠保護(hù)模型的體內(nèi)療效 化合物1在感染部位的高度的組織蓄積 化合物4(實(shí)例4)不僅顯示出對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌以及抗氨比西林的 流感嗜血桿菌的有效的抗菌活性而且在動(dòng)物感染模型中在體內(nèi)是非常有效的。此外，化合 物4顯示出在藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性特別是在犬中的低清除率、優(yōu)異的口腔吸收(生物利用 率)以及AUC(曲線下面積)方面的很大改進(jìn)?；衔?在小鼠和大鼠中的動(dòng)物感染模型 MPT =小鼠保護(hù)試驗(yàn)?zāi)Ｐ停籖LI =大鼠肺感染模型化合物4在不同物種中的口服藥物代謝動(dòng)力學(xué) 化合物4在大鼠血漿和肺組織中的口服藥物代謝動(dòng)力學(xué) 因此，化合物(1)和化合物(4)是高效的大環(huán)內(nèi)酯類，它有潛力成為一種用于治療 廣譜的抗MRSA感染(例如皮膚和軟組織感染和/或呼吸道病原體)的新的抗菌劑，此類抗 菌劑具有良好的體內(nèi)療效、優(yōu)異的藥物代謝動(dòng)力學(xué)以及高的肺組織分布。雖然已經(jīng)就不同的優(yōu)選實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說明，但是并非旨在對(duì)其進(jìn)行限 制，而是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到在本發(fā)明的精神以及所附的權(quán)利要求的精神之內(nèi) 可以對(duì)其進(jìn)行改變和變更。
權(quán)利要求
一種由以下化學(xué)式(I)或(II)代表的化合物連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中T是氫、OR3、鹵素或NR1R2，其中R1和R2是各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b)-R3，其中R3是取代或未取代的-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、或-C2-C6炔基，它們各自包含選自O(shè)、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子；(c)-C(O)R4；其中R4獨(dú)立地是選自下組，其構(gòu)成為(v)氫；(vi)芳基；取代的芳基；雜芳基；取代的雜芳基；(vii)-R3；以及(viii)-R5，其中R5是取代和未取代的-C3-C12環(huán)烷基，它們各自包含選自O(shè)、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子；(q)-C(O)NHR4；(r)-C(O)OR4；以及(s)-S(O)2R4；可替代地，R1和R2可以與它們所連接的氮一起形成一個(gè)稠合或未稠合的、取代或未取代的雜環(huán)；Y1是S或O；Y2和Y3各自獨(dú)立地是選自S、N、O或CR10；其中R10是獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、鹵素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的二烷氨基、CF3、CN、NO2、N3、磺?；Ⅴ；⒅咀寤鶊F(tuán)、以及取代的脂肪族基團(tuán)；條件是當(dāng)Y1或Y3是S并且Y2是CH或N時(shí)，T不是氫；X1、X2和X3是各自獨(dú)立地選自N或CR10；Cy是取代或未取代的雜環(huán)、或者取代或未取代的雜芳基；A和B是各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b)-R3；(c)-OR4；(d)-OC(O)R4；(e)-OC(O)NHR4；(f)-OC(O)OR4；(g)-NR8R9；其中R8和R9是各自獨(dú)立地選自R3；可替代地，R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3至10元的環(huán)，它可任選包含一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜官能團(tuán)，該組的構(gòu)成為-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(R10)-、-S(O)n-，其中n＝0、1或2，并且R10選自芳基；取代的芳基；雜芳基；以及取代的雜芳基；(h)-NHC(O)R4；(i)-NHS(O)2R4；(j)-NHC(O)OR4；以及(k)-NHC(O)NHR4；可替代地，A和B與它們所連接的碳原子一起是選自(a)C＝O；(b)C＝N-J-R11，其中J是不存在的、O、C(O)、SO2、NH、NHC(O)、NHC(O)NH或NHSO2；并且其中R11是獨(dú)立地選自鹵素和R4；(c)C＝CH-J-R11；(d)取代或未取代的、并且飽和或不飽和的5至10元的雜環(huán)；L是獨(dú)立地選自R3；W是選自(a)氫；(b)羥基藥物前體基團(tuán)；(