專利名稱：4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氫嘧啶酮和它們的使用的制作方法
4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氫嘧啶酮和它們的使用本發(fā)明涉及新的4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氫嘧啶-2-酮衍生物，它們的制備 方法，它們單獨(dú)地或者組合地用于治療和/或預(yù)防疾病和它們對(duì)于制備用于治療和/或預(yù) 防疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防肺和心血管系統(tǒng)疾病的藥物的應(yīng)用。人白血球彈性酶(HLE, EC 3. 4. 21. 37)，也稱作人嗜中性彈性酶(HNE, hNE)，屬于 絲氨酸蛋白酶族。在多形核白細(xì)胞(PMN白細(xì)胞)的嗜苯胺藍(lán)性的顆粒中發(fā)現(xiàn)蛋白水解酶。 胞內(nèi)彈性酶在防衛(wèi)病菌中通過(guò)分解通過(guò)吞噬作用捕捉的外來(lái)顆粒起重要作用。活化的嗜中 性細(xì)胞由顆粒釋放HNE到細(xì)胞間隙(胞外HNE)中，一些釋放的HNE還留在嗜中性的細(xì)胞膜 的外面(膜-締合的HNE)。高活性酶能分解大量結(jié)締組織蛋白質(zhì)，例如蛋白質(zhì)彈性蛋白，膠 原和纖維結(jié)合蛋白。彈性蛋白在所有的顯示高彈性的組織類型中例如在肺和動(dòng)脈中以高濃 度存在。HNE涉及與大量病理過(guò)程(例如組織損傷)有關(guān)的組織破壞和轉(zhuǎn)化(組織重新塑 造)。HNE也是炎性過(guò)程的重要的調(diào)質(zhì)。HNE引起例如增加的白介素-8 (IL-8)基因表達(dá)。因此，推測(cè)HNE在許多其形成和/或進(jìn)展與炎性事件和/或增生的和過(guò)度生長(zhǎng)的 組織和血管轉(zhuǎn)化有關(guān)的疾病，損傷和病變中起重要作用。這可能特別地是肺或者心血管系 統(tǒng)疾病和/或損傷，或者可能是膿毒癥，癌性疾病或者其它的炎性疾病。在這里可以提到的肺的疾病和損傷是特別地慢性阻塞性肺病(COPD)，急性呼吸困 難綜合征(ARDS)，囊性纖維化(CF ；也稱為囊腫性纖維化)，肺氣腫和急性肺損傷(ALI)。其 中涉及HNE的心血管系統(tǒng)的疾病和損傷是例如在心力衰竭期間的組織轉(zhuǎn)化和急性心肌梗 塞(AMI)后的再灌注損傷，心原性休克，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)，和動(dòng)脈瘤。與膿毒癥 有關(guān)的疾病是例如全身性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)，嚴(yán)重的膿毒癥，膿毒性休克和多臟器衰 竭(M0F ；多臟器功能紊亂，MODS)和彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。在癌性方法中組織破壞和轉(zhuǎn) 化的例子是癌細(xì)胞遷移到健壯組織中(轉(zhuǎn)移的形成)和新的供血血管的形成(新血管發(fā) 生)。其它的其中HNE起作用的炎性疾病是類風(fēng)濕性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸 病(IBD)，克羅恩病(CD)，潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和動(dòng)脈硬化。一般假定彈性酶-調(diào)節(jié)的病理過(guò)程基于游離的彈性酶和內(nèi)生的彈性酶抑制劑 蛋白質(zhì)(主要是α-1抗胰蛋白酶，AAT)之間的移位平衡[Neutrophils and protease/ antiprotease imbalance, Stockley, Am.J. Respir. Crit. Care Med. 160,49-52(1999) 1。 AAT大規(guī)模過(guò)量地存在于血漿中并且因而非常迅速地中和游離的HNE。在各種病理過(guò)程中 游離的彈性酶的濃度升高，以致在蛋白酶和蛋白酶抑制劑之間的平衡中存在有利于蛋白酶 的局部轉(zhuǎn)移。另外，活化的PMN細(xì)胞的膜-締合的彈性酶非常實(shí)質(zhì)性地免于被AAT抑制。對(duì) 游離的彈性酶也一樣，該彈性酶位于嗜中性細(xì)胞和毗連的組織細(xì)胞(例如內(nèi)皮細(xì)胞)之間 的難以接近的微分割空間。另外，強(qiáng)氧化條件在活化白細(xì)胞的附近占優(yōu)勢(shì)(氧化突發(fā))，并 且因此AAT被氧化和在抑制效果方面損失幾個(gè)數(shù)量級(jí)。為了也能夠達(dá)到和抑制膜-締合的HNE和在受保護(hù)的微分割空間(參見(jiàn)上面)中 存在的HNE，新的彈性酶-抑制活性化合物(HNE的外部服用抑制劑)應(yīng)該因此具有低分子 量。為此目的，也必需該物質(zhì)優(yōu)良的體內(nèi)穩(wěn)定性(低的體內(nèi)清除率)。另外，為了在病理過(guò) 程中不損失抑制能力，這些化合物在氧化條件下應(yīng)該是穩(wěn)定的。
肺動(dòng)脈高壓(PulmonaleArterielle Hypertonie) (PAH)是累進(jìn)的肺疾病，其，未 經(jīng)治療，在被確診后平均2. 8年內(nèi)導(dǎo)致死亡。肺循環(huán)增加的收縮導(dǎo)致對(duì)右心增加的壓力， 其可能發(fā)展成為右心衰竭。根據(jù)定義，在慢性肺高壓(pulmonalen Hypertonie)情況下主 肺動(dòng)脈壓(mPAP)是靜止時(shí)> 25mmHg或者在用體力期間> 30mmHg(正常值< 20mmhg)。肺 動(dòng)脈高壓的病理生理學(xué)特征在于血管縮小和肺絡(luò)的重塑。在慢性PAH中存在初始未肌化 的肺絡(luò)的新肌化，并且已經(jīng)肌化的血管的血管肌肉周長(zhǎng)增加。肺循環(huán)增加的閉塞導(dǎo)致對(duì) 右心累進(jìn)的壓迫，其導(dǎo)致來(lái)自右心的低輸出和最后結(jié)果是右心衰竭(M. Humbert等，J.Am. Coll. Cardiol. 2004，43，13S-24S)。PAH是極端罕見(jiàn)的疾病，發(fā)病率是百萬(wàn)分之1_2。病人 的平均年齡估計(jì)是36歲，并且僅僅10%的病人活過(guò)60歲。女性比男性明顯更多受影響 (G.E.D' Alonzo 等，Ann. Intern. Med. 1991，115，343-349)。盡管在肺動(dòng)脈高壓治療方面的所有的進(jìn)步，但至今不存在治愈這種嚴(yán)重的疾病的 希望。市場(chǎng)上可得到的標(biāo)準(zhǔn)治療(例如前列環(huán)素類似物，內(nèi)皮素受體拮抗劑，磷酸二酯酶抑 制劑)能改進(jìn)病人生命的質(zhì)量，運(yùn)動(dòng)耐受和預(yù)后。這種治療的原理主要是血液動(dòng)力學(xué)的，影 響血管緊張性但是對(duì)病原性的重塑過(guò)程沒(méi)有直接影響。另外，使用這些藥物的可能性受有 時(shí)嚴(yán)重的副作用和/或復(fù)雜的服用類型的限制。病人的臨床情況可以通過(guò)特定的單一治療 改進(jìn)或者穩(wěn)定的時(shí)期受限制(例如由于耐受的形成)。最后，治療升級(jí)并且因此應(yīng)用聯(lián)合治 療，其中多個(gè)藥物必須同時(shí)給予。對(duì)于肺動(dòng)脈高壓的治療，新的聯(lián)合治療是最有希望的未來(lái)治療選擇之一。在這 方面，用于治療PAH的新的藥理學(xué)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)是特別有意義的(Ghofrani等，Herz 2005， 30,296-302 ；E.B. Rosenzweig, ExpertOpin. Emerging Drugs 2006，11，609—619 ；Τ.Ito 等， Curr. Med. Chem. 2007,14, 719-733)。直接介入重塑事件(抗重塑機(jī)制)的治療選擇特別可 能形成更多病因療法的基礎(chǔ)并且因此對(duì)病人具有重大優(yōu)點(diǎn)。在這方面，可以合并已知的和 新的治療。在這種聯(lián)合治療中，為了最小化干擾藥物-藥物相互作用的危險(xiǎn)，這些新的活性 化合物應(yīng)該抑制代謝P450CYP酶僅僅到非常小的程度或者根本沒(méi)有。現(xiàn)在，繼續(xù)進(jìn)行假定彈性酶在病理重塑中起著重要作用。可能已經(jīng)發(fā)現(xiàn)伴隨升 高的肺動(dòng)脈血壓(肺動(dòng)脈高壓)在動(dòng)物模型中和在病人中結(jié)締組織(內(nèi)部彈性層)的破 碎[Rabinovitch等，Lab. Invest.迪，632-653 (1986)]，并且在肺動(dòng)脈高壓的動(dòng)物模型(含 氧量低的大鼠和小鼠模型，野百合堿大鼠模型)中顯示彈性酶活性增加和與結(jié)締組織的 破碎有關(guān)是可能的[Todorovich-Hunter 等，Am. Rev. Respir. Dis. 146，213-223 (1992) 1。 在肺動(dòng)脈高壓的疾病過(guò)程期間觀察到的組織重塑由彈性酶_調(diào)節(jié)的結(jié)締組織_有關(guān)的生 長(zhǎng)因子例如基本成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的釋放引起是令人懷疑的[Rabinovitch， Am. J. Physiol. 277, L5-L12 (1999)]。在肺動(dòng)脈高壓的含氧量低的小鼠模型中可能顯示由于 過(guò)量表達(dá)的彈性酶抑制劑蛋白質(zhì)的正效應(yīng)[Zaidi等，Circulation 105, 516-521 (2002) ] 0 在肺動(dòng)脈高壓的野百合堿大鼠模型中可能顯示由于合成的低分子量的彈性酶抑制劑的 正效應(yīng)；在這種情況下，注意到對(duì)組織重塑還有有益的影響[Cowan等，Nature Med. 6, 698-702(2000)]。然而，所有之前公開(kāi)的低分子量的彈性酶抑制劑具有低選擇性，是化學(xué)反 應(yīng)性的和/或僅僅具有有限的口服可獲性，因此迄今為止妨礙臨床開(kāi)發(fā)用于這些適應(yīng)癥的 口服彈性酶抑制劑。術(shù)語(yǔ)“肺動(dòng)脈高壓”包括已經(jīng)例如被世界衛(wèi)生組織(WHO)說(shuō)明的特別類型的肺高壓(Clinical Classification of Pulmonary Hypertension,Venedig 2003 ；G.Simonneau 等，J.Am. Coll Cardiol. 2004，43，5S-12S)。依據(jù)這種分類，肺動(dòng)脈高壓包括先天肺動(dòng)脈高壓(IPAH，以前也稱作原發(fā)性肺高 壓，PPH)，家族性肺動(dòng)脈高壓(FPAH)，在新生兒中的持續(xù)性肺高壓和關(guān)聯(lián)性肺動(dòng)脈高壓 (APAH)，其與膠原，先天全身肺分流vitiae，門脈高壓，HIV感染，特別的藥和藥物(例如減 食欲劑)的攝入，與具有重要靜脈/毛細(xì)管牽連的疾病，例如肺_靜脈閉塞疾病和肺_毛細(xì) 管多發(fā)性血管瘤，或者與其它的疾病例如甲狀腺疾病，糖原貯藏疾病，戈謝病，遺傳性毛細(xì) 血管擴(kuò)張(teleangiectasy)，血紅蛋白病，脊髓增生病和脾切除術(shù)有關(guān)。其它類型的肺高壓包括例如與左心疾病，例如與心室或者心臟瓣膜疾病有關(guān)的肺 高壓，與呼吸道和/或肺的疾病例如與慢性阻塞性肺部疾患，間質(zhì)性肺疾病或者肺纖維化 有關(guān)的肺高壓，可歸因于慢性血栓形成和/或栓塞性疾病例如與肺動(dòng)脈的血栓栓塞有關(guān)的 肺高壓，和由通常炎性疾病過(guò)程或者由特別的原因(例如與血吸蟲(chóng)病，結(jié)節(jié)病，腫瘤疾病有 關(guān))引起的肺高壓。慢性阻塞性肺病(COPD)是緩慢地進(jìn)展并且特征在于由肺氣腫和/或慢性支氣管 炎引起的呼吸阻塞的肺部疾病。首先該疾病的癥狀通常從生命的第四個(gè)到第五個(gè)十年向前 地出現(xiàn)。在隨后的歲月中，出現(xiàn)氣短經(jīng)常惡化和咳嗽，與廣泛和有時(shí)延長(zhǎng)的排出有關(guān)并且妨 礙呼吸直至屏息(呼吸困難)。COPD主要是吸煙者疾病吸煙造成COPD所有案例的90% 和由COPD引起的所有死亡的80-90%。COPD是主要的醫(yī)學(xué)問(wèn)題并且代表世界范圍第六種 最常見(jiàn)的死因。大約4-6%超過(guò)45歲年齡的人受影響。盡管呼吸的阻塞可能僅僅是局部的和暫時(shí)的，但COPD不能治愈。因此，治療的 目標(biāo)是改進(jìn)生命的質(zhì)量，改善癥狀，防止急性惡化和減緩肺機(jī)能的累進(jìn)的損傷。現(xiàn)有的藥 物療法，其在最近二十年到三十年幾乎未改變，是應(yīng)用支氣管擴(kuò)張藥以打開(kāi)阻塞的呼吸通 道，和在某些情況中應(yīng)用皮質(zhì)類甾醇以控制肺的炎癥[p. J. Barnes, N. Engl. J. Med. Ml， 269-280(2000)]。肺的慢性炎癥，由煙煙霧或者其它的刺激物引起，是疾病形成后的力 量。其機(jī)理涉及免疫細(xì)胞，其在肺的炎癥反應(yīng)期間分泌各種趨化因子。這吸引嗜中性的細(xì) 胞和隨后肺泡巨噬細(xì)胞到肺和腔的結(jié)締組織。嗜中性細(xì)胞分泌蛋白酶混合劑，其主要包 含HNE和蛋白酶3。這引起局部的蛋白酶/抗蛋白酶平衡以有利于蛋白酶地轉(zhuǎn)移，尤其導(dǎo) 致未受檢的彈性酶活性和因此肺泡細(xì)胞的過(guò)度降解[J. E. Gadek等，J. Clin. Invest. 68, 889-898(1981) ；Ζ. Werb 等，J. Invest. Dermatol. 79,154-159 (1982) ；A. Janoff, Am. Rev. Respir. Dis. 132,417-433 (1985) ；P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. M3, 269-280 (2000)]。這種 組織降解引起支氣管破裂。這與降低的肺彈性有關(guān)，其導(dǎo)致阻塞的呼吸和損害的呼吸。另 外，常見(jiàn)的和持續(xù)性的肺的炎癥可能導(dǎo)致支氣管的重塑和因此損傷的形成。這種損傷促進(jìn) 久咳，其特征是慢性支氣管炎。α-Ι抗胰蛋白酶(AAT)是小的內(nèi)原性蛋白質(zhì)，并代表，如上所述，最重要的內(nèi)生 彈性酶抑制劑。在具有該蛋白質(zhì)遺傳缺陷(AADT)的病人中，蛋白酶/抗蛋白酶平衡被改 變。因此，在AADT病人中，HNE作用的有效半徑和作用持續(xù)時(shí)間分別增加到2. 5和6. 5倍 [T. G. Liou 和 Ε. J. Campbell,Biochemistry 1995，16171-16177]。AADT 病人有形成肺氣腫 或者COPD的上升危險(xiǎn)，并且在許多AADT病人中需要肺移植。急性肺損傷(ALI)和它的更明顯的形式，急性呼吸困難綜合征(ARDS)，是與50-60 %死亡率有關(guān)的嚴(yán)重的疾病。根據(jù)1994年的theNorth American-European Consensus Conference (NAECC)的定義，ALI和ARDS通過(guò)急性發(fā)作，雙向放射性可見(jiàn)的滲入 物，彡300mmHg (ALI)或者彡200mmHg (ARDS)的Pa02/Fi02指數(shù)，< 18mmHg的肺毛細(xì)血管楔 壓和沒(méi)有左心房高血壓的臨床證據(jù)定義。急性肺損傷的形成可能在肺和膈外病癥之前。胃含物的吸入，肺炎，煙氣中毒，肺 挫傷和近乎溺死被認(rèn)為是肺-特定的發(fā)病誘因。特別地，胃含物的吸入和肺炎經(jīng)常被視 為肺起因的ALI/ARDS的最初疾病。最常見(jiàn)的間接事件是多器官損傷，膿毒癥，重復(fù)輸血， 急性胰炎和燒傷。發(fā)病率是每100000居民和每年17. 9例ALI和13. 5例ARDS[Luhr等， Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159,1849-1861 (1999)]。在這些疾病形成的過(guò)程中，在肺中的大量的炎性變化起主要作用，其由廣泛 分支的介質(zhì)系統(tǒng)引起。此外在肺損傷形成的過(guò)程中中性粒細(xì)胞起重要的作用，其數(shù)量 在炎性過(guò)程期間永遠(yuǎn)在增加[Chollet-Martin 等，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 154, 594-601(1996)]。介質(zhì)的作用引起對(duì)肺泡毛細(xì)管膜的損害，并且這導(dǎo)致肺泡毛細(xì)管壁壘增 加的滲透性。由于增加的滲透性，蛋白質(zhì)豐富的液體可以滲入蜂窩狀小窩和進(jìn)入胞間隙；形 成低壓的肺水腫。對(duì)于ALI/ARDS特有的，這是非心源性的水腫。水腫液體主要包含血纖維 蛋白，紅血球，白細(xì)胞，透明膜和其它的蛋白質(zhì)。連同活化嗜中性白細(xì)胞的產(chǎn)物，蛋白質(zhì)豐富 的滲出液導(dǎo)致表面活性劑的機(jī)能失調(diào)。炎性過(guò)程造成類型II的肺細(xì)胞損傷和損失，其形成 表面活性劑，導(dǎo)致產(chǎn)生的表面活性劑減少。表面活性劑不足增加蜂窩狀小窩中的表面張力； 形成蜂窩狀小窩破裂和肺不張。由于維持灌注，因此存在導(dǎo)致肺左右旁路增加的通風(fēng)/灌 注不平衡。此外，順應(yīng)性減少，并且與此相反，肺泡的無(wú)效腔增加，因?yàn)榇嬖谕獾怯捎诜?動(dòng)脈高壓不再充分地灌注的面積。增加的彈性酶活性，其與肺損傷的嚴(yán)重程度相互關(guān)聯(lián)，可以在ARDS病人的支氣管 肺泡的灌洗液體(BALF)中測(cè)定。在其中肺損傷的動(dòng)物模型中(例如通過(guò)服用LPS)，該作用 可以復(fù)制。這里，用彈性酶抑制劑(例如西維來(lái)司他或者elafin，參見(jiàn)下文)的治療相當(dāng)大 地減少了 BALF中的彈性酶活性并且改善了肺功能。在日本和南韓，彈性酶抑制劑(西維來(lái)司他，Elaspol )被批準(zhǔn)用于治療與sirs 有關(guān)的急性肺損傷。該可逆的但是反應(yīng)性的化合物對(duì)HNE(KPOOnM)僅僅具有相對(duì)弱的的 作用和對(duì)胰彈性酶起作用(IC5(l5.6yM)。靜脈內(nèi)地服用該活性化合物，口服是不可能的。Elafin和結(jié)構(gòu)類似物還作為治療有用的彈性酶抑制劑研究。Elafin是抑制兩種 彈性酶和蛋白酶3的內(nèi)生的小的蛋白質(zhì)。然而，由于蛋白敏感特性，口服elafin是不可能 的。WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/082863 和 W02005/082864 公開(kāi) 了作為用于治療慢性阻塞性肺病，急性冠狀動(dòng)脈綜合征，心肌梗死和心力衰竭的HNE抑 制劑的多種1，4_ 二芳基二氫嘧啶-2-酮衍生物。在WO 2006/082412, WO 2006/136857 和TO 2007/042815中要求保護(hù)用于治療呼吸疾病的這種化合物的二-和多聚體。在 W02005/009392描述了作為用于治療高血壓的鈣通道功能的抑制劑的4-芳基二氫嘧 啶-2-酮衍生物。WO 2007/129060公開(kāi)了作為HNE抑制劑的四氫吡咯并嘧啶二酮和其多聚 體。同時(shí)，WO 2008/003412描述了 1，4-二芳基二氫嘧啶-2-酮衍生物對(duì)于治療肺動(dòng)脈高 壓的應(yīng)用。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1，4_ 二芳基二氫嘧啶-2-酮衍生物特別適合于治療和/或預(yù)防病 癥。以下描述的這些化合物是人嗜中性彈性酶(HNE)的低分子量的，非活性的和選擇性的 抑制劑，其令人驚訝地比由現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物顯示好得多的該蛋白酶的抑制。另外，根 據(jù)本發(fā)明的化合物在肝細(xì)胞中出乎意料地具有低體外清除率和因此改進(jìn)的代謝穩(wěn)定性。因 此，這些物質(zhì)對(duì)于用于治療和/或預(yù)防特別是肺和心血管系統(tǒng)疾病的新的藥物是有希望的 起點(diǎn)。與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比，本發(fā)明的1，4- 二芳基二氫嘧啶-2-酮衍生物區(qū)別在于 在二氫嘧啶酮的4-芳基首基中鄰-硫烷基，鄰-亞磺酰或者鄰_磺酰取代基的結(jié)構(gòu)，該二 氫嘧啶酮令人驚訝地產(chǎn)生以上描述的改進(jìn)的化合物性質(zhì)。具體地，本發(fā)明涉及以下通式(I)的化合物 其中A和E都代表C-R7或者兩個(gè)環(huán)成員A和E中的一個(gè)代表N和另一個(gè)代表C-R7，其 中R7在每一種情況下代表氫，氟或者氯，Z代表0或者S，η代表數(shù)字0，1或者2，R1代表可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-或者二 _ (C1-C4)-烷基氨基，羥基 羰基，氨基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基或者5-或者6-元雜芳基或者最高五次被氟取代的 (C1-C6)-烷基，或者代表(C2-C6)-鏈烯基，(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基或者5-或者6-元雜芳基，其中提到的(C3-C6)-環(huán)烷基基團(tuán)可以被相同的或者不同的選自(C1-C4)-烷基，羥 基和(C1-C4)-烷氧基的取代基最多兩次取代和提到的苯基和雜芳基基團(tuán)可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷 基，二氟甲基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基最多兩次取 代，
R2代表氫，氟或者氯，R3 代表氰基或者下式 _C( = 0)_R8，-C( = 0)-O-R8, _C( = 0)_NH2 或者 _C(= 0)-NH-R8的基團(tuán)，其中R8代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-鏈烯基或者(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-環(huán)烷基本身可以被相同的或者不同的選自羥基， (C1-C4)-烷氧基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，氨基，一-和二-(C1-C4)-烷基氨基的基 團(tuán)最高達(dá)兩次取代，并且如果能產(chǎn)生化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的化合物，在(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-環(huán) 烷基中在每一種情況下一個(gè)CH2基團(tuán)可以被氧原子替換，
(C1-C4)-酰氨基或者(C3-C6)-環(huán)烷基取代， R5代表氫或者可以被氰基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-或者二 - (C1-C4)-烷 基氨基或者(C3-C6)-環(huán)烷基或者被氟最高達(dá)三次取代的(C1-C6)-烷基，或者代表苯基，吡啶 基或者嘧啶基，其中苯基，吡啶基和嘧啶基本身可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基， (C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代，或者R5 代表式-C ( = 0) -O-R10, -L1-C ( = 0) -O-R11, -L2-C ( = 0) -NR12R13, -L2-SO2-NR12R 13，-L2-C( = 0)-NR14-NR12R13 或者-L2-SO2-R15 的基團(tuán)，其中L1 代表(C1-C6)-鏈烷二基，L2代表鍵或者(C1-C6)-鏈烷二基，Rltl代表可以被(C3-C6)-環(huán)烷基或者苯基取代的(C1-C6)-烷基，R11代表氫或者可以被(C3-C6)-環(huán)烷基或者苯基取代的(C1-C6)-烷基，R12和R13是相同的或者不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán) 烷基或者4- 6-元雜環(huán)基(Heterocyclyl)，其中(C1-C6)-燒基，(C3-C6)-環(huán)烷基和4- 6-元雜環(huán)基本身可以被相同的或者 不同的選自氟，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-或者二 -(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰 基，(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代和
R4代表甲基或者乙基 或者
R3和R4彼此連接并且共同形成下式的稠合基團(tuán)
*表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的5-位置的連結(jié)點(diǎn)， 和
**表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的6-位置的連結(jié)點(diǎn)， 和
R9代表氫，(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基，氨基羰基，氨基羰基氨基，