c)-R3；(d)-C(O)R4；(e)-C(O)O-R4；以及(f)-C(O)N(R8R9)；Q是(a)-R4；(b)-C(O)R4；(c)-C(O)NHR4；(d)-C(O)OR4；(e)-S(O)2R4；(f)單糖；(g)二糖；或者(h)三糖；Z是(a)氫；(b)-N3；(c)-CN；(d)-NO2；(e)-C(O)NH2；(f)-C(O)OH；(g)-CHO；(h)-R3；(i)-C(O)OR3；(j)-C(O)R3；或者(k)-C(O)NR8R9；當(dāng)U是氫時(shí)，V是選自下組，其構(gòu)成為(a)氫；(b)-OR4；(c)-OC(O)R4；(d)-OC(O)NHR4；(e)-OS(O)2R4；(f)-O-單糖；以及(g)-O-二糖；可替代地，U和V與它們所連接的碳原子一起是C＝O；X和Z各自獨(dú)立地是(f)氫；(g)羥基；(h)NR8R9；(i)鹵素；或者(j)-R3。FPA00001137567200011.tif
2. 一種由以下化學(xué)式(Ia)代表的化合物 連同它們的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中 T是氫、0R3、鹵素或NR1R2，其中R1和R2各自獨(dú)立地是選自(a)氫；(b)-R3，其中R3是取代或未取代的-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、或-C2-C6炔基，它們各自 包含選自0、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子；(C)-C(O)R4 ；其中R4獨(dú)立地是選自下組，其構(gòu)成為 (ix)氫；(χ)芳基；取代的芳基；雜芳基；取代的雜芳基；(Xi)-R3 ；以及(xii)-R5，其中R5是取代和未取代的-C3-C12環(huán)烷基，它們各自包含選自0、S或N的O、 1、2、或3個(gè)雜原子； (t)-C(O)NHR4 ； (U)-C(O)OR4 ； (ν) 一個(gè)氨基酸殘基以及 (W)-S(O)2R4 ；可替代地，R1和R2可以與它們所連接的氮一起形成一個(gè)稠合或未稠合的、取代或未取 代的雜環(huán)；Z1是N或CRltl，并且Z2和Z3各自獨(dú)立地是選自N、0、S或CRltl ；其中Rltl獨(dú)立地是選自氫、 羥基、氨基、商素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的二烷氨 基、CF3、CN、NO2, N3、磺?；?、?；?、脂肪族基團(tuán)、以及取代的脂肪族基團(tuán)； 條件是Zp Z2和Z3中的至少兩個(gè)不是CRltl ； Cy是取代或未取代的雜環(huán)、或者取代或未取代的雜芳基； A和B各自獨(dú)立地是選自(a)氫； (b)-R3；(c)-OR4 ；(d)-OC(O)R4 ；(e)-OC (0) NHR4 ；(f)-OC(O) OR4 ；(g)-NR8R9 ；其中R8和R9各自獨(dú)立地是選自R3 ；可替代地，R8和R9與它們所連接的氮原 子一起形成一個(gè)3-至10-元的環(huán)，其可任選包含一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜官能團(tuán)，該組的 構(gòu)成為-0_、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(Rltl)-、-S(O)n-,其中 η = 0、1 或 2，并且 Rltl 選自 芳基；取代的芳基；雜芳基；以及取代的雜芳基；(h)-NHC(O)R4 ；(i)-NHS(O)2R4 ；(j)-NHC(O) OR4 ；以及 (k) -NHC (0) NHR4 ；可替代地，A和B與它們所連接的碳原子一起選自(a)C = 0 ；(b)C= N-J-R11,其中 J 是不存在的、0、C(O)、S02、NH、NHC(O)、NHC (O)NH 或 NHSO2 ；并且 其中R11獨(dú)立地是選自鹵素和R4 ；(c)C= CH-J-R11 ；(d)取代或未取代的、并且飽和或不飽和的5-至10-元的雜環(huán)； L獨(dú)立地是選自R3 ；W選自(a)氫；(b)羥基藥物前體基團(tuán)；(C)-R3 ；(d)-C(O) R4 ；(e)-C(O)O-R4 ；以及(D-C(O)N(R8R9)；Q是(a)-R4；(b)-C(O)R4 ； (C)-C(O)NHR4 ；(d)-C(O)OR4 ；(e)-(SO)2R4；(f)單糖；(g)二糖·，或者(h)三糖； Z是(a)S ；(b)-N3；(c)-CN;(d)-N02；(e)-C(O)NH2 ；(f)-C(0)0H；(g)-CHO；(h)-R3；(i)-C(0)0R3； (j)-C (O)R3;或者 OO-C(O)NR8R9 ；當(dāng)U是氫時(shí)，V是選自下組，其構(gòu)成為(a)S ；(b)-0R4；(C)-0C(0)R4；(d)-OC (0) NHR4 ；(e)-OS(O)2R4 ；(f)-o-單糖；以及(g)-0-二糖；可替代地，U和V與它們所連接的碳原子一起是C = O; X和Z各自獨(dú)立地是(a)S ；(b)羥基； (C)NR8R9 ；(d)鹵素；或者(e)-R3。