如果能產(chǎn)生化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的化合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基團(tuán)可以被氧原子替 換，和(C3-C6)-環(huán)烷基和4- 6-元雜環(huán)基可以另外被相同的或者不同的(C1-C4)-烷基 基團(tuán)最高達(dá)兩次取代，該(C1-C4)-烷基基團(tuán)本身可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基或者羥基羰基 取代，或者R12和R13連同它們連接的氮原子形成4- 6-元雜環(huán)，其可以包含選自N，0，S，SO 和SO2的進(jìn)一步的環(huán)雜原子并且其可以被相同的或者不同的選自以下的基團(tuán)最高達(dá)兩次取 代(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-或者二 -(C1-C4)-烷基氨基，羥基 羰基，氨基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基，4- 6-元雜環(huán)基和5-或者6-元雜芳基，其中(C1-C4)-烷基本身可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基或者羥基羰基取代，R14代表氫或者(C1-C4)-烷基和R15代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基或者5-或者6-元雜芳基，其中(C1-C6)-烷基可以被氯，羥基，(C1-C4)-烷氧基，一-或者二-(C1-C4)-烷基氨 基或者(C3-C6)-環(huán)烷基或者最高達(dá)三次被氟取代和苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基， (C1-C4)-烷基，二氟甲基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代，和R6代表氫，氟或者氯，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物和它的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，以 下提到的式的并且被式(I)包括的化合物和它的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，和以下作 為實(shí)施例實(shí)施方案提到并且被式(I)包括的化合物和它的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物， 只要在被式(I)包括并且以下提到的化合物范圍內(nèi)還不是鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以各種立體異構(gòu)的形式，即以構(gòu)型異構(gòu)體的形式或者任 選地也作為構(gòu)像異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體，包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)存在，這取決 于它們的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明因此包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體和它們各自的混合物。立體異 構(gòu)純的組分可以以已知的方式由這種對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物分離。如果根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu) 形式。為了本發(fā)明的目的優(yōu)選的鹽是根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理可接受的鹽。也包括本 身不適合藥用但是可以例如用于分離或者提純根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽。根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理可接受的鹽包括無(wú)機(jī)酸，羧酸和磺酸的酸加成鹽，例 如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸， 丙酸，乳酸，酒石酸，蘋(píng)果酸，檸檬酸，富馬酸，馬來(lái)酸和苯甲酸的鹽。根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如和優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)和衍生自氨或者具有1到16個(gè)碳原 子的有機(jī)胺，例如和優(yōu)選乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二異丙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇
胺，二環(huán)己胺，二甲基氨基乙醇，普魯卡因，二芐胺，N-甲基嗎啉，精氨酸，賴氨酸，乙二胺和 N-甲基哌啶的銨鹽。為了本發(fā)明的目的，MMM指根據(jù)本發(fā)明的化合物的那些形式，其以固態(tài)或者 液態(tài)通過(guò)與溶劑分子配合形成配合物。水合物是溶劑化物的特定形式，其中配合與水發(fā)生。 在本發(fā)明的上下文中水合物是優(yōu)選的溶劑化物。本發(fā)明另外包括本發(fā)明的的化合物的藥物前體。術(shù)語(yǔ)“藥物前體”包括本身可以 是生物學(xué)活性的或者非活性的，但是在它們?cè)谏眢w內(nèi)停留期間轉(zhuǎn)化成為根據(jù)本發(fā)明的化合 物的化合物(例如通過(guò)代謝或者水解)。在本發(fā)明的上下文中，取代基具有以下意思，除非另外說(shuō)明為了本發(fā)明的目的，(C1-CJ -烷基和(CfCJ -烷基代表分別具有1到6和1到4 個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基基團(tuán)。優(yōu)選具有1到4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基基團(tuán)。 可以優(yōu)選提到的例子是甲基，乙基，正_丙基，異丙基，正_ 丁基，異丁基，仲_ 丁基，叔_ 丁 基，1-乙基丙基，正_戊基，新戊基和正-己基。為了本發(fā)明的目的，(C-CJ-鏈烷二某代表具有1到6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈 二價(jià)烷基。優(yōu)選具有1到4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈鏈烷二基基團(tuán)。可以優(yōu)選提到的例子 是亞甲基，乙烷-1，2-二基(1，2-亞乙基)，乙烷-1，1-二基，丙烷-1，3-二基(1，3-亞丙 基)，丙烷-1，1- 二基，丙烷-1,2- 二基，丙烷-2，2- 二基，丁烷-1,4- 二基(1,4-亞丁基)， 丁烷-1，2-二基，丁烷-1，3-二基，丁烷-2，3-二基，戊烷-1，5-二基(1，5-亞戊基)，戊 烷-2，4-二基，3-甲基戊烷-2，4-二基和己烷-1，6-二基(1，6-亞己基)。為了本發(fā)明的目的，(C,-C.)-鏈烯基和(CfCJ-鏈烯基代表分別具有2到6和3 到6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈鏈烯基基團(tuán)和一個(gè)或者兩個(gè)雙鍵。優(yōu)選具有3到6個(gè)碳原 子和一個(gè)雙鍵的直鏈或者支鏈鏈烯基基團(tuán)?？梢詢?yōu)選提到的例子是烯丙基，異丙烯基， 正-丁 -2-烯-1-基，正-丁 -3-烯-1-基，正-戊-2-烯-1-基，正-戊-3-烯-1-基， 正-戊-4-烯-1-基，3-甲基丁 -2-烯-1-基和4-甲基戊-3-烯-1-基。為了本發(fā)明的目的，(CfCJ-烷氧基代表具有1到4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷 氧基基團(tuán)?？梢詢?yōu)選提到的例子是甲氧基，乙氧基，正_丙氧基，異丙氧基，正_ 丁氧基和 叔-丁氧基。為了本發(fā)明的目的，(CfCJ-烷氧基羰基代表具有1到4個(gè)碳原子的通過(guò)羰基基 團(tuán)連接的直鏈或者支鏈烷氧基基團(tuán)?？梢詢?yōu)選提到的例子是甲氧基羰基，乙氧基羰基， 正_丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正_ 丁氧基羰基和叔_ 丁氧基羰基。 為了本發(fā)明的目的，一 -(C1-CJ-烷基氨基代表具有盲鏈或者支鏈烷基取代基的 氨基基團(tuán)，該取代基具有1到4個(gè)碳原子?？梢詢?yōu)選提到的例子是甲基氨基，乙基氨基， 正_丙基氨基，異丙氨基，正_ 丁基氨基和叔_ 丁基氨基。 為了本發(fā)明的目的，二 _ (C1-CJ -烷基氨基代表具有兩個(gè)相同的或者不同的在每 一種情況下具有1到4個(gè)碳原子直鏈或者支鏈烷基取代基的氨基基團(tuán)?？梢詢?yōu)選提到的例 子是N，N- 二甲基氨基，N, N- 二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正-丙基氨 基，N-異丙基-N-甲基氨基，N-異丙基-N-正-丙基氨基，N, N- 二異丙基氨基，N-正-丁基-N-甲基氨基和N-叔-丁基-N-甲基氨基。為了本發(fā)明的目的，(C-CJ-酰某「(C1-C4)-烷酰基]代表具有1到4個(gè)碳原子的 直鏈或者支鏈烷基基團(tuán)，其在1-位置具有雙重連接的氧原子并且通過(guò)1-位置連接?？梢?優(yōu)選提到的例子是甲酰基，乙酰基，丙?；?丁?；彤惗□；?。為了本發(fā)明的目的，(C1-C1)-酰氨某代表具有首鏈或者I鏈酰某取代某的氨某某 團(tuán)，該取代基具有1到4個(gè)碳原子并且通過(guò)羰基基團(tuán)連接到氮原子上?？梢詢?yōu)選提到的例 子是甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，正_ 丁酰氨基和異丁酰氨基。為了本發(fā)明的目的，(C2-CJ-環(huán)烷基代表具有3到6個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)的飽和的 環(huán)烷基基團(tuán)?？梢詢?yōu)選提到的例子是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。為了本發(fā)明的目的，4- 6-元雜環(huán)基代表具有總共4到6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)的飽 和的雜環(huán)，該雜環(huán)包含一個(gè)或者兩個(gè)來(lái)自N，0，S，S0和/或SO2的環(huán)雜原子并且通過(guò)環(huán)碳原 子或者任選地環(huán)中的氮原子連接。優(yōu)選具有一個(gè)或者兩個(gè)來(lái)自N，0和/或S的環(huán)雜原子的 5-或6-元雜環(huán)?？梢蕴岬降睦邮堑s環(huán)丁烷基，氧雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，吡唑烷基， 四氫呋喃基，Thiolanyl，哌啶基，哌嗪基，六氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，嗎啉基和硫代嗎啉 基。優(yōu)選吡咯烷基，四氫呋喃基，哌啶基，哌嗪基，六氫吡喃基和嗎啉基。為了本發(fā)明的目的，5-或者6-元雜芳某代表具有總共5或者6個(gè)環(huán)原子的芳族雜 環(huán)(雜芳族)，該雜環(huán)包含一個(gè)或者兩個(gè)來(lái)自N，0和/或S的環(huán)雜原子并且通過(guò)環(huán)碳原子 或者環(huán)中的氮原子連接?？梢蕴岬降睦邮沁秽?，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑啉基，噁 唑基，噻唑基，異噁唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和吡嗪基。優(yōu)選噻吩基，噻唑基， 吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和吡嗪基。當(dāng)在根據(jù)本發(fā)明的化合物中的基團(tuán)被取代時(shí)，基團(tuán)可以是一-或者多取代的，除 非另外說(shuō)明。為了本發(fā)明的目的，不止一次存在的所有的基團(tuán)的意思彼此獨(dú)立。優(yōu)選通過(guò) 一個(gè)或者兩個(gè)相同的或者不同的取代基取代。非常特別優(yōu)選通過(guò)一個(gè)取代基取代。在特別的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括下式⑴的化合物，其中A和E都代表C-R7或者兩個(gè)環(huán)成員A和E中的一個(gè)代表N和另一個(gè)代表C-R7，其 中R7在每一種情況下代表氫，氟或者氯，Z代表0或者S，η代表數(shù)字0，1或者2，R1代表可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-或者二 _ (C1-C4)-烷基氨基，羥基 羰基，氨基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基或者苯基取代的(C1-C6)-烷基，或者代表(C2-C6)-鏈烯基， (C3-C6)-環(huán)烷基或者苯基，其中提到的(C3-C6)-環(huán)烷基基團(tuán)可以被相同的或者不同的選自(C1-C4)-烷基，羥 基和(C1-C4)-烷氧基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代和提到的苯基可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，二氟甲基， 三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代，R2代表氫，氟或者氯，R3 代表氰基或者下式 _C( = 0)_R8，-C( = 0)-O-R8, _C( = 0)_NH2 或者 _C(=0)-NH_R8的基團(tuán)，其中R8代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-鏈烯基或者(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-環(huán)烷基本身可以被相同的或者不同的選自羥基， (C1-C4)-烷氧基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，氨基，一-和二-(C1-C4)-烷基氨基的基 團(tuán)最高達(dá)兩次取代并且如果能產(chǎn)生化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的化合物，在(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-環(huán) 烷基中在每一種情況下一個(gè)CH2基團(tuán)可以被氧原子替換，R4代表甲基或者乙基或者R3和R4彼此連接并且共同形成下式的稠合基團(tuán)
其中
*表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的5-位置的連結(jié)點(diǎn)，和**表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的6-位置的連結(jié)點(diǎn)，和R9代表氫，(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基，氨基羰基，(C1-C4)-酰氨基或者 (C3-C6)-環(huán)烷基取代，R5代表氫或者可以被氟最高達(dá)三次取代的(C1-C6)-烷基，或者代表苯基，吡啶基 或者嘧啶基，其中苯基，吡啶基和嘧啶基本身可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基， (C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代，或者R5 代表式-C ( = 0) -O-R10，-L1-C ( = 0) -O-R11，-L2-C ( = 0) -NR12R13，-L2-SO2-NR12R 13，-L2-C( = 0)-NR14-NR12R13 或者-L2-SO2-R15 的基團(tuán)，其中L1 代表(C1-C6)“鏈烷二基，L2代表鍵或者(C1-C6)-鏈烷二基，R10 代表(C1-C6)-烷基，R11表示氫或者(C1-C6)-烷基，R12和R13是相同的或者不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán) 烷基或者4- 6-元雜環(huán)基，其中(C1-C6)-燒基，(C3-C6)-環(huán)烷基和4- 6-元雜環(huán)基本身可以被相同的或者 不同的選自氟，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-或者二 -(C1-C4)-烷基氨基，羥基羰 基，(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代并且如果能產(chǎn)生化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 的化合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基團(tuán)可以被氧原子替換，或者R12和R13連同它們連接的氮原子形成4- 6-元雜環(huán)，其可以包含選自N，0，S，SO 和SO2的進(jìn)一步的環(huán)雜原子并且其可以被相同的或者不同的選自以下的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-和二- (C1-C4)-烷基氨基，其中(C1-C4)-烷基本身可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代，R14代表氫或者(C1-C4)-烷基和R15代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基或者5-或者6_元雜芳基，其中(C1-C6)-烷基可以被氟，氯，羥基，(C1-C4)-烷氧基，一-或者二-(C1-C4)-烷 基氨基取代和苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基， (C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代，禾口R6代表氫，氟或者氯，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。為了本發(fā)明的目的，優(yōu)選式⑴的化合物，其中A和E都代表CH和R2代表氫，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。同樣優(yōu)選式⑴的化合物，其中Z 代表 0，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。為了本發(fā)明的目的，特別優(yōu)選式⑴的化合物，其中A和E都代表CH，Z 代表 0，η代表數(shù)字0或者2，R1代表可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基，羥基羰基，氨基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基 或者5-元雜芳基或者最高三次被氟取代的(C1-C4)-烷基，或者代表(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基 或者5-元雜芳基，其中提到的苯基和雜芳基基團(tuán)可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，甲基， 三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基的取代基最多兩次取代，R2代表氫，R3代表氰基，乙?；蛘?2-羥基乙氧基)羰基，R4代表甲基或者R3和R4彼此連接并且共同形成下式的稠合基團(tuán)Q其中 R-N *表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的5-位置的連結(jié)點(diǎn)
和**表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的6-位置的連結(jié)點(diǎn)和R9代表氫，(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C4)-烷基可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代，R5代表氫或者可以被氰基或者二 _ (C1-C4)-烷基氨基取代的(C1-C4)-烷基，或者代 表式-L2-C( = 0)-NR12R13, -L2-C( = 0)-NH-NR12R13 或者-L2-SO2-R15 的基團(tuán)，其中L2 代表鍵，-CH2-, -CH2CH2-或者-CH (CH3) _，R12代表氫或者可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-燒基，R13代表氫，(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基可以被相同的或者不同的選自羥基，(C1-C4)-烷氧基，羥基羰 基，(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的取代基最多兩次取代并且如果能產(chǎn)生化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 的化合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基團(tuán)可以被氧原子替換，或者R12和R13連同它們連接的氮原子形成5-或者6-元雜環(huán)，其可以包含進(jìn)一步的選 自N，0和S的環(huán)雜原子并且可以被(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，羥基羰基， 氨基羰基，4- 6-元雜環(huán)基或者5-或者6-元雜芳基取代，其中(C1-C4)-烷基本身可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基或者羥基羰基取代，和R15代表(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基或者苯基，其中(C1-C4)-烷基可以被(C3-C6)-環(huán)烷基取代禾口苯基可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲 氧基的取代基最多兩次取代，和R6代表氫或者氟，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。在進(jìn)一步的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)的化合物，其中A和E都代表CH，Z 代表 0，η代表數(shù)字0或者2，R1代表可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基，羥基羰基，氨基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基或者苯 基取代的(C1-C4)-烷基，或者代表(C3-C6)-環(huán)烷基或者苯基，其中提到的苯基基團(tuán)可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基， 甲氧基和三氟甲氧基的取代基最多兩次取代，R2代表氫，R3代表氰基或者乙酰基，R4代表甲基或者
R3和R4彼此連接并且共同形成下式的稠合基團(tuán)
其中 *表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的5_位置的連結(jié)點(diǎn)和**表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的6-位置的連結(jié)點(diǎn)和R9代表氫，(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C4)-烷基可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代，R5 代表氫，(C1-C4)-烷基或者式-L2-C ( = 0) -NR12R13, -L2-C ( = 0) -NH-NR12R13 或 者-L2-SO2-R15的基團(tuán)，其中L2 代表鍵，-CH2-, -CH2CH2-或者-CH (CH3) _，R12代表氫或者可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-燒基，R13代表氫，(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基可以被相同的或者不同的選自羥基，(C1-C4)-烷氧基，羥基羰 基，(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的取代基最多兩次取代并且如果能產(chǎn)生化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 的化合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基團(tuán)可以被氧原子替換，或者R12和R13連同它們連接的氮原子形成5-或者6-元雜環(huán)，其可以包含進(jìn)一步的選 自N，0和S的環(huán)雜原子并且可以被(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C4)-烷氧基或者氧代取代，其中(C1-C4)-烷基本身可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代，和R15代表(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基或者苯基，其中苯基可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基和三 氟甲氧基的取代基最多兩次取代，和R6代表氫或者氟，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。為了本發(fā)明的目的，更特別優(yōu)選式(I)的化合物，其中A和E都代表CH，Z 代表 0，η代表數(shù)字2，R1代表可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基，環(huán)丙基，環(huán)丁基或者苯基或者最高達(dá)三次被 氟取代的(C1-C4)-燒基，R2代表氫，R3代表氰基或者(2-羥基乙氧基)羰基，R4代表甲基，R5代表氧，(C1-C4)-烷基或者式-L2_C( = 0)-NH-R13或者-SO2-R15的基團(tuán)，其中
L2代表鍵或者-CH2-,R13代表氫或者可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烷基，或者 (C3-C6)-環(huán)烷基和R15代表(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基，和R6代表氫，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。為了本發(fā)明的目的，非常特別優(yōu)選式(I)的化合物，其中A和E都代表CH，Z 代表 0，η代表數(shù)字2，R1代表可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-燒基，R2代表氫，R3代表氰基，R4代表甲基，R5代表氫，(C1-C4)-烷基或者式-CH2_C( = 0)-NH-R13或者-SO2-R15的基團(tuán)，其中R13代表氫或者可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烷基，禾口R15代表(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基，禾口R6代表氫，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。特別恰當(dāng)?shù)氖窃诙溧奏きh(huán)的4-位置具有在式(I-ent)中顯示的構(gòu)型的根據(jù)式 (I)的化合物 和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。在各個(gè)基團(tuán)組合或者優(yōu)選的基團(tuán)組合中給出的特定的基團(tuán)定義，不依賴于在每一 種情況下給出的基團(tuán)的組合，也任意地被其他組合的基團(tuán)定義替換。非常特別優(yōu)選兩個(gè)或多個(gè)以上提到的優(yōu)選范圍的組合。本發(fā)明此外提供了制備根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物的方法，特征在于下式(II) 的化合物 其中A，E，n, R1和R2每個(gè)具有以上給出的意思，在酸或者酸酐存在的條件下，在3-組分一-鍋反應(yīng)(Eintopf-Reaktion)中或者
順序地與下式(III)的化合物


其中R3和R4具有以上給出的意思， 和下式(IV)的化合物反應(yīng)
其中Z和R6具有以上給出的意思， 以產(chǎn)生下式(I-A)的化合物
(I-A)其中A，E，Z，n, R1，R2，R3，R4和R6每個(gè)具有以上給出的意思，并且該化合物，在在式(I)中的R5不代表氫的情況下，在堿存在的條件下，與下式 (V)的化合物反應(yīng)R5A-X (V)，其中R5a具有以上給出的R5的意思，但是不代表氫，和X代表離去基團(tuán)，例如鹵素，甲磺酸根，甲苯磺酸根或者三氟磺酸根，以產(chǎn)生下式(I-B)的化合物 其中A，E，Z，n, R1，R2，R3，R4，R5a和R6每個(gè)具有以上給出的意思，并且任選地，用這樣的方式獲得的式(I-A)或者(I-B)的化合物通過(guò)所屬領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的方法分離成為它的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體和/或用合適的(i)溶劑 和/或(ii)堿或者酸轉(zhuǎn)化成為它的溶劑化物，鹽和/或鹽的溶劑化物。對(duì)于方法步驟(II) + (III) + (IV) — (I-A)合適的溶劑是在反應(yīng)條件下不改變的通常的有機(jī)溶劑。這些包括，例如醚，例如乙醚，二異丙醚，甲基叔丁醚，1，2- 二甲氧基乙烷，二 噁烷或者四氫呋喃，醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，異丙醇，正-丁醇或者叔-丁醇，碳?xì)浠?合物，例如戊烷，己烷，環(huán)己烷，苯，甲苯或者二甲苯，鹵代烴，例如二氯甲烷，1，2_ 二氯乙烷， 三氯甲烷或者氯苯，或者其它的溶劑，例如乙酸乙酯，乙腈，二甲基亞砜或者N，N-二甲基甲 酰胺。還可能使用提到的溶劑的混合物。優(yōu)選使用甲基叔丁醚，四氫呋喃或者二噁烷。作為對(duì)于方法步驟(II) + (III) + (IV) — (I-A)合適的酸是通常的無(wú)機(jī)或者有機(jī)酸 或者酸酐。這些優(yōu)選包括羧酸，例如乙酸或者三氟乙酸，磺酸，例如甲磺酸，三氟甲烷磺酸或 者對(duì)_甲苯磺酸，鹽酸，硫酸，磷酸，膦酸，或者磷酸酸酐或者酯或者膦酸酸酐或者酯，比如 多磷酸，磷酸三乙酯，多磷酸乙酯，五氧化二磷或者丙烷膦酸酸酐。優(yōu)選使用與五氧化二磷 結(jié)合的磷酸三乙酯。酸通常以從0. 25mol到IOOmol的量使用，基于Imol化合物(III)。方法步驟(II) + (III) + (IV) — (I-A)通常在從+20°C到+150°C溫度范圍，優(yōu)選在 +50°C到+100°C下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在常壓，升壓或者降壓(例如由0.5到5巴)下進(jìn)行。 它通常在常壓下進(jìn)行。對(duì)于方法步驟(I-A) + (V) — (I-B)合適的溶劑是在反應(yīng)條件下不改變的通常的 有機(jī)溶劑。這些包括，例如醚，例如乙醚，二異丙醚，甲基叔丁醚，1,2- 二甲氧基乙烷，二噁 烷或者四氫呋喃，碳?xì)浠衔?，例如戊烷，己烷，環(huán)己烷，苯，甲苯或者二甲苯，鹵代烴，例如 二氯甲烷，1，2_ 二氯乙烷，三氯甲烷或者氯苯，或者其它的溶劑，例如乙酸乙酯，丙酮，甲基 乙基酮，甲基叔_ 丁基酮，乙腈，二甲基亞砜，N, N- 二甲基甲酰胺，N, N' -二甲基亞丙基脲 (DMPU)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)。還可能使用提到的溶劑的混合物。優(yōu)選使用四氫呋 喃，乙腈或者二甲基甲酰胺。作為對(duì)于方法步驟(I-A) + (V) — (I-B)合適的堿是通常的無(wú)機(jī)或者有機(jī)堿。這些 特別地包括堿金屬或者堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣或者碳酸銫， 堿金屬醇鹽，例如叔丁醇鈉或者叔_ 丁醇鉀，堿金屬氫化物，例如氫化鈉或者氫化鉀，氨化 物，例如雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或者雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或者二異丙基氨 基鋰(LDA)，有機(jī)胺，例如三乙胺，N-甲基嗎啉，N-甲基哌啶，N，N-二異丙基乙胺，1，5_ 二氮 雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬-5-烯(DBN) ,1,8- 二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯(DBU)，吡啶或者 4-N, N- 二甲基氨基吡啶，或者磷腈堿(“Schwesinger堿”)，例如Pl-叔-Bu，P2-叔-Bu或 者P4-叔-Bu。優(yōu)選使用碳酸鉀，碳酸銫，氫化鈉，三乙胺，N, N-二異丙基乙胺或者雙(三 甲基甲硅烷基)氨基鋰；特別優(yōu)選氫化鈉和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰。堿是通常以從 0. Imol到IOmol，優(yōu)選從Imol到3mol的量使用，基于Imol化合物(I-A)。方法步驟(I-A) + (V) — (I-B)通常在從_78°C到+100°C溫度范圍，優(yōu)選在-78V 到+80°C下，特別優(yōu)選在_78°C到+25°C下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在常壓，升壓或者降壓(例如從 0. 5到5巴)下進(jìn)行。它通常在常壓下進(jìn)行。式(I)的根據(jù)本發(fā)明的化合物，其中R3和R4彼此連接并且共同形成下式的稠合基
團(tuán)
其中*和#是上面描述的連結(jié)點(diǎn)并且R9具有以上給出的意思 還可以如下制備通過(guò)下式(I-C)的化合物
CN
A ^E
AA
,8A
R-O
S(O)-R1
(I-C)5
其中A，E，Z，n, R1, R2和R6每個(gè)具有以上給出的意思 禾口
R8a代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-鏈烯基或者(C3-C6)-環(huán)烷基， 在惰性溶劑中溴化以產(chǎn)生下式(VI)的化合物
CN
R2 O
A ^E
S(O)-R1
Lrv^N^、
R8A-O Br
其中A，E，Z，n, R1, R2, R6和R8a每個(gè)具有以上給出的意思
和然后用下式(VII)的化合物環(huán)化它
R9-NH2(VII)
其中R9具有以上給出的意思以產(chǎn)生下式(I-D)的化合物
(I-D)其中A，E，Z，n, R1，R2，R6和R9每個(gè)具有以上給出的意思，并任選地其隨后，如上所述，用式(V)的化合物轉(zhuǎn)化成為下式(I-E)的化合物 其中A，E，Z，n, R1，R2，R5A, R6和R9每個(gè)具有以上給出的意思。在方法步驟(I-C) — (VI)中溴化優(yōu)選使用元素溴在通常的惰性溶劑，例如氯 仿中，在從-20°C到+40°C溫度下進(jìn)行。CC雙鍵，其可以任選在基團(tuán)R8a中存在[R8a = (C3-C6)-鏈烯基]，同樣可以在這些反應(yīng)條件下溴化；然而這不妨礙隨后的與化合物(VII) 的閉環(huán)反應(yīng)。在方法步驟(VI) + (VII) — (I-D)中內(nèi)酰胺形成優(yōu)選在作為惰性溶劑的醚例如四 氫呋喃或者二噁烷中在從-20°C到+60°C溫度下進(jìn)行。如合適，使用叔胺，例如三乙胺，N-甲 基嗎啉，N-甲基哌啶或者N，N- 二異丙基乙胺作為輔助堿可是有利的。式(I-C)的化合物本身可以根據(jù)以上描述的反應(yīng)(II) + (III) + (IV) — (I-A)獲
如果合適，進(jìn)一步的根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物還可以通過(guò)個(gè)別取代基，特別 是在R1，R3和R5下列出的那些的官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化，從通過(guò)以上方法獲得的式⑴的其它的化 合物開(kāi)始制備。該轉(zhuǎn)化根據(jù)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通常方法進(jìn)行并且例如包括反應(yīng)，例 如親核的或者親電取代反應(yīng)，過(guò)渡金屬-調(diào)節(jié)的偶聯(lián)反應(yīng)(例如蘇楚基(Suzuki-)或者赫 克(Heck-)反應(yīng))，氧化，還原，氫化，烷基化，?；?，胺化，羥基化，醚化，酯化，酯分裂和酯水 解，腈的形成，甲酰胺，磺酰胺，氨基甲酸酯和脲，和臨時(shí)的保護(hù)基的引入和除去[此外參見(jiàn) 以下反應(yīng)方案2-5和實(shí)施例的實(shí)施方案]。根據(jù)本發(fā)明的化合物分離成為相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體是可能的，當(dāng) 合適時(shí)，在化合物(I-B)或者(I-E)階段或在化合物(I-A)，(I-C)或者(I-D)階段，其中后 者之后可以以分離形式根據(jù)以上描述的方法步驟進(jìn)一步反應(yīng)。這種立體異構(gòu)體的分離可以 通過(guò)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通常方法進(jìn)行；優(yōu)選層析法，特別是在手性相上HPLC層析。式(III)，(IV)，(V)和(VII)的化合物可商購(gòu)，由文獻(xiàn)本身已知或者可以通過(guò)在文 獻(xiàn)中描述的通常方法制備。一些具有式(II)的化合物由文獻(xiàn)已知，或者它們可以類似于在文獻(xiàn)中描述的方 法制備[也參見(jiàn)以下反應(yīng)方案6-9和在其中的引用文獻(xiàn)]。在以上描述的方法中，任選地對(duì)合成可有利的是以描述的反應(yīng)順序首先使用具 有下式(II-A)的化合物而不是具有式(II)的化合物
(II-A),其中A，E和R2具有以上給出的意思和Y代表可替換的基團(tuán)，例如氟，氯，溴，碘，硝基或者氨基和然后在相當(dāng)于化合物(I-A)或者(I-B)的二氫嘧啶酮階段引入芳基首基 (Kopfgruppe)的鄰-硫代取代基R1-S (O)n-以替換基團(tuán)Y [參見(jiàn)以下反應(yīng)方案10]。一些具 有式(II-A)的化合物同樣由文獻(xiàn)是已知的，或者它們可以類似于由文獻(xiàn)已知的方法制備。以上描述的方法可以通過(guò)以下反應(yīng)方案說(shuō)明方案1 方案2 方案3 方案4 方案5
方案6 方案7 方案8 [參見(jiàn)例如 W.K.Fife，J. Org. Chem. M，1375 (1983) ;H. Vorbriiggen 和 K. Krolikiewicz, Synthesis, 316 (1983) ；R. Τ. Shuman 等，J. Org. Chem.迪，738 (1990)； C. S. Burgey 等，J. Med. Chem.堅(jiān)(4)，461 (2003) ；V. Μ. Naidan 等，J. Gen. Chem. USSR (Engl. Trans1.)55(2), 346(1985)]. [參見(jiàn)例如 W. K. Fife, J. Org. Chem. 48 1375 (1983) ；H. Vorbruggen 和
K. Krolikiewicz, Synthesis, 316 (1983) ；R. Τ. Shuman 等， C. S. Burgey 等，J. Med. Chem. 46 (4), 461 (2003) ;J. J. Li 等， K. N. Dack 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(16)，2061 (1998) ] ·方案10
J. Org. Chem. 55,738(1990) J. Med. Chem. 39,1846(1996) [All =烯丙基；Hal =鹵素].根據(jù)本發(fā)明的化合物具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)并且可以用于預(yù)防和治療在人和動(dòng) 物身上的疾病。根據(jù)本發(fā)明的化合物是人 嗜中性彈性酶的低分子量的，惰性的和選擇性的抑制劑，其令人驚訝地比由現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物顯示更明顯得多的對(duì)于該蛋白酶的抑制。另 外，根據(jù)本發(fā)明的化合物出乎意料地具有低的肝細(xì)胞體外清除率并且因此改進(jìn)的新陳代謝 穩(wěn)定性。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物特別適合于治療和/或預(yù)防疾病和病理過(guò)程，特別是 其中嗜中性彈性酶(HNE)涉及炎性事件和/或組織或者血管重新塑造的那些。為了本發(fā)明的目的，這特別地包括疾病例如肺高壓(PAH)和其它的肺高壓(PH)的 形式，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性呼吸困難綜合征(ARDS)，急性肺損傷(AL1)，α-l-抗胰 蛋白酶缺乏(AATD)，肺纖維化，肺氣腫，囊性纖維化，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)，心肌炎癥 (心肌炎)和其它的自身免疫心率失常(心包炎，心內(nèi)膜炎，瓣膜炎(valvolitis)，主動(dòng)脈 炎，心肌病)，心肌梗死，心原性休克，心力衰竭，動(dòng)脈瘤，膿毒癥(SIRS)，多臟器衰竭(MODS， M0F)，動(dòng)脈硬化，腎炎性疾病，腸慢性炎癥(IBD，CD, UC)，胰腺炎，腹膜炎，類風(fēng)濕性疾病，炎 性皮膚病和炎性眼病。根據(jù)本發(fā)明的化合物此外可以用于治療和/或預(yù)防伴隨周期性或者持續(xù)性進(jìn)展 的各種嚴(yán)重的氣喘疾病(折射性哮喘(refractive asthma)，支氣管性哮喘，變應(yīng)性哮喘， 內(nèi)因性哮喘，外因性氣喘，藥物或者灰塵引起的哮喘)，多種形式的支氣管炎(慢性支氣管 炎，傳染性支氣管炎，嗜伊紅細(xì)胞性支氣管炎)，閉塞性細(xì)支氣管炎，支氣管擴(kuò)張，肺炎，農(nóng)民 肺和相關(guān)疾病，咳嗽和感冒疾病(慢性炎性咳嗽，醫(yī)原性咳嗽)，鼻粘膜炎癥(包括藥物引起 的鼻炎，血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎和季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎，例如枯草熱)和息肉。另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以用于治療和/或預(yù)防微和大血管損傷(脈管 炎)，再灌注損傷，動(dòng)脈和靜脈血栓形成，糖尿病性和非_糖尿病性腎病，血管球性腎炎， 腎小球硬化癥，腎病綜合征，高血壓腎硬化，微量白蛋白尿，急性和慢性腎功能不全，急性 和慢性腎衰竭，膀胱炎，尿道炎，前列腺炎，附睪炎，卵巢炎，輸卵管炎，外陰陰道炎，勃起 功能障礙，Hunner' s altsa，佩羅尼病，動(dòng)脈高壓，休克，房性和室性心律失常，暫時(shí)性和 缺血發(fā)作，心力衰竭，中風(fēng)，內(nèi)皮機(jī)能失調(diào)，外周和心血管疾病，外周灌注損害(impaired peripheralperfusion)，浮腫形成，例如肺水腫，腦水腫，腎原性水腫和心力衰竭-相關(guān)的 水腫，再狹窄，例如血栓溶解治療，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)，腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù) (PTCA)，心臟移植和捷徑術(shù)后，為了增加纖維蛋白原和低密度的LDL的水平和為了增加血 纖蛋白溶酶原激活物抑制劑I(PAI-I)的濃度，異常脂肪血癥(高膽固醇血癥，高甘油三酯 血癥，飯后血漿甘油三酯的濃度增加，低α-脂蛋白血，復(fù)合性高脂血癥)和代謝失調(diào)(新 陳代謝綜合征，多糖癥，胰島素依賴型糖尿病，非_胰島素依賴型糖尿病，妊娠糖尿病，高胰 島素血癥，胰島素抗性，葡萄糖不耐受，肥胖癥和糖尿病性后遺癥，例如視網(wǎng)膜病，腎病和神 經(jīng)病)，腫瘤疾病(皮膚癌，腦腫瘤，乳腺癌，骨髓腫瘤，白血病，脂肉瘤，胃腸道，肝，胰，肺， 腎，尿道，前列腺和生殖道的癌和淋巴組織增生系統(tǒng)的惡性腫瘤，例如霍奇金和非_霍奇金 淋巴瘤)胃腸道和腹部的疾病(舌炎，齦炎，牙周炎，食管炎，嗜伊紅細(xì)胞性胃腸炎，肥大細(xì) 胞增多癥，克羅恩病，結(jié)腸炎，直腸炎，肛門瘙癢，腹瀉，脂瀉病，肝炎，肝纖維化，肝硬化，胰 腺炎和膽囊炎)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)變性疾病(中風(fēng)，阿爾茨海默氏病，帕金森病，癡 呆，癲癇癥，抑郁癥，多發(fā)性硬化)，免疫疾病，甲狀腺疾病(甲狀腺功能亢進(jìn))，皮膚病(銀 屑病，痤瘡，濕疹，神經(jīng)性皮炎，多種形式的皮炎，例如abacribus皮炎，光化性皮炎，變應(yīng)性 皮炎，ammoniacalis皮炎，人為性皮炎，autogenics皮炎，萎縮性皮炎，熱激性皮炎，灼傷性皮炎，凍傷性皮炎，autogenics皮炎，焦痂性皮炎，剝脫性紅皮病，壞疽性皮炎，血郁滯性皮 炎，皰疹樣皮炎，地衣樣皮炎(dermatitislichenoides)，線狀皮炎，惡性皮炎，藥物性皮炎， palmar is et ρ lantar is皮炎,parasitaria皮炎，光敏性皮炎，光毒性皮炎,pustularis皮 炎，脂溢性皮炎，日曬性皮炎，毒物性皮炎，潰瘍性皮炎，veneata皮炎，傳染性皮炎，膿性皮 炎和酒渣鼻樣皮炎，和角膜炎，大皰生成，脈管炎，蜂窩織炎，脂膜炎，紅斑狼瘡，紅斑，淋巴 瘤，皮膚癌，斯威特綜合征，韋_克綜合征，瘢痕，疣形成，凍瘡)，炎性眼病(saccoidosis， 瞼炎，結(jié)膜炎，虹膜炎，眼色素層炎，脈絡(luò)膜炎，眼炎)，病毒病(由流行性感冒引起，腺病毒 和冠狀病毒，例如HPV，HCMV，HIV, SARS)，骸骨骨和骨骼肌關(guān)節(jié)疾病(多種形式的關(guān)節(jié)炎， 例如alcaptonurica關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎，dysenterica關(guān)節(jié)炎，exsudativa關(guān)節(jié)炎， 霉菌性關(guān)節(jié)炎，gonorrhoica關(guān)節(jié)炎，馬提蘭關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，化膿性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎，serosa關(guān)節(jié)炎，梅毒性關(guān)節(jié)炎，結(jié)核性關(guān)節(jié)炎，urica關(guān)節(jié)炎，villonodularis pigmentosa關(guān)節(jié)炎，非典型性關(guān)節(jié)炎，血友病性關(guān)節(jié)炎，幼年慢性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 和變形性關(guān)節(jié)炎，此外斯蒂爾綜合征，費(fèi)爾蒂綜合征，舍格倫綜合征，克拉頓綜合征，蓬塞綜 合征，波特綜合征和賴特綜合征，多種形式的關(guān)節(jié)病，例如變形性關(guān)節(jié)病，神經(jīng)病性關(guān)節(jié)病， 絕經(jīng)期關(guān)節(jié)病，牛皮癬性關(guān)節(jié)病和tabica關(guān)節(jié)病，系統(tǒng)性硬化，多種形式的炎性肌病，例如 流行性肌病，纖維性肌病，肌紅蛋白尿肌病，骨化性肌病，骨化性神經(jīng)機(jī)能肌病，multiplex 進(jìn)行性骨化性肌病，化膿性肌病，風(fēng)濕性肌病性，旋毛蟲(chóng)病肌病，熱帶肌性和typhosa肌病， 和京特綜合征和明希邁爾綜合征)，動(dòng)脈的炎性變化(多種形式的動(dòng)脈炎，例如動(dòng)脈內(nèi)膜 炎，動(dòng)脈中層炎，動(dòng)脈周圍炎，全身動(dòng)脈炎，風(fēng)濕性動(dòng)脈炎，變形性動(dòng)脈炎，顳動(dòng)脈炎，頭側(cè) 動(dòng)脈炎，巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎(arteritisgigantocellularis)和肉芽腫性動(dòng)脈炎(arteritis granulomatosa)，和霍頓綜合征，丘-斯綜合征和高安動(dòng)脈炎)，穆-韋綜合征，菊池病，多軟 骨炎，硬皮病和其它的具有炎性或者免疫成分的疾病，例如白內(nèi)障，惡病質(zhì)，骨質(zhì)疏松癥，痛 風(fēng)，失禁，麻風(fēng)，西澤里綜合征和腫瘤伴隨綜合征，為了臟器移植后的排斥反應(yīng)和為了傷口 愈合和血管發(fā)生特別是在慢性傷口情況下。由于它們的性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的化合物特別合適于治療和/或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓 (PAH)和其它形式的肺高壓(PH)，慢性阻塞性肺部疾患(COPD)，急性肺損傷(ALI)，急性呼 吸困難綜合征(ARDS)，肺氣腫，α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)，囊性纖維化(CF)，膿毒癥和 全身性-炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)，多臟器衰竭(MOF，MODS)，炎性腸疾病(IBD，克羅恩病，結(jié) 腸炎)，慢性支氣管炎，細(xì)支氣管炎，哮喘，鼻炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性皮膚病和眼病，動(dòng)脈 硬化和腫瘤疾病。本發(fā)明此外提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)于治療和/或預(yù)防疾病，特別是以上提 到的疾病的應(yīng)用。本發(fā)明此外提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)于制備用于治療和/或預(yù)防疾病，特別 是以上提到的疾病的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明此外提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物在治療和/或預(yù)防疾病，特別是以上提到 的疾病的方法中的應(yīng)用。本發(fā)明此外提供了使用有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的的化合物治療和/或預(yù) 防疾病，特別是以上提到的疾病的方法。根據(jù)本發(fā)明的的化合物可以單獨(dú)或者，如果需要，與其它的活性的化合物結(jié)合使用。因此，本發(fā)明此外提供了藥物，其包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的的化合物和一種或者多種 進(jìn)一步的活性物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防以上提到的疾病的物質(zhì)。用于結(jié)合的合適 的活性化合物例如和優(yōu)選是 抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)串聯(lián)的化合物，例如和優(yōu)選來(lái)自激酶抑制劑，特別是來(lái)自酪氨酸 激酶和/或絲氨酸_蘇氨酸激酶抑制劑； 抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重新塑造的化合物，例如和優(yōu)選基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)的抑制劑，特別是溶基質(zhì)素，膠原酶，明膠酶和聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑 制劑(這里特別是 MMP-I, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-Il 和 MMP-13)和金屬?gòu)椥悦?(MMP-12)； 有機(jī)硝酸酯和NO供體，例如硝普酸鈉，硝化甘油，單硝酸異山梨醇，二硝酸異山 梨醇酯，嗎斯酮胺或者SIN-1，和吸入的NO ； 可溶解的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的不依賴NO、但是依賴血的激活劑，例如，特別是在WO 00/06568，WO 00/06569, WO 02/42301 和 W003/095451 中描述的化合物； 可溶解的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的不依賴NO和血的活化劑，例如，特別是在WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780，W002/070462 和 WO 02/070510 中描述 的化合物； 環(huán)前列腺素類似物，例如和優(yōu)選伊洛前列素，貝前列素，曲前列尼或者依前列 醇； 抑制可溶解的環(huán)氧水解酶(sEH)的化合物，例如N，N' - 二環(huán)己基脲，12-(3-金 剛烷-1-基脲基)十二烷酸或者1-金剛烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基] 戊基}脲； 影響心的能量代謝的化合物，例如和優(yōu)選乙莫克舍，二氯乙酸鹽，雷諾嗪或者三 甲氧芐嗪； 抑制環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)和/或環(huán)腺苷磷酸(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二 酯酶(PDE) 1，2，3，4和/或5的抑制劑，特別是PDE5抑制劑，例如西地那非，伐地那非和他 達(dá)拉非； 具有抗血栓作用的藥劑，例如和優(yōu)選來(lái)自血小板聚集抑制劑，抗凝血?jiǎng)┗蛘呃w 溶酶原物質(zhì)；·降低血壓的活性化合物，例如和優(yōu)選來(lái)自鈣拮抗劑，血管緊張素AII拮抗劑， ACE抑制劑，血管肽酶抑制劑，內(nèi)皮肽拮抗劑，血管緊張肽原酶抑制劑，α-受體阻滯劑， β-腎腺素受體阻滯劑，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，P激酶抑制劑和利尿劑； 具有支氣管擴(kuò)張作用的藥劑，例如和優(yōu)選來(lái)自β _腎上腺素能受體激動(dòng)劑，例 如特別是舒喘寧，異丙基腎上腺素，二羥苯基異丙氨基乙醇，特布他林，福莫特羅或者沙美 特羅，或者來(lái)自抗膽堿能藥，例如特別是異丙托溴銨； 具有抗炎作用的藥劑，例如和優(yōu)選來(lái)自糖皮質(zhì)激素，例如特別是去氫氫化可的 松，氫化尼松，甲基去氫氫化可的松，去炎松，地塞米松，倍氯米松，倍他米松，氟尼縮松，布 地縮松或者futicasone ；和/或 改變脂類代謝的活性成分，例如和優(yōu)選來(lái)自甲狀腺受體激動(dòng)劑，膽固醇合成抑 制劑，例如和優(yōu)選HMG-CoA-還原酶抑制劑或者角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，CETP抑制