3. 一種具有以下化學(xué)式IX的化合物 連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體， 其中X1^ X2> x3、X4、和X5各自獨(dú)立地是選自N或CRltl ；其中Rltl獨(dú)立地是選自氫、羥基、氨基、 鹵素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的二烷氨基、CF3、CN、 NO2, N3、磺酰基、?；?、脂肪族基團(tuán)、以及取代的脂肪族基團(tuán)；條件是X1至X5中至少一個(gè)是N并且X1-X5中至少一個(gè)是C-Rltl，其中Rltl是氫或NHR1，其 中隊(duì)是(a)氫；(b)-R3，其中R3是取代或未取代的-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、或-C2-C6炔基，它們各自 包含選自0、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子；(C)-C(O)R4 ；其中R4獨(dú)立地是選自下組，其構(gòu)成為 (ix)氫；(χ)芳基；取代的芳基；雜芳基；取代的雜芳基； (Xi)-R3 ；以及(xii)-R5，其中R5是取代和未取代的-C3-C12環(huán)烷基，它們各自包含選自0、S或N的0、 1、2、或3個(gè)雜原子；(d)-C(O)NHR4 ；(e)-C(O)OR4 ；以及(f)-S(O)2R4 ；—個(gè)氨基酸殘基Cy是選自下組，其構(gòu)成為取代或未取代的噻二唑、噁二唑、咪唑、噻唑、吡唑、噁唑、氨 基吡啶、其中該6元的環(huán)連接在5位的2-吡啶、嘧啶以及吡嗪； A和B各自獨(dú)立地是選自(a)氫；(b)-R3；(c)-OR4 ；(d)-OC(O)R4 ；(e)-OC (0) NHR4 ；(f)-OC(O) OR4 ；(g)-NR8R9 ；其中R8和R9各自獨(dú)立地是選自R3 ；可替代地，R8和R9與它們所連接的氮原 子一起形成一個(gè)3-至10-元的環(huán)，其可任選包含一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜官能團(tuán)，該組的 構(gòu)成為-0_、-NH-、-N(C1-C6-烷基)_、-N(Rltl)-、-S(O)n-,其中 η = 0、1 或 2，并且 R1。選自 芳基；取代的芳基；雜芳基；以及取代的雜芳基；(h)-NHC(O)R4 ；(i)-NHS(0)2R4 ；(j)-NHC (O)OR4;以及 (k) -NHC (0) NHR4 ；可替代地，A和B與它們所連接的碳原子一起選自(a)C = 0 ；(b)C= N-J-R11,其中 J 是不存在的、0、C(O)、S02、NH、NHC(O)、NHC (O)NH 或 NHSO2 ；并且 其中R11獨(dú)立地是選自鹵素和R4 ；(c)C= CH-J-R11 ；(d)取代或未取代的、并且飽和或不飽和的5-至10-元的雜環(huán)； L獨(dú)立地是選自R3 ；W選自(a)氫；(b)羥基藥物前體基團(tuán)； (C)-R3 ；(d)-C(O)R4 ；(e)-C(O)O-R4 ；以及 (D-C(O)N(R8R9)；Q是(a)-R4 ；(b)-C(O)R4 ； (C)-C(O)NHR4 ；(d)-C(O)OR4 ；(e)-(SO)2R4；(f)單糖；(g)二糖；或者(h)三糖； Z是(a)氫；(b)-N3；(c)-CN;(d)-N02； (e)-C(O)NH2 ；(f)-C(0)0H；(g)-CHO；(h)-R3；(i)-C(O)OR3； (j)-C (O) R3;或者 GO-C(O)NR8R9 ；當(dāng)U是氫，V是選自下組，其構(gòu)成為 (a)氫；(b)-0R4； (C)-OC(O)R4 ； (d)-OC (0) NHR4 ；(e)-OS(O)2R4 ；(f)-o-單糖；以及(g)-o-二糖；可替代地，U和V與它們所連接的碳原子一起是C = O; X和Z各自獨(dú)立地是(f)氫；(g)羥基；(h)NR8R9 ；(i)鹵素；或者 (j)_R3。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Cy是選自下組，其構(gòu)成為噁唑和噻唑。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中(a)X4是N，X3是C-NHR1并且X1J2和X5是CH ；或者(b)X4是C-NHR1, X3是N并且X1J2和X5是CH ；或者(c)X4和X2是N, X3和X5是C-NHR1并且X1是CH ；或者(d)X4和X5是N，X3是C-NHR1并且X1和X2是C-H ；或者(e)X4和X1是N，X3是C-NHR1并且X2和X5是CH ；或者(f)X4 是 C-NHR1, X3 和 X1 是 N 并且 X2 和 X5 是 CH ； 其中R1是氫或一個(gè)氨基酸殘基。