4劑，MTP抑制劑，PPAR-α ,PPAR-γ和/或PPAR-δ激動(dòng)劑，膽固醇吸收抑制劑，脂酶抑制劑， 聚膽汁吸附劑，膽汁酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與激酶抑制劑例如和優(yōu)選硼 替佐米，卡納替尼，厄洛替尼，吉非替尼，伊馬替尼，拉帕替尼，來(lái)妥替尼，氯那法尼，培加他 尼，培利替尼，司馬沙尼，索拉非尼，舒尼替尼，坦度替尼，替匹法尼，伐他拉尼，法舒地爾，氯 尼達(dá)明，來(lái)氟米特，BMS-3354825或者Y-27632結(jié)合使用。具有抗血栓作用的藥劑優(yōu)選意思是來(lái)自血小板聚集抑制劑，抗凝血?jiǎng)┗蛘呃w溶酶 原物質(zhì)的化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與血小板聚集抑制劑，例如 和優(yōu)選阿斯匹林，氯吡格列，噻氯匹定或者雙嘧哌胺醇結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與凝血抑制因子，例如和優(yōu) 選希美加群，美拉加群，比伐盧定或者克賽結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑，例如 和優(yōu)選替羅非班或者阿昔單抗結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與因子X(jué)a抑制劑，例如和 優(yōu)選利伐沙班，DU-176b，非德沙班，雷扎沙班，磺達(dá)肝素，艾屈肝素，PMD-3112，YM-150， KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021，DX 9065a, DPC 906，JTV 803，SSR-126512 或者 SSR-128428結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與肝素或者低分子量(LMW) 肝素衍生物結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與維生素K拮抗劑，例如和 優(yōu)選香豆素結(jié)合服用。降低血壓的藥劑優(yōu)選意思是來(lái)自鈣拮抗劑，血管緊張素AII拮抗劑，ACE抑制劑， 內(nèi)皮素拮抗劑，血管緊張肽原酶抑制劑，α-受體阻滯劑，腎腺素受體阻滯劑，鹽皮質(zhì)激 素受體拮抗劑，P激酶抑制劑，和利尿劑的化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與鈣拮抗劑，例如和優(yōu)選硝 苯地平，氨氯地平，維拉帕米或者地爾硫革結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與α -1受體阻滯劑，例如和 優(yōu)選哌唑嗪結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與腎腺素受體阻滯劑， 例如和優(yōu)選普萘洛爾，阿替洛爾，噻嗎洛爾，吲哚洛爾，阿普洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，布拉 洛爾，三甲苯心安，納多洛爾，甲吲洛爾，卡拉洛爾，索他洛爾，美托洛爾，倍他索洛爾，塞利 洛爾，比索洛爾，卡替洛爾，艾司洛爾，拉貝洛爾，卡維地洛，阿達(dá)洛爾，蘭地洛爾，奈必洛爾， 依泮洛爾或者布新洛爾結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與血管緊張素AII拮抗劑， 例如和優(yōu)選氯沙坦，坎地沙坦，纈沙坦，替米沙坦或者恩布沙坦結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與ACE抑制劑，例如和優(yōu)選 依那普利，卡托普利，賴諾普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，喹那普利，培哚普利或者群 多普利結(jié)合服用。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與內(nèi)皮素拮抗劑，例如和優(yōu) 選波生坦，達(dá)盧生坦，安立生坦或者西他生坦結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與血管緊張肽原酶抑制劑， 例如和優(yōu)選阿利吉侖，SPP-600或者SPP-800結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑， 例如和優(yōu)選螺旋內(nèi)酯或者依普利酮結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與P激酶抑制劑，例如和優(yōu) 選法舒地爾，Y-27632, SLx-2119, BF-66851，BF-66852，BF-66853，KI-23095，SB-772077， GSK-269962A 或者 BA-1049 結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與利尿藥，例如和優(yōu)選呋喃 苯胺酸結(jié)合服用。改變脂類代謝的藥劑優(yōu)選意思是來(lái)自CETP抑制劑，甲狀腺受體激動(dòng)劑，膽固醇合 成抑制劑例如HMG-CoA-還原酶抑制劑或者角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，MTP抑制劑， PPAR- α，PPAR- Y和/或PPAR- δ激動(dòng)劑，膽固醇吸收抑制劑，聚膽汁酸吸附劑，膽汁酸再 吸收抑制劑，脂酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑的化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與CETP抑制劑，例如和優(yōu)選 托塞匹布(CP-529414)，JJT-705或者CETP疫苗(Avant)結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與甲狀腺受體激動(dòng)劑，例如 和優(yōu)選D-甲狀腺素，3，5，3'-三碘甲狀腺原氨酸(T3)，CGS 23425或者阿昔替羅(CGS 26214)結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與來(lái)自抑制素一類的 HMG-CoA-還原酶抑制劑，例如和優(yōu)選洛弗斯特丁，斯伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他 汀，羅蘇伐他汀，西立伐他汀或者匹伐他汀結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與角鯊烯合成抑制劑，例如 和優(yōu)選BMS-188494或者TAK-475結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與ACAT抑制劑，例如和優(yōu)選 阿伐麥布，亞油甲芐胺，帕替麥布，伊魯麥布或者SMP-79結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與MTP抑制劑，例如和優(yōu)選 英普他派，BMS-201038, R-103757或者JTT-130結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與PPAR-Y激動(dòng)劑，例如和 優(yōu)選吡格列酮或者羅格列酮結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與PPAR-δ激動(dòng)劑，例如和 優(yōu)選GW-501516或者BAY 68-5042結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與膽固醇吸收抑制劑，例如 和優(yōu)選依澤麥布，替奎安或者帕馬奎苷結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與脂酶抑制劑，例如和優(yōu)選 奧利司他結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與聚膽汁酸吸附劑，例如和 優(yōu)選消膽胺，考來(lái)替泊，colesolvam，考來(lái)膠或者colestimide結(jié)合服用。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與膽汁酸再吸收抑制劑，例 如和優(yōu)選 ASBT ( = IBAT)抑制劑，例如 AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435 或者 SC-635結(jié)合服用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑，例如 和優(yōu)選吉卡賓鈣(CI-1027)或者煙酸結(jié)合服用。本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物，通常與一種或者多種惰 性的、無(wú)毒的、藥理學(xué)合適的賦形劑結(jié)合的藥物，和它們對(duì)于以上提到的目的的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的化合物可能具有全身和/或局部作用。為此目的，它們可以以合適 的方式例如通過(guò)口，非腸道，肺，鼻，舌下，舌，頰，直腸，真皮，經(jīng)皮，結(jié)膜或者耳路徑或者作 為植入物或者支架服用。 根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以適合于這些給藥途徑的形式服用。適合于口服的是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)作用并且迅速地和/或以改進(jìn)的方式傳遞根據(jù)本 發(fā)明的化合物，并且包含以結(jié)晶的和/或無(wú)定形的和/或溶解的形式的本發(fā)明的化合物的 服用形式，例如片劑(無(wú)涂層的或者糖衣片劑，例如具有抗胃液的或者不能溶解的或者伴 隨延遲和控制釋放本發(fā)明的化合物溶解的涂層)，在口中迅速地分解的片劑，或者膜/薄 膜，膜/凍干物，膠囊(例如硬的或者軟的明膠膠囊)，糖衣片，顆粒，丸，粉末，乳劑，懸浮液， 煙霧劑或者溶液。腸胃外服藥可以避免吸收步驟(例如靜脈內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，心內(nèi)，脊柱內(nèi)或者腰內(nèi))或 者同時(shí)包括吸收(例如吸入性，皮下，皮內(nèi)，經(jīng)皮或者腹內(nèi))地進(jìn)行。適合于腸胃外服藥的 服用形式特別地是用于注射的制劑和以溶液形式的浸劑，懸浮液，乳劑，凍干物或者無(wú)菌粉 末形式。適合于另一個(gè)給藥途徑的是，例如用于吸入(尤其是粉末吸入器，煙霧劑，氣霧 劑)的藥物形式，滴鼻劑，溶液，噴霧劑；用于舌，舌下或者頰服用的片劑，膜/薄膜或者膠 囊，栓劑，用于耳和眼的制劑，陰道膠囊，水懸浮液(洗液，振蕩混合物)，親油性的懸浮液， 軟膏，乳膏，經(jīng)皮吸收劑型(例如貼劑)，乳劑，糊劑，泡沫，撲粉，植入物或者支架。優(yōu)選口或者腸胃外服用，更特別地口服和靜脈內(nèi)服用和通過(guò)吸入服用。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅姆眯问?。這可以以本身已知的方式通過(guò) 與惰性的、無(wú)毒的、藥學(xué)合適的賦形劑混合進(jìn)行。這些賦形劑尤其包括載體(例如微晶纖維 素，乳糖，甘露糖醇)，溶劑(例如液體聚乙二醇)，乳化劑和分散劑或者潤(rùn)濕劑(例如十二 烷基硫酸鈉，聚氧乙烯失水山梨糖醇油酸酯)，粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天 然的聚合物(例如白蛋白)，穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)，著色劑(例如無(wú)機(jī)顏 料，例如鐵氧化物)和掩蔽香料和/或增味劑。通常已經(jīng)被證明關(guān)于腸胃外給藥量每天大約0. 001-lmg/kg,優(yōu)選大約 0. 01-0. 5mg/kg體重以取得有效的結(jié)果是有利的。關(guān)于口服，劑量是大約0. 01-100mg/kg, 優(yōu)選大約0. 01-20mg/kg，和非常特別優(yōu)選大約0. l-10mg/kg體重。然而如合適，偏離所述的量，特別是根據(jù)體重，給藥途徑，個(gè)體對(duì)于活性成分的反 應(yīng)，制劑類型和服用發(fā)生的時(shí)間或者間隔可能是必須的。因此，有時(shí)服用小于以上提到的最 低量可能是足夠的，而在其它情況下必須超過(guò)提到的上限。如果相對(duì)大量服用，一天將這些 分配成為多個(gè)單獨(dú)的劑量可能是合理的。以下實(shí)施例實(shí)施方案舉例說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明不局限于實(shí)施例。 除非另外指明，在以下試驗(yàn)和實(shí)施例中百分比數(shù)據(jù)是重量百分率；份是重量份。液 液體溶液的溶劑比，稀釋比和濃度數(shù)據(jù)在每一種情況下是基于體積。 A.實(shí)施例
縮寫(xiě)aq.
c
cat.
CDI
TLC
DCI
dist.
DIEA
DMAP
DMF
DMSO
ee
enteq.
ESI
Et
GC-MS h
HATU
HPLC
conc.
LC-MS
MCPBA
Me
min
MPLC
MS
MTBE 匪R Ph
PyBOP quant.
含水的，水溶液
濃度
催化的
N, N'-羰二咪唑 薄層色譜
直接化學(xué)電離(在MS中) 蒸餾的
N，N-二異丙基乙胺 4-N, N-二甲基氨基吡啶 二甲基甲酰胺 二甲基亞砜 對(duì)應(yīng)體過(guò)量
對(duì)應(yīng)異構(gòu)體純的對(duì)映異構(gòu)體
當(dāng)量
電噴射離子化(在MS中) 乙基
氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用 小時(shí)
0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N' , N'-四甲
(uronium)六氟磷酸鹽 高壓高效液相色譜 濃的
液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用 間-氯過(guò)苯甲酸 甲基 分鐘
中壓液相色譜 質(zhì)譜
甲基叔丁醚 核磁共振波譜法
苯基
苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)磷鐺六氟磷酸鹽 定量的(在產(chǎn)率中)
racRTRt
消旋的，消旋物
溫
室m. p.tBuTFATFAATHFUV
駐留時(shí)間(在HPLC中) 熔點(diǎn)
叔_ 丁基 三氟乙酸 三氟乙酸酐 四氫呋喃 紫外分光法 ν.
(溶液的)體積與體積比HPLC, GC-MS 和 LC-MS 方法方法1 (GC-MS)儀器MicromassGCT，GC 6890 ；柱Restek RTX-35，15m X 200 μ m X0. 33ym ； 恒定氦流速0. 88ml/min ；烘箱70°C ；進(jìn)口 250°C ；梯度70°C，3(TC /min — 310°C (維持 3min)。方法2 (分析 HPLC)儀器具有DAD 檢測(cè)的 HP 1100 ；柱Kromasil 100RP-18,60mmX 2. 1mm, 3. 5 μ m ； 流動(dòng)相A :5ml抝104(70%濃度)/升水，流動(dòng)相8:乙腈；梯度01^11 2% B - 0. 5min 2% B — 4. 5min 90% B — 9. 0min90% B — 9. 2min 2% B — IOmin 2% B ；流速0. 75ml/min ； 柱溫:30°C ；UV 檢測(cè):210nm。方法3 (分析 HPLC)儀器具有DAD 檢測(cè)的 HP 1100 ；柱Kromasil 100RP-18,60mmX 2. 1mm, 3. 5 μ m ； 流動(dòng)相A :5ml抝104(70%濃度)/升水，流動(dòng)相8:乙腈；梯度01^11 2% B - 0. 5min 2% B — 4. 5min 90% B — 6. 5min90% B — 6. 7min 2% B — 7. 5min 2% B ；流速0. 75ml/min ； 柱溫:30°C ；UV 檢測(cè):210nm。方法4 (LC-MS) ^ ^ Waters UPLC Acquity 白勺 Micromass QuattroPremier ； ft Thermo Hypersil GOLD 1. 9 μ 50mmX Imm ；流動(dòng)相 A 11 水+0. 5ml 50%濃度甲酸，流動(dòng)相 B :11 乙腈 +0. 5ml 50%濃度甲酸；梯度0. Omin 90% A — 0. Imin 90% A^ 1. 5min 10% A — 2. 2min 10% A ；流速:0. 33ml/min ；烘箱:50°C ；UV 檢測(cè)210nm。方法5 (LC-MS)MS 儀器類型Micromass ZQ ；HPLC 儀器類型Waters Alliance2795 ；柱 Phenomenex Synergi 2. 5 μ MAX-RP 100Α Mercury 20mm X 4mm ；流云力相 A :11 /K +0. 5ml 50%濃度甲酸，流動(dòng)相B :11乙腈+0. 5ml 50%濃度甲酸；梯度0. Omin 90% A-0. Imin 90% A — 3. 0min5% A — 4. Omin 5% A — 4· Olmin 90% A ；流速2ml/min ；烘箱50°C ；UV 檢測(cè)210nm。方法6 (LC-MS)MS 儀器類型Micromass ZQ ；HPLC 儀器類型HP IlOOSeries ；UV DAD ；柱 Phenomenex Gemini 3 μ 30mmX 3. Omm ；流動(dòng)相 A 11 水+0. 5ml 50 %濃度甲酸，流動(dòng)相 B 11 乙腈+0.5ml 50% 濃度甲酸；梯度0. Omin 90 % A — 2. 5min 30 % A — 3. Omin 5% A —4.5min 5% A ；流速0· Omin lml/min — 2. 5min/3. Omin/4. 5min 2ml/min ；烘箱50°C; UV 檢測(cè)210nm。方法7 (制備 HPLC/MS)MS 儀器Waters ZQ 2000 ;HPLC 儀器AgilentllOO，2_ 柱體系；自動(dòng)取樣器 HTC PAL ；柱YMC-0DS-AQ，50mmX 4. 6讓，3. 0 μ m ；流動(dòng)相 A 水 +0. 1 % 甲酸，流動(dòng)相 B 乙腈 +0. 甲酸；梯度0. Omin 100% A ^ 0. 2min 95% A ^ 1. 8min 25% A ^ 1. 9min 10% A — 2. 0min5% A — 3. 2min 5% A — 3. 21min 100% A — 3. 35min 100% A ；烘箱40°C ；流 速3. Oml/min ；UV 檢測(cè)210nm。方法8 (LC-MS)MS 儀器類型Waters ZQ ；HPLC 儀器類型Waters Alliance2795 ；柱Phenomenex Onyx Monolithic C18，IOOmmX 3mm ；流動(dòng)相 A 11 水+0. 5ml 50%濃度甲酸，流動(dòng)相 B :11 乙腈+0.5ml 50%濃度甲酸；梯度0. Omin 90% A ^ 2min 65% A ^ 4. 5min 5% A ^ 6min 5% A ；流速:2ml/min ；烘箱:40°C ；UV 檢測(cè)210nm。方法9 (LC-MS)儀器WatersAcquity SQD UPLC System ；柱Waters AcquityUPLC HSS T31. 8μ， 50mmX Imm ；流動(dòng)相A :11水+0. 25ml 99%濃度甲酸，流動(dòng)相B 11乙腈+0. 25ml 99%濃度甲 酸；梯度0. 0min90% A — 1. 2min 5% A — 2. Omin 5% A ；流速0. 40ml/min ；烘箱50°C ； UV 檢測(cè)210-400nm。方法10 (LC-MS)儀器具有 HPLC Agilent Series 1100 的 Micromass Quattro MicroMS ； ft Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20mmX4mm ；流動(dòng)相 A 11 水+0. 5ml 50%濃度甲酸，流動(dòng)相 B 11 乙腈+0.5ml 50%濃度甲酸；梯度0. Omin 100% A ^ 3. Omin 10% A ^ 4. Omin 10% A — 4. Olmin 100% A(流速 2. 5ml/min) — 5. OOmin 100% A ；烘箱:50°C ；流速:2ml/min ； UV 檢測(cè)210nm。起始材料和中間體實(shí)施例IA4-甲基-3-(甲硫基)苯基氰方法A 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在DMF(30ml)中加入3-氟-4-甲基苯基氰(3000mg， 22. 2mmol)和甲硫醇鈉(1572mg，20. 2mmol)，添加碳酸鉀(6973mg，50. 5mmol)并且混合物在 回流下攪拌過(guò)夜。然后濃縮反應(yīng)，殘余物懸浮在二氯甲烷/甲醇(10 1)中并且濾掉不 能溶解的碳酸鉀。濾液再濃縮并且殘余物在硅膠上色譜分離(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10 1)。這產(chǎn)生2. 51g(理論的64% )期望化合物。方法B 反應(yīng)借助于充有次氯酸鈉溶液的洗滌器(Chlorlaugenwascher)進(jìn)行。開(kāi)始
在DMF (1.5升)中加入3-氟-4-甲基苯基氰(200g，1479. 9mmol)并且暖到40°C，并且分批 (大約每份25g)添加甲硫醇鈉(共126. 8g，1627. 9mmol)。在添加期間，溫度升高到IOO0C0 反應(yīng)混合物開(kāi)始在175°C浴溫下攪拌1. 5h和然后在室溫下過(guò)夜。然后反應(yīng)混合物倒入水 (7. 5升)中并且用乙酸乙酯(每次1875ml)提取兩次。用飽和氯化鈉溶液(1875ml)洗滌 合并的有機(jī)相并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，并且殘余物在硅膠上色譜分離(流動(dòng)相石油醚 /乙酸乙酯95 5，大約30升)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑并且在高度真空下干燥，產(chǎn)生 172g(理論的71% )期望化合物。GC-MS (方法 1) :Rt = 5. 25min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 163. 0(100) [M] +1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ = 2· 30 (s，3Η)，2· 54 (s，3Η)，7· 38 (d，1Η)，7· 52 (dd， 1Η)，7· 58 (br. s, 1Η).實(shí)施例2Α4-甲基-3-(甲磺酰)苯基氰 方法A 4-甲基_3-(甲硫基)苯基氰(14050mg，80. Immol ；實(shí)施例1A)溶于二氯甲烷 (700ml)并且冷卻到0°C，并且緩慢地添加3-氯過(guò)苯甲酸(50923mg，206. 6mmol)。然后混合 物開(kāi)始在0°C下攪拌40min和然后在室溫下攪拌過(guò)夜。濾掉沉淀的3-氯苯甲酸，濾液用IN 氫氧化鈉水溶液洗滌并且有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)硅膠層析提純(流動(dòng) 相環(huán)己烷/乙酸乙酯1 1，1 2)。這產(chǎn)生13. 65g(理論的81%)期望化合物。方法B 3-氯過(guò)苯甲酸(2501g，10144. 4mmol)溶于27. 2升二氯甲烷并冷卻到10°C，并且 分批添加4-甲基_3-(甲硫基)苯基氰(552g，3381. 5mmol ；實(shí)施例1A)。添加已經(jīng)結(jié)束后， 混合物在RT下攪拌5h。伴隨抽吸濾掉沉淀的3-氯苯甲酸并且固體用二氯甲烷(3升)洗 滌。合并的濾液用IN氫氧化鈉水溶液(15升)攪拌，過(guò)濾混合物并且分離掉有機(jī)相。后者 再次用IN氫氧化鈉水溶液(15升)攪拌，與氫氧化鈉溶液分離，干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上 濃縮。殘余物懸浮于乙醚中(4升)，攪拌IOmin和然后過(guò)濾。固體再用少量乙醚洗滌并且 在高度真空下干燥。這產(chǎn)生613g(理論的93%)期望化合物。GC-MS (方法 1) :Rt = 6. 59min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 195. 0(100) [M] +1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ = 2· 30 (s，3Η)，2· 54 (s，3Η)，7· 38 (d，1Η)，7· 52 (dd， 1Η)，7· 58 (br. s, 1Η).實(shí)施例3Α
4-[2-(二甲基氨基)乙烯基]-3-(甲磺酰)苯基氰
方法A 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在140°C下，4-甲基_3-(甲磺酰)芐腈(13000mg，66. 6mmol ；實(shí) 施例2A)和1，1_ 二甲氧基-N，N-二甲基甲烷胺(10315mg，86. 6mmol)在DMF (200ml)中攪拌 14h。為了使反應(yīng)完成，之后再添加1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲烷胺(3967mg，33. 3mmol)， 并且混合物在140°C下再攪拌24h。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去DMF并且殘余物沒(méi)有進(jìn)一步 提純地在下一步中反應(yīng)。方法B 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在DMF(6. 12升)中加入4_甲基_3_(甲磺酰)芐腈(612g， 3134. 6mmol ；實(shí)施例 2A)，添加 1，1_ 二 甲氧基-N，N-二甲基甲烷胺(859g，7209. 5mmol)并 且混合物在140°C下攪拌7h。反應(yīng)混合物然后倒入35升10%濃度氯化鈉溶液中并且在每 一種情況下用10升乙酸乙酯提取兩次。合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉溶液(5升)洗滌， 干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，并且殘余物在高度真空下干燥過(guò)夜。這產(chǎn)生1098g(理論的 98% )期望化合物。GC-MS (方法 1) =Rt = 8. 95min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 250. 0(10) [M]+.實(shí)施例4A4-甲?；?-(甲磺酰)芐腈 方法A 開(kāi)始在水/四氫呋喃(1 1,500ml)中加入4_ [2_ ( 二甲基氨基)乙烯基]_3_(甲 磺酰)芐腈(16666mg,66. 6mmol ；實(shí)施例3A)，添加高碘酸鈉(42722mg, 199. 7mmol)并且混 合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濾掉沉淀的固體并且再用乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)相用飽和的 碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且濃縮。殘余物通過(guò)硅膠 層析提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯1:1)。這產(chǎn)生4. 6g(理論的33% )期望化合物。方法B