6.一種具有以下化學(xué)式III的化合物Aw^ViV χ Υ(III)連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中Rp是氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥 基藥物前體基團(tuán)； Q，是(d)氫；(e)ORp；或者(f)-OR5，其中R5是選自下組，其構(gòu)成為(iii)-R3；以及(iv)包含選自0、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子的取代和未取代的-C3-C12環(huán)烷基； R30和R4O各自獨(dú)立地是選自下組，其構(gòu)成為氫、?；?、一個(gè)取代或未取代的、飽和或不飽和的脂肪烴基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代的、飽和或不飽和的脂環(huán)族基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代 的芳香族基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代的雜芳基團(tuán)、飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)；或者可以與它們 所連接的氮原子一起形成一個(gè)取代或未取代的雜環(huán)或雜芳香族環(huán)；并且KCyj1-YyXjP Y 如先前在權(quán)利要求1中所定義。
7.由以下化學(xué)式(IV)代表的根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物 (IV)連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中Α’是O或NC(O)R11 ;RP是氫、 羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；并且T、Cy, Y1-Y3, Χ4Π Y如先前在權(quán)利要求1中所定 義。
8.由以下化學(xué)式(V)代表的根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物 連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中Α’是O或NC(O)R11 ;RP是氫、 羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；并且LY1-YyR11和Y如先前在權(quán)利要求1中所定義。
9.由以下化學(xué)式(VI)代表的根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物 連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中A’是O或NC(O)R11 ;RP是氫、 羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；并且LY1-YyR11和Y如先前在權(quán)利要求1中所定義。
10.由以下化學(xué)式(VII)代表的根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物 連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中Q’是(a)氫；(b)ORp;或者(c)-OR5，其中R5是選自下組，其構(gòu)成為 ⑴-R3;以及( )包含選自O(shè)、S或N的O、1、2、或3個(gè)雜原子的取代和未取代的-C3-C12環(huán)烷基； R30和R4ci獨(dú)立地是選自下組，其構(gòu)成為氫、?；⒁粋€(gè)取代或未取代的、飽和或不飽和 的脂肪烴基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代的、飽和或不飽和的脂環(huán)族基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代的芳 香族基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代的雜芳基團(tuán)、飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)；或者可以與它們所連 接的氮原子一起形成一個(gè)取代或未取代的雜環(huán)或雜芳香族環(huán)；并且RpR2Xyj1-X3Jjj. A和B如先前在權(quán)利要求1中所定義。
11.由以下化學(xué)式(VIII)代表的根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物 連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中Α’是O或NC(O)R11 ;RP是氫、 羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；并且LY1-YyR11和Y如先前在權(quán)利要求1中所定義。
12.—種由以下化學(xué)式(XVI)代表的化合物連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中Rp是H，Ar、Y和A’是選自下 組，其構(gòu)成為
13.一種用于治療一個(gè)需要這種治療的受試者中的一種細(xì)菌感染的方法，包括對(duì)所述 受試者給予一個(gè)治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的一種化合物。
14.包括一個(gè)治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的一種化合物或一種 藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體的一種藥用組合物，與一種藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)I=I O
15.一種用于治療一個(gè)受試者中的一種細(xì)菌感染的方法，包括對(duì)所述受試者給予一個(gè) 治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求14所述的一種藥用組合物。
16.一種用于治療一個(gè)受試者中的囊性纖維病的方法，包括對(duì)所述受試者給予一個(gè)治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求14所述的一種藥用組合物。
17.一種用于治療一個(gè)受試者中的炎性疾病的方法，包括對(duì)所述受試者給予一個(gè)治療 上有效量的根據(jù)權(quán)利要求14所述的一種藥用組合物。
18.一種由以下化學(xué)式(X)代表的化合物 連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中Ar1選自取代或未取代的氨基噻唑、氨基吡唑、異噁唑、氨基異噁唑、噁二唑、氨基噁二 唑、氨基噁唑、5-氨基-1，2，4-噻二唑、氨基三唑、或氨基四唑；并且Ar2選自取代或未取代 的噻二唑、噁二唑、咪唑、噻唑、批唑、噁唑、苯、吡啶、氨基吡啶、嘧啶或吡嗪；或者Ar1選自取代或未取代的氨基吡啶、氨基嘧啶或氨基吡嗪；并且Ar2選自取代或未取代 的噻二唑、噁二唑、咪唑、噻唑、吡唑、噁唑、氨基吡啶、其中Ari連接在5位的2-吡啶或三唑、 嘧啶或吡嗪；A和B各自獨(dú)立地是選自(a)氫；(b)-R3，其中R3是取代或未取代的-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、或-C2-C6炔基，它們各自 包含選自O(shè)、S或N的O、1、2、或3個(gè)雜原子；(c)-OR4,其中R4是獨(dú)立地選自下組，其構(gòu)成為 ⑴氫；( )芳基；取代的芳基；雜芳基；取代的雜芳基； (iii)-R3 ；以及(xii)-R5，其中R5是取代和未取代的-C3-C12環(huán)烷基，它們各自包含選自0、S或N的O、 1、2、或3個(gè)雜原子；(d)-OC(O)R4 ；(e)-OC (0) NHR4 ；(f)-OC(O) OR4 ；(g)-NR8R9 ；其中R8和R9各自獨(dú)立地是選自R3 ；可替代地，R8和R9與它們所連接的氮原 子一起形成一個(gè)3-至10-元的環(huán)，其可任選包含一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜官能團(tuán)，該組的 構(gòu)成為:-0-、-NH-、-N(R4)-、-S(O)n-,其中 η = 0、1 或 2 ；(h)-NHC(O)R4 ；(i)-NHSO2R4；(j)-NHC(O) OR4 ；以及 (k) -NHC (0) NHR4 ；可替代地，A和B與它們所連接的碳原子一起選自(a)C = O ；(b)C= N-J-R11,其中 J 是不存在的、O、C(O)、S02、NH、NHC (O)、NHC (O) NH 或 NHSO2 ；并且其中R11獨(dú)立地是選自鹵素、NO2和R4 ；(c)C= CH-J-R11 ；(d)取代或未取代的、并且飽和或不飽和的5-至10-元的雜環(huán)； L獨(dú)立地是選自R3 ；W選自(g)氫；(h)羥基藥物前體基團(tuán)； ⑴-R3;(J)-C(O)R4; GO-C(O)O-R4 ；以及 (I)-C(O)N(R8R9)； Q是(a)-R4 ；(b)-C(O)R4 ； (C)-C(O)NHR4 ；(d)-C(O)OR4 ；(e)-S(O)2R4 ；(f)單糖；(g)二糖；或者(h)三糖； Z是(1)氫； (Hi)-N3 ； (n)-CN; (Q)-NO2 ； (P)-C(O)NH2 ； (q)-C (0)0Η； (r)-CHO ； (S)-R3 ； (t)-C(O)OR3 ； (U)-C(O)R3 ；或者 (V)-C(O)NR8R9 ；U是氫，V是選自下組，其構(gòu)成為(a)氫；(b)-0R4； (C)-OC(O)R4 ；(d)-OC (0) NHR4 ；(e)-OS(O)2R4 ；(f)-o-單糖；以及(g)-o-二糖；或者可替代地，U和V與它們所連接的碳原子一起是C = O; X和Z各自獨(dú)立地是選自(a)氫；(b)羥基； (C)NR8R9 ；(d)鹵素；或者(e)-R3。條件是該化合物不是