開(kāi)始在四氫呋喃/水(1 1，13.8升)中加入4-[2_( 二甲基氨基)乙 烯基]-3-(甲磺酰)芐腈(1098g, 3070. 5mmol ；實(shí)施例3A)，添加高碘酸鈉(1970g， 9211.4mmol)并且混合物在室溫下攪拌lh。用抽吸濾掉沉淀的固體并再用乙酸乙酯洗滌 (17升)。向合并的濾液中添加水(17升)，并且提取后除去含水相。有機(jī)相用飽和的碳酸氫 鈉溶液(8. 5升)和飽和的氯化鈉溶液(8. 5升)洗滌，和然后干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。 殘余物通過(guò)硅膠層析提純(流動(dòng)相二氯甲烷/乙酸乙酯9 1，60升)。濃縮產(chǎn)物級(jí)分，殘 余物懸浮在石油醚中，然后用抽吸濾掉并且固體在高度真空下干燥過(guò)夜。這產(chǎn)生436g(理 論的65%)期望化合物。GC-MS (方法 1) =Rt = 6. 89min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 191. 1 (15) [M-18]+， 161. 0(100).1H-WrgoomHzjDmso-CI6) δ = 3. 57 (s, 3Η), 8. 10 (d, 1Η), 8. 39 (dd, 1Η), 8. 45 (d, 1Η)，10. 63 (s，1Η).實(shí)施例5Α(4S)-4_[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在干燥四氫呋喃(25ml)中在RT下加入(4S)_4_[4_氰 基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧 啶-5-羧酸烯丙基酯(800mg, 1. 54mmol ；實(shí)施例 4)和嗎啉(1. 5eq.，201mg，2. 31mmol)。反 應(yīng)混合物重復(fù)脫氣(抽空，接著用氬通風(fēng))。在保護(hù)氣體下，添加四(三苯基膦)合鈀(0) (0. 05eq.，89mg, 0. 077mmol)，并且反應(yīng)混合物在RT下攪拌90min (HPLC控制)。反應(yīng)混合 物然后濃縮并且殘余物在乙酸乙酯(500ml)中吸收。有機(jī)相用飽和的氯化銨溶液(50ml)， 用水(50ml)和用濃氯化鈉溶液(50ml)洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和在減壓下濃縮。殘 余物通過(guò)制備HPLC提純(柱=Gromsil Gromsil C-1810 μ m ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。這產(chǎn)生無(wú)色的無(wú)定形固體(696mg，純度86%，理論的81% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 15min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 480. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 478. 1(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 14 (s，3H)，3. 45 (s，3H)，6. 35 (d，1H)，7. 14 (d，1H)，7. 72(m，2H)，7. 80 (m, 1H)，7. 86 (s, 1H)，8. 11 (d, 1H)，8. 27 (d, 1H)，8. 36 (s，1H)， 12. 64 (br. s, 1H).實(shí)施例6A(6S) -5-氰基-6- [4-氰基_2_ (甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧代_3_ [3_ (三氟甲 基)苯基]-3，6- 二氫嘧啶-1 (2H)-羧酸4-硝基苯基酯 (4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(1.00g，2. 17mmol ；實(shí)施例 6)和三乙胺(659mg，6. 52mmol), 連同一刮勺尖4-Ν，N-二甲基氨基吡啶懸浮在二氯甲烷(8.3ml)中。然后添加氯甲酸4-硝 基苯基酯(875mg，4. 34mmol)。產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌5min，并且然后添加水(Iml)。此 外，向燒瓶的內(nèi)容物中添加甲苯(7ml)，并且混合物在減壓下濃縮。殘余物在硅膠上經(jīng)過(guò)快 速層析(流動(dòng)相二氯甲烷)。濃縮的產(chǎn)物級(jí)分與乙醇(20ml) —同攪拌，并且用抽吸濾掉 產(chǎn)生的固體。這產(chǎn)生目標(biāo)化合物(559mg，理論的39% )。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 92min(94% ) ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 626.3(18) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 88 (s，3H)，3. 39 (s，3H)，7. 31 (s，1H)，7. 37 (d， 2H)，7. 78-8. 22 (m, 5H)，8. 24 (d, 2H)，8. 41 (d, 1H)，8. 51 (s，1H).實(shí)施例7A(消旋)-6-(溴甲基)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_2_氧代[3_ (三氟甲 基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸2，3-二溴丙基酯 在0°C下，向(消旋)-4-[4_氰基_2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯(實(shí)施例3;519mg，1.0mmOl)在氯仿 (IOml)中的溶液中滴加溴(335. 6mg,2. lmmol,2. leq.)在氯仿(2ml)中的溶液。反應(yīng)混合 物在RT下攪拌過(guò)夜。然后HPLC控制顯示完全的轉(zhuǎn)化。混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋和 然后用10%濃度亞硫酸鈉水溶液(2 X 50ml)和飽和的氯化鈉水溶液(30ml)洗滌。有機(jī)相 通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和在減壓下濃縮，并且殘余物在高度真空下干燥。這產(chǎn)生作為粗產(chǎn)物 的固體(880mg，quant.，根據(jù)LC-MS的純度大約94% )，其沒(méi)有進(jìn)一步提純地進(jìn)一步反應(yīng)。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 79min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 759. 8(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 714. 9 (90)，758. 0 (100) [Μ-ΗΓ實(shí)施例8A3-氟-4-甲酰基苯基氰反應(yīng)在氬下進(jìn)行。3-氟-4-甲基苯基氰(121g，895mm0l)和N，N_ 二甲基甲酰胺二 甲基縮醛(245g，2.06mol)溶于DMF(1.8升)并且在回流下攪拌過(guò)夜。燒瓶的內(nèi)容物然后 倒入水(2升)中，混合物用乙酸乙酯提取兩次并且用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相。 濃縮有機(jī)相，并且殘余物再次在THF/水(1 1，2.7升)中溶解。添加高碘酸鈉(503g， 2. 35mol)，并且混合物在室溫下攪拌一小時(shí)。然后分離掉沉淀，并且濾液回收和重復(fù)地用乙 酸乙酯提取。合并的有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌一次并且用飽和氯化鈉溶液洗滌一 次，干燥并濃縮以產(chǎn)生油。這通過(guò)在硅膠上柱層析提純(流動(dòng)相石油醚/ 二氯甲烷6 4， 然后4 6，最后純的二氯甲烷)。濃縮產(chǎn)物級(jí)分。這產(chǎn)生28. 0g(理論的20%)作為白色 結(jié)晶固體的目標(biāo)化合物。GC-MS (方法 1) =Rt = 3. 63min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 149. 0(48) [M]+, 150. 0(5)[M+H] +1H-WrgoomHzjDmso-CI6) δ = 7. 89 (d, 1H), 8. 00 (t, 1H), 8. 11 (d, 1H), 10. 24 (s, 1H).實(shí)施例9A4-甲?；?3-(甲硫基)苯基氰 3-氟-4-甲酰基苯基腈(2. OOg, 13. 4mmol ；實(shí)施例8A)溶于DMSO (27ml)，并伴隨 冰浴冷卻添加甲硫醇鈉(1.50g,21.5mmol)o混合物再攪拌45min和然后用水(IOOml)稀 釋。抽吸濾掉產(chǎn)生的沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌并在減壓下干燥。這產(chǎn)生1.36g(理論的51%) 作為黃色結(jié)晶固體的目標(biāo)化合物。GC-MS (方法 1) :Rt = 5. 90min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 177. 0(100) [M]+, 178. 0(11) [M+H]+.實(shí)施例IOA(消旋)-4-[4-氰基-2-(甲硫基)苯基]-6-甲基_2_氧代_1-[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸 (消旋)-4- [4-氰基-2-(甲硫基)苯基]-6-甲基_2_氧代[3_ (三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯(750mg, 1. 54mmol ；實(shí)施例39)溶于THF(lOml)，并 且添加嗎啉(201mg，2. 308mmol)。反應(yīng)溶液用氬飽和(氬起泡通過(guò)溶液30min)。然后添加四 (三苯基膦)合鈀(0) (7.47mg，0.006mmol)，并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。因?yàn)?，通過(guò)HPLC 控制，僅僅可以觀察到很少的轉(zhuǎn)化，添加更多四(三苯基膦)鈀(0) (7. 47mg,0. 006mmol)，并 且混合物在RT下再攪拌3h。燒瓶的內(nèi)容物然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并且殘余物用THF洗滌。 濾液在減壓下濃縮并且殘余物由乙醚(15ml)再結(jié)晶。抽吸濾掉晶體并在高度真空下干燥。這產(chǎn)生663mg(理論的96% )目標(biāo)化合物。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. IOmin ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 448. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 446. 3(100) [Μ-ΗΓ實(shí)施例IlA(4S)-4_[4-氰基-2_(甲硫基)苯基]_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸 通過(guò)制備HPLC層析在手性相上(消旋)-4-[4-氰基-2-(甲硫基)苯基]_6_甲 基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸(663mg, 1. 48mmol ； 實(shí)施例10A)分離成對(duì)映異構(gòu)體[柱手性硅膠相，基于選擇劑聚(N-2-甲丙烯酰-D-亮氨 酸_ 二環(huán)丙基甲基酰胺)；柱尺寸670mmX40mm ；樣品制備樣品溶于20ml甲醇/乙酸乙 酉旨1 3 ；注射體積:15ml ；梯度洗脫乙酸乙酯(100% )—甲醇(100% )；流速:80ml/min ； 溫度25°C;檢測(cè)260nm]。這產(chǎn)生279mg(的理論84%，96% ee)作為無(wú)色的無(wú)定形固體的 4S-對(duì)映異構(gòu)體。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 15min.MS (DCI/NH3) :m/z = 448. 1[M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 07 (s, 3H) , 2. 57 (s, 3H) , 5. 80 (d, 1H), 7. 62-7. 83(m，7H)，8. 02 (d, 1H).旋光度[a]2CINa=+14.0° (在 DMF 中 c = 0. 210).實(shí)施例12A[ (3R)-1-{[ (6S) _5_ 氰基 _6_ [4_ 氰基 _2_ (甲磺酰)苯基]~4~ 甲基 _2_ 氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_基]羰基}哌啶-3-基]氨基甲酸 叔_ 丁酯 (6S) -5-氰基-6- [4_氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧代_3_ [3_ (三氟甲 基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(實(shí)施例6A;100mg，0. 16mmol)溶于乙 腈(1. 25ml)，并且伴隨攪拌添加(3R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔_ 丁酯(96. Img, 0. 48mmol)。 混合物在RT下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物然后直接通過(guò)制備HPLC提純(柱=Kromasil C18， 125mmX20mm，5ym;流動(dòng)相A:具有0. 01%甲酸的水，流動(dòng)相B:乙腈；梯度0min 10% B — 2min 10% B — 9min 90% B — 12min90% B — 12. Imin 10% B — 15min 10% B ；流速 0. 35ml/min ；UV檢測(cè)254nm)。合并產(chǎn)物級(jí)分并在減壓下濃縮。這產(chǎn)生81mg(理論的74% ) 目標(biāo)化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 90min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 709. 1 (35) [M+Na]+·實(shí)施例13A(消旋)-6-(溴甲基)-4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_2_氧代[3_ (三氟甲 基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯 (消旋)-4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代[3_ (三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯(實(shí)施例115 ；3. OOg, 5. 62mmol)溶于氯仿(49. 9ml)，并且溶液在冰浴上冷卻到0°C。然后滴加溴(987mg，6. 18mmol)。隨后，除去冰浴并且反應(yīng) 混合物在RT下攪拌lh。然后添加硫代硫酸鈉溶液(50ml)，并且分離掉有機(jī)相，通過(guò)硫酸 鈉干燥并且在減壓下濃縮。殘余物用乙醚研磨，并且抽吸濾掉固體和用乙醚洗滌。這產(chǎn)生 2. 96g(理論的90% )作為黃色結(jié)晶固體的目標(biāo)化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 73min.MS (ESIpos) :m/z (% ) = 586 (57)，588 (62) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 0. 97 (t，3H)，3. 50 (s，3H)，3. 94—4. 09 (q，2H)， 4. 18 (d, 1H)，4. 70 (d, 1H)，6. 48 (s, 1H)，7. 47 (s, 1H)，7. 70-7. 95 (m, 4H)，8. 07 (br. s，1H)， 8. 31(d，lH)，8. 42 (s, 1H).實(shí)施例14A(4S)-6_(溴甲基)-4-[4_氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3_甲基_2_氧代-1_[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸2，3- 二溴丙基酯 在0 °C下，向(4S)-4_[4-氰基_2_(甲磺酰)苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯(510mg，0. 96mmol)在氯 仿(15ml)中的溶液中滴加溴(320. 8mg,2. 0mmol,2. leq.)在氯仿(5ml)中的溶液。反應(yīng)混 合物在RT下攪拌2h。然后HPLC控制顯示完全的轉(zhuǎn)化?；旌衔镉枚燃淄?IOOml)稀釋和 隨后用10%濃度亞硫酸鈉水溶液(2 X 50ml)和飽和的氯化鈉水溶液(30ml)洗滌。有機(jī)相 通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和在減壓下濃縮，并且是在高度真空下干燥。這產(chǎn)生作為粗產(chǎn)物的固 體(803mg，quant.)，其沒(méi)有進(jìn)一步提純地進(jìn)一步反應(yīng)。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 50min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 773. 7(100) [M+H]+.實(shí)施例15A4-(1，3-二噁烷-2-基)-3-氟苯基氰 開(kāi)始在甲苯(1000ml)中加入4_氰基_2_氟苯甲醛(65g, 436mmol)和1，3_丙二 醇(36. 5g,479mmol ；1. Ieq.)，連同 4_ 甲苯磺酸一水合物(1.66g，8. 72mmol ；0. 02eq.)并且 在水分離器上在沸點(diǎn)下攪拌6h。反應(yīng)混合物然后被用飽和的碳酸氫鈉溶液(3X300ml)和 飽和氯化鈉溶液(3X300ml)洗滌。有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥和濃縮。獲得作為固體的標(biāo)題 化合物(92g, quant.)。GC-MS (方法 1) :Rt = 5. 49min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 206. 1(100) [M_H] +1H-WrgooMHzjDMSo-(I6)J = 1. 46 (d，1H)，2. 00 (m，1H)，4. 00 (t，2H)，4. 15 (dd， 2H)，5. 80 (s，1H)，7. 70 (m, 2H)，7. 90 (m, 1H).實(shí)施例16A4-(1，3-二噁烷-2-基)-3_(乙硫基)苯基氰 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在DMF (IOOml)中加入4_ (1，3_ 二噁烷_(kāi)2_基)_3_氟苯基氰 (4. 14g,20mmol)和乙硫醇鈉(1. 68g,20mmol ； leq.)。在 RT 下添加碳酸鉀(6. 91g,50mmol ； 2.5eq.)，并且在100°C下攪拌5h。然后TLC控制顯示完全的轉(zhuǎn)化。濃縮混合物并且殘余物 在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相環(huán)己烷一環(huán)己烷/乙酸乙酯4 1)。獲得作為固體的標(biāo) 題化合物(4. 8g，理論的97% )。MS (DCI/NH3) :m/z = 266. 1[M+NH3] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1· 25 (t，3H)，1· 45 (d，1H)，2· 00 (m，1H)，3· 10 (q， 2H)，4. 00 (m, 2H)，4. 15 (m, 2H)，5. 70 (s, 1H)，7. 65 (m, 2H)，7. 85 (m, 1H).實(shí)施例17A4-(1，3-二噁烷-2-基)-3_(乙磺酰)苯基氰
開(kāi)始在二氯甲烷(45ml)中加入4_(1，3_ 二噁烷_(kāi)2_基)_3_(乙硫基)苯基氰 (1060mg，4. 25mmol)。在 0°C下，分批添加 MCPBA (2641mg，15. 3mmol ；3. 6eq.)。混合物緩慢 地暖到RT和然后攪拌16h。反應(yīng)混合物然后用二氯甲烷(200ml)稀釋，隨后用5%濃度碳 酸鈉水溶液(6 X 50ml)和飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，通過(guò)固體硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮。 產(chǎn)生的產(chǎn)物(1230mg，quant.，根據(jù)LC-MS的純度100% )原樣進(jìn)一步反應(yīng)。LC-MS (方法 4) :Rt = 0. 97min ；MS (ESIpos) :m/z (% ) = 208. 0 (100)，282. 1 (20) [M+H] +MS (DCI/NH3) :m/z(% ) = 282. 0(15) [Μ+Η]+，299· 1(100) [M+NHj.1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 13 (t，3H)，1. 50 (d，1H)，2. 05 (m，1H)，3. 40 (q， 2H)，4. 00 (m, 2H)，4. 20 (m, 2H)，6. 30 (s, 1H)，8. 00 (m, 2H)，8. 25 (m, 1H).實(shí)施例18A3-(乙磺酰)-4-甲酰基苯基氰 在Emrys微波中，在丙酮/水(1 1，20ml)中，4_ (1，3_ 二噁烷_(kāi)2_基)_3_ (乙磺 酰)苯基氰(1230mg，4. 4mmol)和4-甲苯磺酸吡啶鐺(814mg，3. 3mmol ；0. 75eq.)伴隨攪拌 在165°C下加熱7min。然后向水(150ml)中加入反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯提取(6X50ml)。 合并的有機(jī)相然后用飽和氯化鈉溶液(30ml)洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和在減壓下濃 縮。粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相環(huán)己烷一環(huán)己烷/乙酸乙酯3 2)。標(biāo)題化 合物作為固體分離(0. 89g，理論的90% )。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1· 22 (t，3Η)，3· 65 (q，2Η)，8· 10 (m，2Η)，8· 40 (m， 1H)，10. 60 (s，1H).實(shí)施例19A(消旋)-4-[4_氰基-2_(乙磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在RT下開(kāi)始在無(wú)水THF(65ml)中加入(消旋)-4-[4_氰 基-2-(乙磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧 啶-5-羧酸烯丙酯(1300mg,2. 44mmol)和嗎啉(1. 5eq.，318mg，3. 66mmol)。反應(yīng)混合物重 復(fù)地脫氣(抽空，接著用氬通風(fēng))。在保護(hù)氣體下，添加四(三苯基膦)合鈀(0) (0. 05eq.， 141mg, 0. 122mmol)，并且反應(yīng)混合物在RT下攪拌16h (HPLC控制)。然后濃縮混合物，并且 殘余物在乙酸乙酯(IOOml)中吸收。有機(jī)相用0. IN鹽酸(2x 40ml)和用飽和氯化鈉溶液 (3X30ml)洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和在減壓下濃縮。向殘余物中加入甲醇(10ml)。抽 吸濾掉沉淀的產(chǎn)物并用甲醇(2X5ml)洗滌。分離作為固體的標(biāo)題化合物(1120mg，理論的 93% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 76min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 494. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 492. 1(100) [Μ-ΗΓ1H-WrgooMHzjDMSo-(I6)J = 1. 70 (t, 3H), 2. 13 (s, 3H), 3. 60 (m, 2H), 6. 21 (br. d, 1H)，7. 00 (d, 1H)，7. 70-7. 85 (m, 4H)，8. 10 (br. d, 1H)，8. 30-8. 35 (m, 2H)，12. 65 (br. s, 1H).實(shí)施例20A4-(1，3-二噁烷-2-基)-3-[(2-羥基乙基)硫烷基]苯基氰 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在DMF (50ml)中加入4-(1，3-二噁烷-2-基)-3-氟苯基 氰(2. 07g，IOmmol ；1. Ieq.)和 2_ 巰基乙醇(0. 71g，9. Immol ；leq.)。在 RT 下添加碳酸 鉀(3. 14g，22. 7mmol ；2. 5eq.)，并且混合物在沸點(diǎn)下攪拌lh。然后TLC控制顯示完全的轉(zhuǎn) 化。濃縮混合物并且殘余物在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相環(huán)己烷一環(huán)己烷/乙酸乙酯1:2)。獲得作為固體的標(biāo)題化合物(2. 33g，理論的88% )。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1· 45 (d，1Η)，2· 00 (m，1Η)，3· 14 (t，2Η)，3· 55 (q， 2H)，4. 00 (m, 2H)，4. 15 (m, 2H)，5. 00 (t, 1H)，5. 70 (s, 1H)，7. 65 (m, 2H)，7. 90 (m, 1H).實(shí)施例2IA4-(1，3-二噁烷-2-基)-3-[(2-羥基乙基)磺酰]苯基氰 開(kāi)始在二氯甲烷(60ml)中加入4-(1，3-二噁烷-2-基)-3-[(2-羥基乙基)硫烷 基]苯基氰(2000mg，7. 55mmol)。在 0°C下，分批添加 MCPBA(4460mg，18. Immol ；2. 4eq.)。 反應(yīng)混合物緩慢地暖到RT和然后攪拌16h。反應(yīng)混合物然后用二氯甲烷(IOOml)稀釋，隨 后用5%濃度碳酸氫鈉水溶液(4X50ml)和飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，通過(guò)固體硫酸鈉 干燥，過(guò)濾和濃縮。獲得的產(chǎn)物(2. 25g，quant.，根據(jù)LC-MS的純度100% )原樣進(jìn)一步反 應(yīng)。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 17min ；MS (ESIpos) :m/z = 298[M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 50 (d，1H)，2. 05 (m，1H)，3. 60 (t，2H)，3. 70 (q， 2H)，4. 00 (m, 2H)，4. 20 (m, 2H)，4. 90 (t, 1H)，6. 30 (s, 1H)，8. 00 (d, 1H)，8. 25 (dd, 1H)， 8. 30 (d, 1H).實(shí)施例22A3-[(2_羥基乙基)磺酰]-4-甲?；交?在Emrys 微波中，在丙酮 / 水(1 1，30ml)中，4_ (1，3_ 二噁烷 _2_ 基)_3_[ (2_ 羥 基乙基)磺酰]苯基氰(1970mg，6.6mmol)和4-甲苯磺酸吡啶鐺(1249mg,4. 97mmol ； 0. 75eq.)伴隨攪拌在160°C下加熱5min。然后向水(200ml)中加入反應(yīng)混合物和用乙酸 乙酯提取(8X50ml)。然后合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌(2X50ml)，通過(guò)硫酸鈉干 燥，過(guò)濾和在減壓下濃縮。為增加產(chǎn)率，用乙酸乙酯再提取氯化鈉洗出溶液。獲得作為固體 的標(biāo)題化合物(1. 57g，理論的99% )。MS (DCI/NH3) :m/z = 257. 1[M+NH4]+.