19.由以下化學(xué)式(XI)代表的根據(jù)權(quán)利要求18所述的一種化合物 Α、 連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中Rp是氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥 基藥物前體基團(tuán)； Q，是(g)氫；(h)ORp;或者(i)-OR5，其中R5是選自下組，其構(gòu)成為 (V)-R3;以及(vi)包含選自0、S或N的O、1、2、或3個(gè)雜原子的取代和未取代的-C3-C12環(huán)烷基； R30和R4ci獨(dú)立地是選自下組，其構(gòu)成為氫、?；?、一個(gè)取代或未取代的、飽和或不飽和 的脂肪烴基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代的、飽和或不飽和的脂環(huán)族基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代的芳 香族基團(tuán)、一個(gè)取代或未取代的雜芳基團(tuán)、飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)；或者可以與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)取代或未取代的雜環(huán)或雜芳香族環(huán)；并且ΑΓι、Ar2, W、X、Y、A和B 如先前在權(quán)利要求18中所定義。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一種化合物，其中Ar1是氨基吡唑。
21.一種由以下化學(xué)式(XII)代表的根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物 連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中Rp、R30> R4。、W、X和Y如先前 在權(quán)利要求19中所定義；A’，與它所連接的碳原子一起，選自(e)C= 0 ；(f)C= N-J-R11,其中 J 是不存在的、0、C(O)、S02、NH、NHC(O)、NHC (O)NH 或 NHSO2 ；并且 其中R11獨(dú)立地是選自鹵素和R4 ；(g)C= CH-J-R11 ；(h)取代或未取代的、并且飽和或不飽和的5-至10-元的雜環(huán)； Ar6選自以下列出的組并且Ar6可以被進(jìn)一步取代。
22. —種由以下化學(xué)式(XII)代表的根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物 連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體， 其中RP、R3(1、R4(1、W、X和Y如先前在權(quán)利要求19中所定義； A，選自(a)C = O ；(b)C= N-J-R11,其中 J 是不存在的、O、C(O)、S02、NH、NHC(O)、NHC (O)NH 或 NHSO2 ；并且其中R11獨(dú)立地是選自鹵素和R4 ；(c)C= CH-J-R11 ；(d)取代或未取代的、并且飽和或不飽和的5-至10-元的雜環(huán)； Ar6選自以下列出的組，可以被進(jìn)一步取代 明柳
23.由以下化學(xué)式(XIII)代表的根據(jù)權(quán)利要求18所述的一種化合物 連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中A’是O或NC(O)R11 ;RP是氫、 羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；并且T是NR1R2，其中R1和&各自獨(dú)立地是選自(a)氫；(b)-R3，其中R3是取代或未取代的-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、或-C2-C6炔基，它們各自 包含選自0、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子；(C)-C(O)R4 ；其中R4獨(dú)立地是選自下組，其構(gòu)成為 (ix)氫；(χ)芳基；取代的芳基；雜芳基；取代的雜芳基； (Xi)-R3 ；以及(xii)-R5，其中R5是取代和未取代的-C3-C12環(huán)烷基，它們各自包含選自0、S或N的O、 1、2、或3個(gè)雜原子； (X)-C(O)NHR4 ； (Y)-C(O)OR4 ； (ζ) 一個(gè)氨基酸殘基 (aa) (R3O) (R4O)P(O)-；以及 (bb)-S (O)2R4 ；可替代地，R1和R2可以與它們所連接的氮一起形成一個(gè)稠合或未稠合的、取代或未取代的雜環(huán)；Wp評(píng)2和W3各自獨(dú)立地是選自S、N、O或CRltl ；其中Rltl獨(dú)立地是選自氫、羥基、氨基、 鹵素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的二烷氨基、CF3、CN、 Ν02、Ν3、磺?；?、?；⒅咀寤鶊F(tuán)、以及取代的脂肪族基團(tuán)， W4是N或C ；條件是Wp W2、W3和W4被選擇為使它們所屬的五元環(huán)是噻唑、吡唑、異噁唑、噁二唑、噁 唑、1，2，4-噻二唑、三唑、或四唑；并且Ar2, R11和Y如先前在權(quán)利要求18中所定義。
24.由以下化學(xué)式(XIV)代表的根據(jù)權(quán)利要求23所述的一種化合物 (XIV)連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中Α’是O或NC(O)R11 ;RP是氫、 羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；并且LW1-WpR11和Y如先前在權(quán)利要求23中所定義。
25.由以下化學(xué)式(XV)代表的根據(jù)權(quán)利要求23所述的一種化合物 (XV)連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中Α’是O或NC(O)R11 ;RP是氫、 羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基藥物前體基團(tuán)；并且LW1-WpR11和Y如先前在權(quán)利要求23中所定義。
26.一種具有以下化學(xué)式(XVI)的化合物 或者一種它的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體， 其中Ar是選自下組，其構(gòu)成為 其中A’是氧或NC (O)R2;R1是氫、-C(0)R2(優(yōu)選一個(gè)氨基酸殘基)或(R3O) (R4O)P(0)-； R2> R3和R4各自獨(dú)立地是選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未 取代的環(huán)烷基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基，Y是H或F，并且Rp是H或羥基保護(hù)基團(tuán)，其中該化合物不是
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中Ar是 或於I并且R1是一個(gè)具有以下化學(xué)式的氨基酸殘基 其中q是從1到5的一個(gè)整數(shù)；X1和X2各自獨(dú)立地是氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的 雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、取代的雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的 雜芳烷基、取代的環(huán)烷基烷基或環(huán)烷基烷基；并且Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜 烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、取代的雜環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷 基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基或取代的雜芳烷基；或者 當(dāng)X2是氫并且q是整數(shù)1時(shí)，X1和Ra可以一起形成一個(gè)C2-C5-亞烷基、或者一個(gè) C2-C5-亞鏈烯基。27.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中q是1并且X2是氫。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中R1是一個(gè)甘氨酸、D-或L-丙氨酸、D-或L-苯 丙氨酸、D-或L-酪氨酸、D-或L-亮氨酸、D-或L-異亮氨酸、D-或L-纈氨酸、D-或L-半 胱氨酸、D-或L-蘇氨酸、D-或L-絲氨酸、D-或L-精氨酸、D-或L-門冬氨酸、D-或L-谷 氨酸、D-或L-賴氨酸、D-或L-組氨酸、D-或L-天冬酰胺、D-或L-脯氨酸、D-或L-色氨 酸、D-或L-谷氨酰胺、D-或L-蛋氨酸、D-或L-同型脯氨酸、d-或-1- β -丙氨酸、D-或 L-正纈氨酸、D-或L-正亮氨酸、D-或L-環(huán)己基丙氨酸、或者D-或L-叔丁基甘氨酸的殘 基。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中R1是一個(gè)L-丙氨酸或L-亮氨酸的殘基。
30.一種由以下化學(xué)式(XVI)代表的根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物 (XVI)連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體， 其中Rp是H，Ar、Y和Α’是選自下組，其構(gòu)成為
31. —種由以下化學(xué)式(XVI)代表的根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物 連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中Rp是H，Ar、Y和Α’是選自下 組，其構(gòu)成為
32. —種由以下化學(xué)式(XVI)代表的根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物 連同它的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體，其中 Rp是H，Ar、Y和Α’是選自下組，其構(gòu)成為