實(shí)施例23A(消旋)-4-[4-氰基-2- ((2-羥基乙基)磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在RT下開(kāi)始在無(wú)水THF(4ml)中加入(消旋)_4-[4_氰 基-2-((2-羥基乙基)磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3， 4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯(150mg，0. 273mmol)和嗎啉(1. 5eq. ,35. 6mg，0. 409mmol)。反 應(yīng)混合物重復(fù)脫氣(抽空，接著用氬通風(fēng))。在保護(hù)氣體下，添加四(三苯基膦)合鈀(0) (0. 05eq.，15. 8mg,0. 014mmol)，并且反應(yīng)混合物在RT下攪拌lh(HPLC控制)。然后濃縮混合 物，并且在乙酸乙酯(60ml)中吸收。有機(jī)相相繼用飽和的氯化銨溶液(3X20ml)，水(20ml) 和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備 HPLC 提純(柱Gromsil C-18 ；流動(dòng)相乙腈 / 水+0. 1 % TFA 10 90 — 80 20)。獲得 作為固體的標(biāo)題化合物(60mg，理論的43% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 04min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 510. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 508. 1(100) [Μ-ΗΓ.實(shí)施例24A(消旋)-4-{2-[(2-{[叔_丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺?；鵠-4-氰 基苯基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰胺 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在DMF (40ml)中加入(消旋)_4-[4_氰基_2_ ((2_羥基乙 基磺?；?苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲 酰胺(600mg, 1. 18mmol)。在 0°C下，添加咪唑(803mg, 11. 8mmol ；IOeq.)，接著叔-丁基(二 甲基)甲硅烷基氯(1245mg，8. 26mmol ；7eq.)?；旌衔锞徛嘏絉T并隨后攪拌16h。反 應(yīng)混合物然后在高度真空下濃縮，殘余物在乙酸乙酯(200ml)中吸收并且有機(jī)相用氯化銨 溶液(3X50ml)和飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌。有機(jī)相然后通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。 這產(chǎn)生作為粗產(chǎn)物的固體(740mg，quant.)，其沒(méi)有進(jìn)一步提純地反應(yīng)。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 69min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 623. 2(100) [M+H]+.實(shí)施例25A(消旋)-4-{2-[(2_{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺?；鵠-4-氰 基苯基} -6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水THF (30ml)中加入(消旋)_4_ {2_[ (2_ {[叔-丁基 (二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰基]-4-氰基苯基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰胺(740mg，l. 18mmol)，添加氫氧化甲氧基羰 基氨磺酰三乙銨(Burgess試劑；1. 699g，7. 13mmol ；6eq.)并且混合物在RT下攪拌。75min后，HPLC控制顯示完全的轉(zhuǎn)化。反應(yīng)混合物然后在乙酸乙酯(150ml)中吸收。有機(jī)相用飽 和氯化鈉溶液(3X50ml)洗滌，通過(guò)固體硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物在硅膠上經(jīng)過(guò)快 速層析(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯1 1)。獲得作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(550mg，理 論的77% )0LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 96min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 605. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 560. 2 (100), 603. 3 (50) [Μ-ΗΓ.實(shí)施例26A4- (1，3- 二噁烷-2-基)_3_ (丙烷_(kāi)2_基硫烷基)苯基氰 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在DMF (125ml)中加入4-(1，3-二噁烷-2-基)-3-氟苯基 氰(5. 51g,27mmol)和 2-丙硫醇鈉(2. 90g，26. 6mmol，純度 90% ;leq.)。在 RT 下添加碳酸 鉀(9. 19g，66. 5mmol ；2. 5eq.)，并且混合物在100°C下攪拌4h。然后TLC控制顯示完全的 轉(zhuǎn)化。反應(yīng)混合物濃縮并且殘余物在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相環(huán)己烷一環(huán)己烷/乙 酸乙酯4 1)。分離作為固體的標(biāo)題化合物(6. 72g，理論的96% )。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ = 1. 25 (d, 6H)，1. 45 (d, 1H)，2. 00 (m, 1H)，3. 70 (m, 1H)，4. 00 (m, 2H)，4. 15 (m, 2H)，5. 75 (s, 1H)，7. 70 (m, 2H)，7. 95 (m, 1H).實(shí)施例27A4- (1，3- 二噁烷-2-基)_3_ (丙烷_(kāi)2_基磺酰)苯基氰 開(kāi)始在二氯甲烷(40ml)中加入4_ (1，3_ 二噁烷_(kāi)2_基)_3_ (丙烷_(kāi)2_基硫烷基) 苯基氰(1090mg，4. 14mmol)。在 0°C下，分批添加 MCPBA(2449mg，9. 9mmol ；2. 4eq.)。混合 物緩慢地暖到RT和然后攪拌16h。反應(yīng)混合物然后用二氯甲烷(150ml)稀釋，隨后用飽和 的碳酸氫鈉溶液(50ml)，5%濃度碳酸鈉水溶液(5 X 50ml)和飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌， 通過(guò)固體硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮。用這樣的方式獲得的產(chǎn)物(1. 17g，96%，根據(jù)LC-MS的 純度89% )沒(méi)有進(jìn)一步提純地反應(yīng)。
LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 63min ；MS (ESIpos) :m/z (% ) = 240. 3 (100)，296. 3 (40) [M+H] +MS(DCI/NH3) :m/z(% ) = 296. 1 (25) [M+H]+，313. 1(100) [M+NHj+·實(shí)施例28A4-甲?；?3-[(l-甲基乙基)磺酰]苯基氰 在Emrys 微波中，在丙酮 / 水(1 1，15ml)中，4-(1，3-二噁烷 _2_ 基)_3_ (丙 烷-2-基磺酰)苯基氰(1090mg，3. 7mmol)和4-甲苯磺酸吡啶鐺(696mg, 2. 8mmol ； 0. 75eq.)在165°C下伴隨攪拌加熱7min。然后在水(150ml)中加入反應(yīng)混合物和用二氯甲 烷(9X30ml)提取。合并的有機(jī)相隨后用飽和氯化鈉溶液(30ml)洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥， 過(guò)濾并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相環(huán)己烷一環(huán)己烷/乙酸乙 酯3 2)。分離作為固體的標(biāo)題化合物(0.764g，理論的87% )。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1· 25 (d，6Η)，3· 80 (m，1Η)，8· 10 (m，1Η)，8· 40 (m， 2H)，10. 60 (s，1H).實(shí)施例29A(消旋)-4-{4-氰基-2- [ (1-甲基乙基)磺酰]苯基} -6-甲基_2_氧代[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在RT下開(kāi)始在無(wú)水THF (60ml)中加入4_ {4_氰基_2_[ (1-甲基 乙基)磺酰]苯基} -6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，2，4-四氫嘧啶_5_羧 酸烯丙酯(1200mg,2. 19mmol)和嗎啉(1. 5eq.，286mg，3. 30mmol)。反應(yīng)混合物重復(fù)脫氣 (抽空，接著用氬通風(fēng))。在保護(hù)氣體下，添加四(三苯基膦)合鈀(0) (0. 05eq.，127mg， 0. llOmmol)，并且反應(yīng)混合物在RT下攪拌0. 5h (HPLC控制)。然后濃縮混合物，并且殘余物在乙酸乙酯(IOOml)中吸收。有機(jī)相用0. IN鹽酸(40ml)和用飽和氯化鈉溶液(3X 30ml) 洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。向殘余物中加入甲醇(10ml)。抽吸濾掉沉淀 的產(chǎn)物并用少量甲醇(2X5ml)洗滌。分離作為固體的標(biāo)題化合物(1060mg，理論的95% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 81min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 508. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 506. 1(100) [Μ-ΗΓ.實(shí)施例30A4-(1，3-二噁烷-2-基)-3_(苯硫基)苯基氰 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在DMF(3ml)中加入4-(1，3_ 二噁烷-2-基)-3_氟苯 基氰(207mg，lmmol)和苯硫酚(lOOmg，0. 9mmol ；1. Ieq.)。在 RT 下添加碳酸鉀(314mg， 2. 27mmol ；2. 5eq.)，并且混合物在100°C下攪拌4h。然后LC/MS控制顯示完全的轉(zhuǎn)化。 反應(yīng)混合物直接通過(guò)制備HPLC提純(柱=Gromsil C-18 ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。獲得作為固體的標(biāo)題化合物(238mg，理論的80% )。1H-WrgooMHzjDMSo-(I6)J = 1. 45 (d，1H)，2. 00 (m，1H)，4. 00 (m，2H)，4. 15 (dd， 2H)，5. 85 (s，1H)，7. 35 (s, 1H)，7. 45 (m, 5H)，7. 75 (m, 2H).實(shí)施例3IA4-(1，3-二噁烷-2-基)-3_(苯磺酰)苯基氰 開(kāi)始在二氯甲烷(7ml)中加入4_ (1，3_ 二噁烷_(kāi)2_基)_3_ (苯硫基)苯基氰 (230mg,0. 773mmol)。在 0°C下，分批添加 MCPBA (458mg，1. 85mmol，含量 70% ；2. 4eq.)。混 合物緩慢地暖到RT和開(kāi)始攪拌3h和然后使得在5°C下再保持12h。然后添加水(0. 5ml)， 并且反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱Gromsil C-18 ；流動(dòng)相乙 腈/水+0. 1% TFA 10 90-75 25)。獲得作為固體的標(biāo)題化合物(260mg，quant.)。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 84min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 330. 2 (90) [M+H]+.實(shí)施例32A 在Emrys微波中，在丙酮/水(1 1，3ml)中，4_ (1，3_ 二噁烷_(kāi)2_基)_3_ (苯 磺酰)苯基氰(260mg，0. 789mmol)和 4-甲苯磺酸吡啶鐺(149mg，0. 592mmol ；0. 75eq.) 在160°C下伴隨攪拌加熱6min。然后向水(50ml)中加入反應(yīng)混合物和用乙酸乙酯提取 (8 X 20ml) 0合并的有機(jī)相隨后用飽和的氯化鈉溶液(2X30ml)洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò) 濾并在減壓下濃縮。獲得作為固體的標(biāo)題化合物(0. 21g，quant.)。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 272. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (m，2H)，7. 80 (m，1H)，8. 00 (d，1H)，8. 15 (m， 2H)，8. 35 (dd, 1H)，8. 70 (d, 1H)，10. 65 (s, 1H).實(shí)施例33A(消旋)-4-{4_氰基-2_[苯磺酰]苯基}-6_甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在RT下開(kāi)始在無(wú)水THF (6ml)中加入4_[4_氰基_2_(苯磺酰) 磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_羧酸烯 丙酯(220mg，0. 378mmol)和嗎啉(1. 5eq.，43mg，0. 567mmol)。反應(yīng)混合物重復(fù)脫氣(抽空， 接著用氬通風(fēng))。在保護(hù)氣體下，添加四(三苯基膦)合鈀(0) (0. 05eq. , 22mg, 0. 019mmol), 并且反應(yīng)混合物在RT下攪拌16h(HPLC控制)。然后濃縮混合物，并且殘余物在乙酸乙酯 (IOOml)中吸收。有機(jī)相依次用0. IN鹽酸(6ml)，飽和的氯化銨溶液(3 X 50ml),/K (30ml) 和飽和氯化鈉溶液(30ml)洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備 HPLC提純(柱Gromsil C-18 ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 %三氟乙酸10 90 — 80 20)。 獲得作為固體的目標(biāo)產(chǎn)物(104!1^，51%理論的)。
LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 35min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 542. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 540. 2 (80) [Μ-ΗΓ.實(shí)施例34A(4S)-4_[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_ (甲磺酰)_2_氧代-1_[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在RT下開(kāi)始在無(wú)水THF (5ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲 磺酰)苯基]-6-甲基-3-(甲磺酰)-2_氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧 啶-5-羧酸烯丙酯(288mg，0. 482mmol)和嗎啉(1. 5eq.，63mg，0. 723mmol)。反應(yīng)混合物重 復(fù)脫氣(抽空，接著用氬通風(fēng))。在保護(hù)氣體下，添加四(三苯基膦)合鈀(0)(0.05eq.， 28mg, 0. 024mmol)，并且反應(yīng)混合物在RT下攪拌1. 5h (HPLC控制)。然后在減壓下濃縮混 合物，并且殘余物通過(guò)制備HPLC提純(柱=GromsilC-IS ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 75 25)。這產(chǎn)生作為固體的標(biāo)題化合物(187mg，理論的70% ) 。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 81min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 540. 1(100), 558. 1(40) [M+H]+ ；MS (ESIneg) :m/z(% ) = 556. 2(10) [Μ-ΗΓ.實(shí)施例35A(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在RT下開(kāi)始向無(wú)水THF (5ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺 酰)苯基]-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯 丙酯(157mg，0. 294mmol)和嗎啉(1. 5eq.，38mg，0. 441mmol)。反應(yīng)混合物重復(fù)脫氣(抽空， 接著用氬通風(fēng))。在保護(hù)氣體下，添加四(三苯基膦)合鈀(0) (0. 05eq. ,17mg,0.015mmol), 并且反應(yīng)混合物在RT下攪拌16h (HPLC控制)。然后在減壓下濃縮混合物，并且殘余物通過(guò) 制備 HPLC 提純(柱Gromsil C-18 ；流動(dòng)相乙腈 / 水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。 這產(chǎn)生作為固體的標(biāo)題化合物(120mg，理論的83% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 84min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 494. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 492. 1(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 05 (s，3H)，2. 75 (s，3H)，3. 45 (s，3H)，6. 70 (s， 1H)，7. 75-7. 80 (m, 3H)，7. 90 (br. s，1H)，8. 15 (br. d, 1H)，8. 30 (dd, 1H)，8. 45 (d, 1H)， 12. 75 (br. s, 1H).實(shí)施例36A(消旋)-4-(4-氰基-2-硝基苯基)-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在RT下開(kāi)始在THF(117ml)中加入乙酰乙酸烯丙酯(5. 94g， 41. 5mmol ；l.Oeq.)。隨后，添加 4_ 氰基 _2_ 硝基苯甲醛(10. 45g，41. 5mmol，純度 70 % ； 1.0eq.)，l-[3-(三氟甲基)苯基]脲(8. 48g, 41. 5mmol)和磷酸三乙酯(17. 7g)?；旌衔镌?回流下攪拌16h。為了后處理，開(kāi)始添加冰-水，并且混合物然后在乙酸乙酯中(400ml)吸 收。有機(jī)相是通過(guò)固體硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物由熱水/異丙醇(2 1， 400ml)再結(jié)晶。獲得的固體用乙醚(60ml)研磨，再次抽吸濾掉，再用少量乙醚洗滌并在高 度真空下干燥。獲得作為固體的標(biāo)題化合物(16.63g，理論的82%)。LC-MS (方法 8) :Rt = 3. 70min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 487. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 10 (s，3H)，4. 40 (m，2H)，4. 95 (d，1H)，5. 05 (d， 1H)，5. 70 (m, 1H)，6. 15 (d, 1H)，6. 05 (d, 1H)，7. 70-7. 90 (m, 4H)，8. 10 (br. d, 1H)，8. 25 (dd, 1H) ,8. 45 (d, 1H) ,8. 55 (d, 1H).實(shí)施例37A(消旋)-4-(4-氰基-2-硝基苯基)-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在RT下開(kāi)始在無(wú)水THF(300ml)中加入(消旋)-4-(4_氰 基-2-硝基苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，2，4-四氫嘧啶_5_羧 酸烯丙酯(15. Og, 30. 8mmol)和嗎啉(1. 5eq.，4. 03g，46. 3mmol)。反應(yīng)混合物重復(fù)脫氣 (抽空，接著用氬通風(fēng))。在保護(hù)氣體下，添加四(三苯基膦)合鈀(0) (0. 05eq.，1. 78mg， 1. 54mmol)，并且反應(yīng)混合物在RT下攪拌2h (HPLC控制)。然后濃縮混合物，并且殘余物在 乙酸乙酯(700ml)中吸收。有機(jī)相用0. 5N鹽酸(500ml)和用飽和氯化鈉溶液(300ml)洗 滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物由乙酸乙酯再結(jié)晶并在高度真空下干 燥。獲得作為固體的標(biāo)題化合物(12. 87g，理論的93% )。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 05 (s，3Η)，6. 00 (d，1Η)，7. 65-7. 90 (m，4Η)， 8. 10 (d, 1H)，8. 25 (dd, 1H)，8. 40 (d, 1H)，8. 50 (d, 1H)，12. 5 (br. s, 1H).實(shí)施例38A(4R) -4- (4-氰基_2_硝基苯基)_6_甲基_2_氧代[3_ (三氟甲基)苯基]_1， 2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸
(消旋)-4-(4-氰基-2-硝基苯基)-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸(590g)通過(guò)制備HPLC層析在手性相上分離成對(duì)映異構(gòu)體 [柱基于選擇劑聚(N-2-甲丙烯酰-L-亮氨酸-叔-丁基酰胺)的手性硅膠相；柱尺寸 670mmX 40mm ；樣品制備溶于2000ml THF的IOOg樣品；注射體積70ml ；流動(dòng)相乙酸乙酯 / 甲醇 100 1 — 1 100 ；流速80ml/min ；溫度24°C;檢測(cè)260nm]。這產(chǎn)生 280g (理論 的95% ；99. 6% ee)4R對(duì)映異構(gòu)體。色譜測(cè)定對(duì)映體過(guò)量(ee值)[柱基于選擇劑聚(N_2_甲丙烯酰_L_亮氨 酸-叔-丁基酰胺)的手性硅膠相；柱尺寸250mm X4. 6mm ；流動(dòng)相乙酸乙酯/甲醇 10 1 ；流速:2ml/min ；檢測(cè)265nm ；Rt = 1. 38min]。實(shí)施例39A(4R) -4- (4-氰基_2_硝基苯基)_6_甲基_2_氧代[3_ (三氟甲基)苯基]_1， 2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰胺 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在RT下開(kāi)始在無(wú)水THF (34ml)中加入(4R)-4_(4_氰基_2_硝 基苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_羧酸(6. Og, 11. 4mmol，純度 85% ), DMAP(140mg, 1. 143mmol ；0. Ieq.)，DIEA(1. 77g, 13. 7mmol ；1. 2eq.)和 PyBOP (7. 14g,13. 71mmol ； 1. 2eq.)，短暫攪拌(15min)后，添加 0. 5M 在四氫呋喃(5eq.， 57. Immol)中的氨溶液并且混合物然后在RT下攪拌lh。然后向反應(yīng)混合物中添加乙酸乙 酯(250ml)。有機(jī)相先后用飽和的碳酸氫鈉溶液，水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過(guò)硫酸 鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇 20 1)。獲得作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(5. 0g，理論的98%)。MS (ESIpos) :m/z(% ) = 446. 2(100) [M+H]+·實(shí)施例40A(4R) -4- (4-氰基_2_硝基苯基)_6_甲基_2_氧代[3_ (三氟甲基)苯基]_1， 2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。(4R)-4-(4-氰基-2-硝基苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰胺(5.0g，10. lmmol ；純度90% )開(kāi)始在 無(wú)水THF(135ml)中加入，添加氫氧化甲氧基羰基氨磺酰三乙銨(Burgess試劑；3. 85g， 16. 17mmol ；1. 6eq.)并且混合物然后在RT下攪拌2h。然后向反應(yīng)混合物中添加乙酸乙酯 (300ml)。有機(jī)相用水洗滌兩次和用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并 在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物由環(huán)己烷/乙酸乙酯再結(jié)晶。獲得的晶體在高度真空下干燥。獲得 作為固體的標(biāo)題化合物(2. 8g，理論的65% )。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3Η)，5. 95 (s，1Η)，7. 75-8. 25 (m，6Η)， 8. 35 (dd, 1H)，8. 65 (s, 1H).實(shí)施例4IA(4R)-4_(4-氰基-2-硝基苯基)-3，6_ 二甲基-2-氧代-l-[3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水的THF(500ml)中加入(4R)-4-(4-氰基-2-硝基 苯基)-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_腈(5. Og, 11. 7mmol)，并且在-78 °C下添加IM六甲基二硅基氨基鋰(disilazid) (LiHMDS)在 THF (13. 5ml, 13. 5mmol, 1. 15eq.)中的溶液。攪拌30min后，添加在THF中的碘甲烷(8. 30g， 58. 5mmol ；5eq.)，并且混合物伴隨從_78°C到RT逐步加溫?cái)嚢?6h。反應(yīng)混合物然后在減 壓下濃縮，并且開(kāi)始添加IN鹽酸(14. 0ml)，和然后MTBE(500ml)。有機(jī)相先后用水(2X)， 飽和的碳酸氫鈉溶液，飽和的氯化銨溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾 并在減壓下濃縮。獲得作為固體的標(biāo)題化合物(4. 3g，理論的83% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 28min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 442. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 440. 2 (50) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 70 (s，3H)，5. 95 (s，1H)， 7. 75-8. 25 (m, 5H)，8. 35 (dd, 1H)，8. 65 (s, 1H).實(shí)施例42A(4R)-4-(2-氨基-4-氰基苯基)-3，6-基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈
甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯 在氬下，(4R)-4-(4-氰基-2-硝基苯基)-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(6. 0g,11.3mmol)溶于甲醇(420ml)。之后添加10% 在活性碳上的鈀(5. 5g)，并且混合物在RT和大氣壓下氫化5. 5h(嚴(yán)格通過(guò)HPLC監(jiān)控)。 反應(yīng)混合物然后通過(guò)硅藻土濾出，并且濾渣用甲醇(1000ml)洗滌。濃縮濾液并且粗產(chǎn)物 在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相乙酸乙酯/環(huán)己烷2 1)。獲得作為固體的標(biāo)題化合物 (2. 28g，理論的 40% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 06min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 412. 3(80) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 410. 3(100) [Μ-ΗΓ.實(shí)施例43A5-氰基-2-{(4S)-5-氰基-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]_1， 2,3,4-四氫嘧啶-4-基)苯磺酰氯 在氬下，在-10°C下開(kāi)始在乙酸/濃鹽酸/水的2 1 1混合物(共計(jì)50ml)中 加入(4R)-4-(2-氨基-4-氰基苯基)-3，6_ 二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1， 2,3,4-四氫嘧啶-5-腈(2. Ig, 5. Immol)。然后慢慢地滴加亞硝酸鈉(371mg，5. 38mmol)在 水(2ml)中的溶液，并且混合物在從-10°C到_5°C下攪拌40min。該溶液然后添加到45ml 氯化亞銅(I) (101. 4mg,l. Ommol)在冰醋酸(44ml)中的冷卻到_10°C的二氧化硫-飽和的 懸浮液中?；旌衔镌?°C下攪拌大約30min和然后在+15°C下Ih (反應(yīng)通過(guò)HPLC和LC-MS 監(jiān)控)。反應(yīng)混合物之后冷卻到0°C并且隨后使用移液管加入到大約300ml冰凍水中。濾出 沉淀并且在乙酸乙酯(150ml)中吸收。溶液用飽和的氯化鈉溶液洗滌兩次，通過(guò)硫酸鈉干 燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。獲得作為固體的標(biāo)題化合物(2. 13g，理論的77%，純度92%)， 其沒(méi)有進(jìn)一步提純地用于隨后的反應(yīng)。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 37min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 495. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80(s,3H) ,2. 70(s,3H) ,6. 55 (s, 1H), 7. 75-8. 00(m，6H)，8. 10 (s，1H).實(shí)施例44A5-氰基-2-{(4S)-5-氰基-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]_1， 2,3,4-四氫嘧啶-4-基}苯亞磺酸鈉 5-氰基-2-{(4S)-5-氰基-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]_1， 2,3,4-四氫嘧啶-4-基)苯磺酰氯(600mg)溶于THF (4. 25ml)。然后添加溶于水(1. 7ml) 的亞硫酸鈉(195mg, 1. 55讓ol ；1. 5eq.)和碳酸氫鈉(303mg,3. 6Immol ；3. 5eq.)?；旌衔镌?RT下攪拌lh。反應(yīng)溶液然后直接凍干。這產(chǎn)生作為產(chǎn)物的固體(962mg，理論的58%，純度 32% )，其沒(méi)有進(jìn)一步提純地用于隨后的反應(yīng)。LC-MS (方法 9) :Rt = 0. 80min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 461. 2(80) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 459. 2(100) [Μ-ΗΓ.實(shí)施例45A(4S)-4_(4-氰基-2-硫苯基)-3，6_二甲基-2-氧代-l-[3-(三氟甲基)苯基]_1， 2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 在氬下，5-氰基-2-{(4S)-5-氰基-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-4-基}苯磺酰氯(52π^，105μπιΟ1)溶于二氯甲烷(10ml)。再添 加三苯基膦-聚苯乙烯樹(shù)脂(載量(Kapazitat) lmmol/g, 315mg, 315 μ mol,3eq.)，并且混 合物振蕩15h。之后添加更多三苯基膦-聚苯乙烯樹(shù)脂(lmmol/g，105mg, 105mol, leq.)，并 且混合物再振蕩5h。然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾液在減壓下濃縮并且殘余物是在高度真空下 干燥。獲得作為固體的標(biāo)題化合物(90mg，純度50%，qUant.)，其沒(méi)有進(jìn)一步提純地用于隨后的反應(yīng)。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 25min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 429. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 427. 0 (40) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 65 (s，3H)，3. 15 (s，1H)，5. 65 (s， 1H)，7. 60-7. 90 (m, 7H)，8. 00 (s, 1H).實(shí)施例實(shí)施方案實(shí)施例1(消旋)-4-{5-乙?；?6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4_四 氫嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。磷酸三乙酯(251mg，1. 38mmol)和五氧化二磷(130mg， 0. 918mmol)在50°C下攪拌過(guò)夜?；旌衔锶缓笥肕TBE稀釋，并添加4-甲?；鵢3_(甲磺酰) 苯基氰(240mg, 1. 15讓ol ；實(shí)施例4A)，1_[3_(三氟甲基)苯基]脲(234mg, 1. 15mmol)和 2，4_戊二酮(173mg，1. 72mmol)。混合物在回流下攪拌過(guò)夜。為了后處理，在減壓下除去溶 劑，并且殘余物懸浮于乙醚中和然后伴隨抽吸濾掉。這產(chǎn)生404mg(理論的73%)目標(biāo)化合 物。MS (DCI/NH3) :m/z(% ) = 478. 2(100) [M+H]+，495. 2 (28) [M+NHj.HPLC (方法 2) :Rt = 4. 38min.1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 10 (s，3H)，2. 29 (s，3H)，3. 57 (s，3H)，6. 32 (s， 1H)，7. 16 (s，1H)，7. 68-7. 86 (m, 4H)，8. 02 (d, 1H)，8. 23 (d, 1H)，8. 37 (s, 1H).實(shí)施例24-{(4S)-5-乙?；鵢6_甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基)苯基]_1，2，3，4_四氫