33.具有以下結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求26所述的化合物 H2N-^J 或者一種它的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體。
34.具有以下結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求26所述的化合物 或一種它的藥學(xué)上可接受的鹽。
35.具有以下結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求26所述的化合物 或一種它的藥學(xué)上可接受的鹽。
36.具有以下結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求26所述的化合物 或者一種它的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體。
37.具有以下結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求26所述的化合物 或一種它的藥學(xué)上可接受的鹽。
38.具有以下結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求26所述的化合物 或一種它的藥學(xué)上可接受的鹽。
39.具有以下結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求26所述的化合物 或者一種它的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體。
40.具有以下結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求26所述的化合物 或一種它的藥學(xué)上可接受的鹽。
41.具有以下結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求26所述的化合物 或者一種它的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體。
42.一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 或者一種它的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、以及藥物前體。
43.一種用于治療一個(gè)需要這種治療的受試者中的一種細(xì)菌感染的方法，包括對(duì)所述 受試者給予一個(gè)治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求26或43所述的一種化合物。
44.包括一個(gè)治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求26或43所述的一種化合物或一種它的藥 學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體的一種藥用組合物，與一種藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合。
45.一種用于治療一個(gè)受試者中的一種細(xì)菌感染的方法，包括對(duì)所述受試者給予一個(gè) 治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求44所述的一種藥用組合物。
46.一種用于治療一個(gè)受試者中的囊性纖維病的方法，包括對(duì)所述受試者給予一個(gè)治 療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求45所述的一種藥用組合物。
47.一種用于治療一個(gè)受試者中的炎性疾病的方法，包括對(duì)所述受試者給予一個(gè)治療 上有效量的根據(jù)權(quán)利要求45所述的一種藥用組合物。
全文摘要
本發(fā)明披露了具有化學(xué)式I、II或X的化合物或它們的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體它們顯示出多種抗細(xì)菌的特性。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含上述化合物的藥用組合物，用于給予需要抗生素治療的一位受試者。本發(fā)明還涉及通過給予一種包含本發(fā)明的化合物的藥用組合物對(duì)一個(gè)受試者體內(nèi)的細(xì)菌感染進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明進(jìn)一步包括制備本發(fā)明的化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D401/00GK101855219SQ200880115910
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2008年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月17日
發(fā)明者劉同柱, 柯日新, 潘心理, 王國強(qiáng), 王燕春, 邱遙齡, 金寅錘, 金希珍, 龍江 申請(qǐng)人:英安塔制藥有限公司