嘧啶-4-基} -3-(甲磺酰)苯基氰 (消旋)-4-{5-乙?；?6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4_四 氫嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰(實(shí)施例l，290mg)通過(guò)制備HPLC層析在手性相上分 離成對(duì)映異構(gòu)體[柱Daicel Chiralpak IA，250mmX 20mm ；樣品制備樣品溶于30mlMTBE/ 甲醇/乙腈1 1 1 ；注射體積1. Oml ；流動(dòng)相MTBE/甲醇1 1 ；流速15ml/min ；溫度 30°C;檢測(cè)220nm]。這產(chǎn)生121mg(理論的83% )作為無(wú)色無(wú)定形固體的4S對(duì)映異構(gòu)體。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 38min.1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2· 10 (s，3Η)，2· 28 (s，3Η)，3· 57 (s，3Η)，6· 33 (d， 1Η)，7. 20 (d, 1H)，7. 68-7. 88 (m, 4H)，8. 02 (d, 1H)，8. 23 (d, 1H)，8. 37 (s, 1H).旋光度[α]20Na = +18. 7° (在 DMF 中 c = 0· 56) ·實(shí)施例3(消旋)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代_1-[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。磷酸三乙酯(22.98g，126mmol)和五氧化二磷(11.94g， 84. lmmol)在50°C下攪拌過(guò)夜。混合物然后用MTBE(450ml)稀釋，并且添加4-甲酰 基-3-(甲磺酰)苯基氰(22. 00g，105mmol ；實(shí)施例4A)，1_[3_(三氟甲基)苯基]脲 (21.47g,105mmol)和乙酰乙酸烯丙酯(22. 42g，158mmol)?；旌衔镌诨亓飨聰嚢柽^(guò)夜。因
為該反應(yīng)是不完全的，所以反應(yīng)混合物通過(guò)蒸餾除去350mlMTBE而濃縮?；旌衔锶缓笤诨?流下再加熱4h。為了后處理，在減壓下除去溶劑，并且殘余物懸浮于乙醚中和然后抽吸濾 掉。固體用蒸鎦水(350ml)和然后用乙醚(50ml)洗滌。這產(chǎn)生34. 74g(理論的64% )標(biāo) 題化合物。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 28min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 520. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 15 (s，3H)，3. 45 (s，3H)，4. 45 (m，2H)，4. 95 (d， 1H)，5. 05 (d, 1H)，5. 65 (m, 1H)，6. 40 (d, 1H)，7. 20 (d, 1H)，7. 70 (m, 2H)，7. 80 (m, 1H)， 7. 85 (br. s，1H)，8. 10 (br. d, 1H)，8. 25 (d, 1H)，8. 35 (s, 1H).實(shí)施例4 (4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯 (消旋)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯(實(shí)施例3，2. 33g)通過(guò)制備HPLC層析在手性 相上分離成對(duì)映異構(gòu)體[柱基于選擇劑聚(N-2-甲丙烯酰-D-亮氨酸二環(huán)丙基甲基酰 胺)的手性硅膠相；樣品制備在每一種情況下Ig樣品溶于70ml THF/乙酸乙酯/異己烷 20 25 25 ；注射體積8ml ；流動(dòng)相異己烷/異丙醇1 1 ；流速60ml/min ；溫度24°C; 檢測(cè)260nm]。這產(chǎn)生0. 8g(理論的69%，> 99. 5% ee)4S對(duì)映異構(gòu)體。色譜測(cè)定對(duì)映體 過(guò)量(ee值)[柱基于選擇劑聚(N-2-甲丙烯酰_D_亮氨酸二環(huán)丙基甲基酰胺)的手性硅 膠相，250mmX4. 6mm;流動(dòng)相異己烷/乙酸乙酯1 1 ；流速2ml/min ；檢測(cè)260nm ;Rt =LC-MS (方法 5) :Rt = 2. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 520. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 475. 2 (100), 518. 2 (100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2· 10 (s，3Η)，3· 45 (s，3Η)，4· 45 (m，2Η)，4· 95 (d， 1Η)，5. 05 (d, 1H)，5. 65 (m, 1H)，6. 40 (d, 1H)，7. 20 (d, 1H)，7. 70 (m, 2H)，7. 80 (m, 1H)， 7. 85 (br. s，1H)，8. 10 (br. d, 1H)，8. 25 (d, 1H)，8. 35 (s, 1H).實(shí)施例5 (4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰胺 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在0°C下開(kāi)始在無(wú)水DMF(35ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲 磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3,4-四氫嘧啶_5_羧酸 (696mg, 1. 45mmol ；實(shí)施例 5A)和 HATU (2eq.，1104mg，2. 9mmol)，并且短暫攪拌(20min)后 添加氯化銨(5eq.，388mg，7. 26mmol)和 DIEA(7eq.，1314mg, 10. 16mmol)。混合物在 RT 下攪 拌4h (通過(guò)HPLC監(jiān)控)。然后濃縮混合物，并且殘余物通過(guò)制備HPLC提純(柱=Gromsil C-1810ym;流動(dòng)相乙腈/水+0. TFAlO 90 — 90 10)。這產(chǎn)生無(wú)色的無(wú)定形固體 (612mg，理論的 88% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 1. 94min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 479. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 434. 1 (100)，477 (40) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，3. 40 (s，3H)，6. 35 (s，1H)，7. 20 (s， 1H)，7. 25 (br. s，1H)，7. 45 (br. s，1H)，7. 65-7. 80 (m, 4H)，8. 10 (d, 1H)，8. 30 (s, 1H)，8. 35 (d, 1H).實(shí)施例6(4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 方法A 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水THF(35ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺 酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰 胺(560mg，l. 17mmol;實(shí)施例5)，添加氫氧化甲氧基羰基氨磺酰三乙銨(Burgess試劑； 1115mg,4. 68mmol,4eq.)并且混合物在RT下攪拌。90min后，HPLC控制顯示完全的轉(zhuǎn)化。 濃縮反應(yīng)混合物，并且殘余物通過(guò)制備HPLC提純(柱=Gromsil C-1810 μ m ；流動(dòng)相乙腈 /水+0.1% TFA 10 90 — 90 10)。獲得作為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(470mg，理 論的87% )。方法B (4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰胺(10. 4g,21.7mmol ；實(shí)施例5)，連同三乙胺(5. 63g， 55. 6讓01)，溶于無(wú)水11冊(cè)(501111)。伴隨輕微加熱(最高達(dá)35°C )滴加三氟醋酸酐(11. 69g， 55. 6mmol)。攪拌15min后，反應(yīng)歸于完成(通過(guò)HPLC監(jiān)控)。滴加飽和的碳酸氫鈉溶液 (250ml)，并且混合物用乙酸乙酯提取兩次。用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸 鎂干燥，添加30g硅膠并且混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。粗產(chǎn)物，其用這樣的方式吸收到硅 膠上，再在500g硅膠上色譜提純(流動(dòng)相二氯甲烷/乙酸乙酯2 1)。這產(chǎn)生6.46g (理 論的65% )標(biāo)題化合物。m. p. 258-259 °C旋光度[α]20Na = -222. 0° (c = 0. 48in DMF)LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 28min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 461. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 352. 3 (70)，416. 1 (100)，459. 2 (70) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80(s,3H) ,3. 40(s,3H) ,6. 45 (s, 1H), 7. 70-7. 85 (m, 3H)，7. 95 (br. s，1H)，8. 30-8. 40 (m, 4H).實(shí)施例7 [ (6R) -5-氰基-6- [4_氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧代_3_ [3_ (三氟 甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_基]乙酸叔-丁酯 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在0°C下開(kāi)始在THF(12ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺 酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(290mg, 630 μ mo 1 ；實(shí)施例6)和氫化鈉(在礦物油中60%，30. 2mg，756 μ mol，1. 2eq.)，并且短暫攪 拌(15min)后，添加溴乙酸叔-丁酯(175mg，882 μ mol, 1. 4eq.)。使得反應(yīng)混合物暖到RT。 150min后，觀察到完全的轉(zhuǎn)化。然后向乙酸乙酯(IOOml)中加入反應(yīng)混合物。有機(jī)相用飽 和氯化鈉溶液(2X20ml)洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備 HPLC 提純(柱GromsilC-1810ym;流動(dòng)相乙腈 / 水+0. TFA 10 90 — 90 10)。 這產(chǎn)生作為固體的目標(biāo)化合物(309mg，理論的85% )。LC-MS(方法4) =Rt= 1. 38min ；MS(ESIpos) :m/z(%) =519. 1(100) ；MS(ESIneg) m/z(% ) = 573. 4(100) [M-H]-.一 fl受步g聚1 :^氨,基羰基二氡,卩密卩定_衍4^勿的合成(方法Al (6S) -5-氰基-6- [4-氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧代_3_ [3_ (三氟 甲基)苯基]-3，6_ 二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(實(shí)施例6A，leq.)溶于乙腈，并 伴隨攪拌添加適當(dāng)?shù)陌?3eq.)。反應(yīng)已經(jīng)歸于完成后(通過(guò)HPLC監(jiān)控)，反應(yīng)混合物直 接通過(guò)制備 HPLC 提純(柱KromasilC18，125mmX20mm, 5 μ m, 100 ；流動(dòng)相 A 具有 0. 01 % 甲酸的水，流動(dòng)相 B 乙腈；梯度0min 10% B ^ 2min 10% B ^ 9min 90% B ^ 12min90% B — 12. Imin 10% B — 15min 10% B ；流速0. 35ml/min ；UV 檢測(cè)254nm)。產(chǎn)物級(jí)分合并 并在減壓下濃縮。實(shí)施例8(6S)-5_氰基-6-[4_氰基_2-(甲磺酰)苯基]-N_[2-羥基-1-(羥基甲基)乙 基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氫嘧啶-1 (2H)-甲酰胺 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯基酯(78. Omg， 0. 125mmol ；實(shí)施例 6A)與 2-氨基-1，3-丙二醇(34. Img, 0. 374mmol)在乙腈(Iml)中反應(yīng) 以產(chǎn)生目標(biāo)化合物(50mg，理論的69% )。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 27min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 578. 3(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 78 (s，3H)，3. 20-3. 57 (m，5H)，3. 50 (s，3H)， 4. 70 (t，1H) ,4. 76 (t，1H)，7. 27 (s，1H)，7. 74-8. 23 (m, 5H)，8. 29 (d, 1H)，8· 44 (s，1H)， 8. 90-9. 02 (br. s, 1H).實(shí)施例9(6S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲 基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氫嘧啶-1 (2H)-甲酰胺 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6- 二氫嘧啶-1 (2H)-羧酸4-硝基苯基酯(197mg， 0. 315mmol ；實(shí)施例6A)與甘氨酰胺鹽酸鹽(104mg，0. 945mmol)和N，N-二異丙基乙胺(122mg，0. 945mmol)在乙腈(2. 5ml)中反應(yīng)以產(chǎn)生目標(biāo)化合物(72mg，理論的39% )。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 24min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 561. 3(100) [M+H]+，583. 2 (50) [M+Na] +1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 1.80 (s, 3H)，3. 49 (s, 3H)，3. 67 (dd, 2H)，7. 12 (s, 1H)，7. 26 (s，1H)，7. 36 (s, 1H)，7. 72-8. 23 (m, 5H)，8. 29 (d, 1H)，8. 43 (s, 1H)，9. 14 (br. s, 1H).實(shí)施例10(6S-5-氰基-6-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_N_ (2_羥基乙基)_4_甲基_2_氧 代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氫嘧啶-1 (2H)-甲酰胺 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯基酯(80. Omg， 0. 128mmol ；實(shí)施例6A)與2-氨基乙醇(23. 4mg,0. 384mmol)在乙腈(Iml)中反應(yīng)以產(chǎn)生目 標(biāo)化合物(27mg，理論的39% )。HPLC (方法 2) =Rt = 4. 39min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 548. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 78 (s，3H)，3. 03-3. 45 (m，4H)，3. 50 (s，3H)， 4. 74 (m, 1H)，7. 26 (s, 1H)，7. 74-8. 22 (m, 5H)，8. 29 (d, 1H)，8. 43 (s, 1H)，8. 94 (br. s, 1H).實(shí)施例11(6S)-5_氰基-6-[4_氰基_2-(甲磺酰)苯基]_4_甲基_N_嗎啉_4_基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2 -甲酰胺 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯基酯(78. Omg， 0. 125讓ol ；實(shí)施例6A)與N-氨基嗎啉(38. 2mg，0. 374mmol)在乙腈(Iml)中反應(yīng)以產(chǎn)生目 標(biāo)化合物(46mg，理論的61% )。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 49min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 589. 3(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 53—2. 72 (m，4H)，3. 47—3. 56 (m， 4H)，3. 50 (s，3H)，7. 11 (s，1H)，7. 74-8. 21 (m, 5H)，8. 32 (d, 1H)，8. 43 (s, 1H)，9. 63 (s, 1H).實(shí)施例12(6S)-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-N' ,N'-雙(2_羥基乙基)_4_甲 基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氫嘧啶-1 (2H)-碳酰胼 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(78. Omg， 0. 125mmol ；實(shí)施例 6A)與 2,2'-胼-1，1_ 二基二乙醇(45. Omg, 0. 374mmol)在乙腈(Iml) 中反應(yīng)以產(chǎn)生目標(biāo)化合物(40mg，理論的51% )。
HPLC (方法 3) :Rt = 4. 23min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 607. 3(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 70 (t，4H)，3. 20 (m，4H)，3. 46 (s， 3H)，4. 15 (t, 2H)，7. 11 (s，1H)，7. 74-8. 37 (m, 6H)，8. 44 (s, 1H)，9. 60 (s, 1H).實(shí)施例13(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]-N-(2-羥基-1，1_ 二甲基乙 基)-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氫嘧啶-1 (2H)-甲酰胺 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(75. Omg， 0. 120mmol ；實(shí)施例 6A)與 2-氨基-2-甲基丙醇(32. Img, 0. 360mmol)在乙腈(0. 96ml)中 反應(yīng)以產(chǎn)生目標(biāo)化合物(51mg，理論的74% )。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 65min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 576. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 02 (s, 3H) , 1. 13 (s, 3H) , 1. 78 (s, 3H), 3. 13-3. 28 (m, 2H)，3. 51 (s, 3H)，4. 98 (t, 1H)，7. 26 (s, 1H)，7. 74-8. 23 (m, 5H)，8. 30 (d, 1H)， 8. 45 (s，1H) ,8. 98 (br. s, 1H).實(shí)施例14(6S)-5_氰基-6-[4_氰基_2-(甲磺酰)苯基]-N-[2_(2-羥基乙氧基)乙 基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氫嘧啶-1 (2H)-甲酰胺 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(46. 5mg， 0. 074mmol ；實(shí)施例6A)與2_(2_氨基乙氧基)乙醇(23. 4mg,0. 223mmol)在乙腈(Iml)中 反應(yīng)以產(chǎn)生目標(biāo)化合物(30mg，理論的68% )。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 39min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 592. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 78 (s，3H)，3. 16-3. 25 (m，2H)，3. 26-3. 43 (m， 6H)，3. 50 (s，3H)，4. 52 (m, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 74-8. 23 (m, 5H)，8. 29 (d, 1H)，8. 44 (s, 1H)， 8. 90(br. s, 1H).實(shí)施例15(6S)-5-氰基-6-[4_氰基_2_(甲磺酰)苯基]_N_環(huán)丙基_4_甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2 -甲酰胺 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(80. Omg， 0. 128mmol ；實(shí)施例6A)與環(huán)丙胺(21. 9mg，0. 384mmol)在乙腈(Iml)中反應(yīng)以產(chǎn)生目標(biāo)化合物(45mg，理論的65% )。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 83min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 544. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 0. 28—0. 65 (m，4H)，1. 78 (s，3H)，2. 51—2. 61 (m， 1H) ,3. 52(s，3H)，7. 21 (s, 1H)，7. 74-8. 19(m，5H)，8. 30 (d, 1H)，8. 44 (s，1H) ,8. 72 (br. s, 1H).實(shí)施例16(6S)-5-氰基-6_[4-氰基_2_(甲磺酰)苯基]-Ν_(1，1_ 二氧化四氫噻 吩-3-基)-4_甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2 -甲酰胺 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(78. Omg， 0. 125mmol ；實(shí)施例6A)與四氫噻吩_3_胺1，1-二氧化物(50. 6mg，0. 374mmol)在乙腈 (Iml)中反應(yīng)以產(chǎn)生目標(biāo)化合物(52mg，理論的66% )。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 55min.MS (ESIpos) :m/z (% ) = 622. 3 (70) [M+H] +，639. 3 (38) [M+NHj +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 79 (s，3H)，1. 92-2. 37 (m，2H)，2. 90-3. 35 (m， 4H)，3. 50(s，3H)，4. 39 (m, 1H)，7. 24 (s，1H)，7. 72-8. 18(m，5H)，8. 29 (d, 1H)，8. 44 (s, 1H)， 9. 13 (br. s, 1H).實(shí)施例17(6S) -5-氰基-6- [4_氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_N_ (2_甲氧基乙基)_4_甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氫嘧啶-1 (2H)-甲酰胺 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(78. Omg， 0. 125mmol ；實(shí)施例6A)與2-甲氧基乙胺(28. Img, 0. 374mmol)在乙腈(Iml)中反應(yīng)以產(chǎn)生 目標(biāo)化合物(55mg，理論的78% )。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 72min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 562. 3(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 78 (s，3H)，3. 15 (s，3H)，3. 17-3. 32 (m，4H)， 3. 50 (s，3H)，7. 25 (s, 1H)，7. 74-8. 23 (m, 5H)，8. 29 (d, 1H)，8. 43 (s, 1H)，8. 90 (br. s, 1H).實(shí)施例18(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3_{[ (3S)_3_羥基吡咯烷基]羰 基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_腈 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3-[3-(三氟甲基)苯基]_3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(135mg, 0. 216mmol ； 實(shí)施例6A)與(S)-(-)-3-吡咯烷醇(56. 4mg,0. 647mmol)在乙腈(1.7ml)中反應(yīng)以產(chǎn)生目標(biāo)化合物(48mg，理論的38% )。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 21min.MS (DCI/NH3) :m/z = 574 [M+H]+，591. 3 [M+NHj.1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 59-1. 95 (m，2H)，1. 83 (s，3H)，2. 86-3. 36 (m， 2H)，3. 44-3. 72 (m, 2H)，3. 48 (s, 3H)，4. 19 (m, 1H)，4. 87and5. 08 (在每一種情況下 d，1H)， 6. 82 (s，1H), 7. 73-8. 43 (m, 7H).實(shí)施例19(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3_{[ (3R)_3_羥基吡咯烷基]羰 基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_腈 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3-[3-(三氟甲基)苯基]_3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(135mg, 0. 216mmol ； 實(shí)施例6A)與(R)-(+)_3-吡咯烷醇(56. 4mg,0. 647mmol)在乙腈(1.7ml)中反應(yīng)以產(chǎn)生目 標(biāo)化合物(92mg，理論的74% )。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 21min.MS (ESI) :m/z(% ) = ESI+574. 2(10) [M+H]+，ESF618. 1(100) [M-H+HC00H]-1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 63—1. 88 (m，2H)，1. 82 (s，3H)，2. 95—3. 23 (m， 2H)，3. 34-3. 84 (m, 2H)，3. 49 (s，3H)，4· 17 和 4· 26 (在每一種情況下 br. s，1H)，4. 86and 4. 91 (在每一種情況下 br. s，1H)，6. 84 (s, 1H)，7. 73-8. 25 (m, 6H)，8. 34-8. 41 (m, 1H) ·實(shí)施例20(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3_{[4_(2_羥基乙基)哌嗪基]羰 基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_腈 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2Η)_羧酸4-硝基苯酯(78. Omg， 0. 125mmol ；實(shí)施例 6A)與 N-(2-羥基乙基)哌嗪(48. 7mg，0. 374mmol)在乙腈(1. 0ml)中 反應(yīng)以產(chǎn)生目標(biāo)化合物(68mg，理論的85% )。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 18min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 617. 3(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 81 (s，3H)，2. 03-2. 73 (m，4H)，2. 94-3. 87 (m， 11H，其中在 3. 47 是 t，在 3. 51 是 s)，4. 41 (br. s，1H)，6. 83 (s, 1H)，6. 91-8. 52 (m, 7H) ·實(shí)施例212- [ (6S) -5-氰基_6_ [4_氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧代_3_ [3_ (三 氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_基]乙酸 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在二氯甲烷(60ml)中加入[(6R) _5_氰基_6-[4_氰 基_2(甲磺酰)苯基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧 啶-1(2H)_基]乙酸叔-丁酯(350π^，609μπιΟ1 ；實(shí)施例7)，并且添加三氟乙酸(20ml)。 混合物在RT下攪拌90min。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去易揮發(fā)組分。殘余物在甲苯(50ml)中吸收和再次在減壓下濃縮。再次重復(fù)該步驟。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱 GromsilC-1810ym;流動(dòng)相乙腈/水+0. TFA 10 90 — 90 10)。獲得作為無(wú)色固 體的標(biāo)題化合物(290mg，理論的92% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 519. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 352. 1 (100), 415. 9 (70), 517. 0 (50) [Μ_Η?！?shí)施例222- [ (6S) -5-氰基_6_ [4_氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧代_3_ [3_ (三 氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_基]乙酰胺 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在DMF (3ml)中加入2-[(6S)-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲 磺酰)苯基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_基] 乙酸(90mg, 174ymol ；實(shí)施例 21)，在 0 °C 下添加 HATU(330mg, 868 μ mol, 5eq.)并且混合 物攪拌20min。然后添加氯化銨(18. Img, 340 μ mol, 5eq.)和N，N-二異丙基乙胺(224mg， 1736 μ mol，10eq.)，并且混合物在RT下攪拌直到已經(jīng)取得完全的轉(zhuǎn)化(數(shù)小時(shí)后；HPLC控 制)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮，并且粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱=Gromsil C-18 IOym ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。這產(chǎn)生作為無(wú)色固體的標(biāo)題化 合物(85mg，理論的94% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 07min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 501. 1(70), 518. 1(100) [M+H]+ ；MS (ESIneg) :m/z(% ) = 516. 7(80) [Μ-ΗΓ1H-NMR(400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 85 (s, 3Η) , 3. 15 (br. d, 1Η) , 3. 40 (s, 3Η), 4. 05 (d, 1Η)，6. 50 (s, 1Η)，7. 10 (s, 1Η)，7. 40 (s, 1Η)，7. 65-8. 05 (m, 4H)，8. 40 (m, 3H).實(shí)施例232- [ (6S) -5-氰基_6_ [4_氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧代_3_ [3_ (三 氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-l(2H)-基]-N-(2-羥基乙基)乙酰胺 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在DMF (1. 5ml)中加入2_[ (6S) _5_氰基-6_[4_氰基_2_ (甲 磺酰)苯基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2Η)_基]乙 酸(45mg,87ymol ；實(shí)施例 21)，在 0°C 下添加 HATU (165mg，434 μ mol，5eq.)并且混合物攪 拌20min。然后添加2-氨基乙醇(26. 5mg, 434 μ mol, 5eq.)和N，N-二異丙基乙胺(56mg， 434 μ mol, 5eq.)，并且并且混合物在RT下攪拌16h直到已經(jīng)取得完全的轉(zhuǎn)化(HPLC控制)。 反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮，并且粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱=Gromsil C-1810 μ m ； 流動(dòng)相乙腈/水+0. TFAlO 90 — 90 10)。這產(chǎn)生作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物 (40mg，理論的 82% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 05min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 562. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ = 1. 85 (s, 3H)，3. 05 (m, 2H)，3. 20 (d, 1H)，3. 35 (m, 2H)，3. 40 (s，3H)，4. 05 (d, 1H)，6. 50 (s, 1H)，7. 65-8. 10 (m, 5H)，8. 30-8. 45 (m, 3H).實(shí)施例24(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]-3-{2-[4-(2_羥基乙基)哌啶基]_2_氧 代乙基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在DMF (1. 5ml)中加入2_[ (6S) _5_氰基-6_[4_氰基_2_ (甲磺酰)苯基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_基]乙 酸(45mg,87ymol ；實(shí)施例 21)，在 0°C 下添加 HATU (165mg，434 μ mol，5eq.)并且混合物攪 拌20min。然后添加4-哌啶乙醇(33. 6mg，260 μ mol，3eq.)和N，N-二異丙基乙胺(56mg， 434 μ mol, 5eq.)，并且混合物在RT下攪拌16h直到已經(jīng)取得完全的轉(zhuǎn)化(HPLC控制)。反應(yīng) 混合物然后在減壓下濃縮，并且粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱=Gromsil C-1810 μ m ；流動(dòng) 相乙腈/水+0. TFAlO 90 — 90 10)。這產(chǎn)生作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(26mg， 理論的48 %，純度大約80 % )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 22min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 630. 2(100) [M+H]+.實(shí)施例25(4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代_3_ [2~氧代_2_ (3_氧代 哌嗪-1-基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈
反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在DMF (2ml)中加入2-[(6S)-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲 磺酰)苯基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基]乙 酸(50mg,96ymol ；實(shí)施例 21)，在 0°C下添加 HATU (183mg，482 μ mol，5eq.)并且混合物攪 拌20min。然后添加2-氧代哌嗪(48. 3mg, 482 μ mol, 5eq.)和N，N-二異丙基乙胺(62mg， 482 μ mol,5eq.)，并且混合物在RT下攪拌30min直到已經(jīng)取得完全的轉(zhuǎn)化(HPLC控制)。 反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并且粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱=Gromsil C-18 10 μ m ； 流動(dòng)相乙腈/水+0. TFA10 90 — 90 10)。這產(chǎn)生作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物 (32mg，理論的 55% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 05min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 601. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 85 (s，3H)，3. 05 (m，2H)，3. 20-3. 65 (m，3H)， 3. 40 (s，3H)，3. 80-4. 00 (m, 2H)，4. 45 (t, 1H)，6. 35 (s, 1H)，7. 65-8. 10 (m, 5H)，8. 30-8. 45 (m, 3H).實(shí)施例26(45)-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3-{2-[4_羥基哌啶基]_2_氧代乙 基} -6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_腈
酸(45mg,87ymol ；實(shí)施例 21)，在 0°C 下添加 HATU (165mg，434 μ mol，5eq.)并且混合物攪 拌20min。然后添加4-羥基哌啶(43. 9mg，434 μ mol，5eq.)和N，N-二異丙基乙胺(56mg， 434 μ mol, 5eq.)，并且混合物在RT下攪拌16h直到已經(jīng)取得完全的轉(zhuǎn)化(HPLC控制)。反應(yīng) 混合物然后在減壓下濃縮，并且粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱=Gromsil C-18 IOym ；流動(dòng) 相乙腈/水+0. TFAlO 90 — 90 10)。這產(chǎn)生作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(51mg， 理論的98% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 13min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 602. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 20 (m，2H)，1. 65 (m，2H)，1. 85 (s，3H)，2. 95 (m， 2H)，3. 15 (m, 1H)，3. 40 (s,3H)，3. 55-3. 70 (m, 2H)，3. 95 (m, 1H)，4. 45 (m, 1H)，6. 35 (s, 1H)， 7. 65-8. 10 (m, 4H)，8. 30-8. 45 (m, 3H).實(shí)施例27(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_ (甲磺酰)_2_氧代_1-[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在THF(2ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺酰)苯 基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(69. lmg, 150umol ；實(shí)施例6)，并且在0°C下添加氫化鈉(在礦物油中60% ；7. 2mg, 180 u mol) 混合物暖到RT并攪拌20min。然后緩慢地滴加甲磺酰氯(20. 6mg, 180 u mol, 1. 2eq.)在 THF(lml)中的溶液。反應(yīng)時(shí)間16h后，添加更多甲磺酰氯(6.7mg，60iimOl，0.4eq.)，并且 混合物在RT下再攪拌60min。然后濃縮反應(yīng)混合物，并且粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱 Gromsil C-1810 ii m ；流動(dòng)相乙腈 / 水+0. 1 % TFA 10 90 — 80 20)。這產(chǎn)生作為無(wú)色 固體的標(biāo)題化合物(47mg，理論的58% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 22min ；MS(ESIpos) :m/z ( % ) = 539. 0 (30) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 353. 3 (100)，415. 9 (50)，457. 2 (80)，535. 6 (100) [M-H]-'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 =1.80(s，3H)， 3. 40 (2s，6H)，7. 30 (s，1H)， 7. 75-8. 35(m，6H)，8. 55 (s, 1H).實(shí)施例28(4S)-4-[4-氰基_2_(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_(異丙基磺酰)_2_氧 代_1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 類似于實(shí)施例27的制備，(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(100mg,217umol ；實(shí)施例6)，氫 化鈉(60%, 11. 2mg,282umol)和2-丙烷磺酰氯(40. 3mg,282umol)彼此反應(yīng)16h。這產(chǎn) 生作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(88mg，理論的72% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 2. 15min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 567. 2(100) [M+H]+ ； MS(ESIneg) :m/z(% ) = 565. 2(100) [M-H]-'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 1. 10 (d，3H)，1. 35 (d，3H)，1. 80 (s，3H)，3. 40 (s， 3H)，4. 05 (m, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 75-8. 25 (m, 6H)，8. 55 (s, 1H).實(shí)施例29(4S) -4- {[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_ {[2_ (三氟甲氧基)苯基]磺 酰}_2_氧代-1_[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 類似于實(shí)施例27的制備，(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(100mg,217umol ；實(shí)施例6)，氫 化鈉(60%, 11. 2mg,282umol)和[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰氯(73. 6mg,282umol)彼 此反應(yīng)16h。這產(chǎn)生作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(115mg，理論的77% )。
LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 39min ；MS(ESIpos) :m/z ( % ) = 685. 0 (40) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 457. 5 (100)，683. 6 (80) [M-H]-'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 1. 80 (s，3H)，3. 45 (s，3H)，7. 35—8. 40 (m，11H)， 8. 60 (s,1H).實(shí)施例30(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_((氯甲基)磺酰)_2_氧 代_1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 類似于實(shí)施例27的制備，(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(100mg,217umol ；實(shí)施例6)，氫 化鈉(60%, 11. 3mg,282umol)和氯甲烷磺酰氯(42mg, 282 u mol)彼此反應(yīng)3h。這產(chǎn)生作 為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(86mg，理論的69% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 2. llmin ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 573. 1 (100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 571. 1(100) [M-H]-'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 1. 85 (s，3H)，3. 45 (s，3H)，5. 45 (d，1H)，5. 55 (d， 1H)，7. 35 (s, 1H)，7. 80-8. 35 (m, 6H)，8. 60 (s, 1H).實(shí)施例31(4S)-4_[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_ (乙磺酰)_2_氧代-1_[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈
H3C 類似于實(shí)施例27的制備，(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(100mg,217umol ；實(shí)施例6)，氫 化鈉(60%，11. 2mg，282iimol)和乙烷磺酰氯(36mg，282 y mol)彼此反應(yīng)3h。這產(chǎn)生作為 無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(99mg，理論的83% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 2. 06min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 553. 1 (100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 416. 2 (50), 551. 2 (90) [M—HFiH-WRQOO/MHz，DMS0_d6) 8 = 1. 15 (t，3H)，1. 80 (s，3H)，3. 40 (s，3H)，3. 55 (m, 1H)，3. 75 (m, 1H)，7. 30 (s, 1H)，7. 70-8. 35 (m, 6H)，8. 55 (s, 1H).實(shí)施例32(4S)-4-[4-氰基_2_(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_(環(huán)丙基磺酰)_2_氧 代_1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 類似于實(shí)施例27的制備，(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(100mg,217umol ；實(shí)施例6)，氫 化鈉(60%, 11. 2mg,282umol)和環(huán)丙基磺酰氯(39. 7mg,282umol)彼此反應(yīng)16h。這產(chǎn)生作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(57mg，理論的47% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 2. 07min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 565. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 416. 2 (80), 563. 2 (80) [M-H]-'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 0. 30 (br. m, 1H), 0. 85 (br. m, 1H) ,1.15 (m, 2H), 1. 80 (s, 3H)，3. 10 (m, 1H)，3. 40 (s, 3H)，7. 30 (s, 1H)，7. 75-8. 35 (m, 6H)，8. 55 (s, 1H).實(shí)施例33(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 方法A 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在THF(2ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺酰)苯 基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(75mg， 163iimol ；實(shí)施例6)并添加氫化鈉(在礦物油中60%;9.2mg，228iimol)。攪拌20min后， 添加碘甲烷(32.411^，14.2111，2281111101)，并且混合物在肌下再攪拌120min。反應(yīng)混合 物然后通過(guò)制備HPLC提純(柱Kromasil-IOOA，C_185iim;流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 80 20)。這產(chǎn)生作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(18mg，理論的23% )。方法B 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始無(wú)水THF(lOml)在中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(460. 4mg, lmmol ；實(shí)施例6)，并且在-78 °C下添加六甲基二硅基氨基鋰(LiHMDS)在THF (lml ； leq.)中 的1M溶液。攪拌20min后，添加碘甲烷(710mg ；5eq.)，并且混合物伴隨從_78°C到RT逐漸 的加溫?cái)嚢?0h。反應(yīng)混合物然后直接通過(guò)制備HPLC提純(柱Gromsil，C-1810 u m ；流動(dòng) 相乙腈/水+0. 1%TFA 10 90-90 10)。這產(chǎn)生作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(454mg， 理論的96% )。方法C 5-氰基-2-{(4S)-5-氰基-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]_1， 2，3，4-四氫嘧啶-4-基}苯亞磺酸鈉(150mg，65iimol ；純度大約21% )在氬下懸浮在在DMF(lml)中的耐壓玻璃管中。添加分子篩(4A'20mg)和甲基碘(82 yl，1. 3mmol ；20eq.)。 密封管在115°C下加熱15h。然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，并且濾液在減壓下濃縮。殘余物通過(guò)制 備HPLC提純(Gromsil C18柱；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1% TFA)。冷凍干燥產(chǎn)生作為固體的 標(biāo)題化合物(29. 4mg,理論的95% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 21min ；MS(ESIpos) :m/z ( % ) = 475. 0(100) [M+H]+ ； MS(ESIneg) :m/z(% ) = 473. 2(100) [M-H]-'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 1. 80 (s，3H)，2. 65 (s，3H)，3. 40 (s，3H)，6. 45 (s， 1H)，7. 65-8. 40 (m, 6H)，8. 45 (s, 1H).實(shí)施例34(消旋)-4_{6-甲基-2，5_二氧代-l-[3_(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7_ 六 氫-1H-吡咯[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰 在氬保護(hù)氣氛下，(消旋)_6-(溴甲基)-4-[4_氰基_2-(甲磺酰)苯基]_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸2，3_ 二溴丙基酯(758. 2mg， 1. Ommol ；實(shí)施例7A)與甲胺在THF(20ml,20. 0mmol,20eq.)中的1M溶液混合，并且混合物 在RT下攪拌30min。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮，并且粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱 Gromsil C-1810 ii m ；流動(dòng)相乙腈 / 水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。這產(chǎn)生作為無(wú)色 固體的標(biāo)題化合物(328mg，理論的67% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 61min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 491. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 489. 1(100) [M-H]-'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 2. 65 (s，3H)，3. 55 (s，3H)，3. 85 (m，2H)，6. 65 (s， 1H)，7. 70-7. 85 (m, 3H)，8. 00 (s, 1H)，8. 10 (s, 1H)，8. 15 (d, 1H)，8. 25 (dd, 1H)，8. 30 (s, 1H).實(shí)施例354-{(4S) -6-甲基-2，5-二氧代-l-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7_ 六 氫-1H-吡咯[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰 (消旋)-4-{6_甲基-2，5_ 二氧代-l-[3_(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7_ 六 氫-1H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰(實(shí)施例34，190mg)通過(guò)制備 HPLC層析在手性相上分離成對(duì)映異構(gòu)體[柱DaicelChiralpak IC, 5 u m, 250mm x 20mm ； 樣品制備樣品溶于70ml甲醇/乙腈/MTBE 25 10 35 ；注射體積1ml ；流動(dòng)相MTBE/ 甲醇 75 25 (0-7min)；流速15ml/min ；溫度30°C ；檢測(cè)220nm]。這產(chǎn)生 97mg(理論的 100%, >99.0% ee)4S對(duì)映異構(gòu)體。色譜測(cè)定對(duì)映體過(guò)量(ee值)[柱Daicel Chiralpak IC,5um,250mmX4. 6mm ；流動(dòng)相MTBE/ 甲醇 75 25 ；流速lml/min ；溫度25°C ；檢測(cè) 220nm ；Rt = 6. 62min]。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 59min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 491. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 446. 2 (70), 489. 2 (100) [M-H]-.實(shí)施例364-{(4S)-6-甲基 _3_(甲磺酰)_2，5_ 二氧代-1_[3_ (三氟甲基)苯基]-2，3，4， 5，6，7-六氫-1H-吡咯[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰 類似于實(shí)施例27的制備，4-{(4S)-6-甲基_2，5_ 二氧代-1_[3_(三氟甲基)苯 基]-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶_4_基}_3_(甲磺酰)苯基氰(20mg, 41umol ；實(shí)施例 35)，氫化鈉(60%, 2. 3mg,57umol)和甲磺酰氯(6. 5mg,57umol)彼此反應(yīng)2h。獲得作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.7mg，理論的7%)。另外，回收6.4mg(理論的 32% )起始材料。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. lOmin ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 569. 0(100) [M+H]+ ； MS(ESIneg) :m/z(% ) = 568. 4(100) [M-H]:實(shí)施例37(消旋)-2- {4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2，5_ 二氧代[3_ (三氟
甲基)苯基]-1，2，4，5，6，7-六氫-311-吡咯[3,4-d]嘧啶_3_基}乙酰胺 標(biāo)題化合物由(消旋)-4-{6_甲基-2，5_ 二氧代-1-[3_(三氟甲基)苯基]_2， 3，4，5，6，7-六氫-111-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基}_3_(甲磺酰)苯基氰(實(shí)施例34)類 似于2- [ (6S) -5-氰基-6- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基-2-氧代-3- [3-(三氟甲 基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_基]乙酰胺(實(shí)施例22)由(4S)-4-[4-氰基-2-(甲 磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-丨-口-丨三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(實(shí) 施例6)的多步驟的制備獲得。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 44min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 548. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 546. 1(100) [M-H]-'H-NMR (400MHz，DMS0_d6) 8 = 2. 70 (s，3H)，3. 30 (d, 1H)，3. 90 (m, 2H)，3. 95 (d, 1H)，6. 55 (s, 1H)，6. 95 (s, 1H)，7. 30 (s, 1H)，7. 75-7. 85 (m, 3H)，8. 00 (s, 1H)，8. 20-8. 30 (m, 2H)，8. 35(s，lH)[甲基基團(tuán)被溶劑峰隱藏].實(shí)施例38(消旋)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-N-(2-羥基乙基)-6-甲基-2，5-二氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4，5，6，7-六氫-311-吡咯并[3,4-d]嘧啶_3_甲酰胺 標(biāo)題化合物由(消旋)-4-{6_甲基-2，5_ 二氧代_1-[3-(三氟甲基)苯基]_2，3， 4，5，6，7-六氫-111-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺?；?苯基氰(實(shí)施例34)類 似于(6S)-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺?；?苯基]-N-(2-羥基乙基)-4-甲基-2-氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_甲酰胺(實(shí)施例10)由(4S)-4-[4-氰 基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧 啶-5-腈(實(shí)施例6)的多步驟的制備獲得。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 56min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 578. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 489. 2 (100)，576 (70) [M-H]-.實(shí)施例39(消旋)-4-[4-氰基-2-(甲硫基)苯基]-6-甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。磷酸三乙酯(1.46g，8.04mmOl)和五氧化二磷(761mg， 5. 36mmol)在50°C攪拌過(guò)夜?；旌衔锶缓笥肕TBE (27ml)稀釋，并且添加4-甲酰基_3_(甲硫 基)苯基氰(1. 18g，6. 70mmol ；實(shí)施例 9A)，1_[3_(三氟甲基)苯基]脲(1. 37g，6. 70mmol) 和乙酰乙酸烯丙酯(1.43g，10. lmmol)?；旌衔镌诨亓飨聰嚢柽^(guò)夜。為了后處理，在減壓下 除去溶劑并且殘余物懸浮于乙醚中和然后抽吸過(guò)濾。這產(chǎn)生978mg(理論的19% )標(biāo)題化合物。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 37min ；MS(ESIpos) :m/z ( % ) = 488. 3(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 486. 2 (65) [M-H]:實(shí)施例40(4S)-4_[4-氰基-2_(甲硫基)苯基]_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰胺 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。(4S)-4_[4-氰基_2_(甲硫基)苯基]_6_甲基_2_氧 代_1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸(240mg，0. 536mmol ；實(shí)施例11A) 溶于 THF(5ml)，并添加 PyBOP (419mg,0. 805mmol)和三乙胺(380mg，3. 76mmol)。短暫攪拌 后，混合物冷卻到0°C并添加氯化銨(143mg，2. 68mmol)。反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò)夜，并且 然后向1N鹽酸中加入燒瓶的內(nèi)容物?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛纱?，并且合并的有機(jī)相用1N 鹽酸和用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥和濃縮。殘余物通過(guò)制備HPLC提純。這產(chǎn)生161mg(理 論的67% )標(biāo)題化合物。LC-MS (方法 4) :Rt = 0. 99min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 447. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 445. 3(100) [M-H]:實(shí)施例41(4S)-4_[4-氰基-2_(甲硫基)苯基]-6-甲基-2-氧代-l-[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。(4S)-4_[4-氰基_2-(甲硫基)苯基]-6_甲基_2_氧 代-1_[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰胺(95.0mg，0. 213mmol ；實(shí)施 例40)溶于THF(4ml)，并且添加氫氧化甲氧基羰基氨磺酰三乙銨(Burgess試劑；lOlmg， 0. 426mmol)。在室溫下攪拌30min后，HPLC控制顯示完全的轉(zhuǎn)化?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?(4ml)，并且添加水(1ml)。混合物然后通過(guò)MerckExtrelut NT3柱，并且濾液通過(guò)制備 HPLC提純。濃縮產(chǎn)物級(jí)分產(chǎn)生96. Omg(定量的)標(biāo)題化合物。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 61min.MS (DCI/NH3) :m/z = 429. 1 [M+H]+，446. 1 [M+NHj.'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 1. 80 (s，3H)，2. 61 (s，3H)，5. 76 (s，1H)， 7. 67-7. 89 (m, 7H), 8. 28 (s, 1H).實(shí)施例42(4幻-4-[4-氰基-2_(甲基亞磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 方法A (4幻-4-[4-氰基-2_(甲硫基)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(實(shí)施例41 ;55mg，0. 13mmol)溶于乙醇(5. 5ml)，并且添加甲基三氧代錸(Methyltrioxorhenium) (3. 20mg,0. 013mmol)和過(guò)氧化氫(16. Omg， 0. 14mmol)。反應(yīng)混合物在RT下攪拌60min和然后在減壓下濃縮，并且殘余物通過(guò)制備HPLC 提純。這產(chǎn)生27mg(理論的47%)作為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的目標(biāo)化合物。方法B 開(kāi)始在甲醇/水(5 1， 60ml)中加入(4S)-4-[4-氰基-2-(甲硫基)苯 基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(3. 00g, 7. OOmmol ；實(shí)施例41)，添加高碘酸鈉(2. 85g, 13. 30mmol ；1.9eq.)并且混合物在30°C下 攪拌16h。反應(yīng)混合物然后倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(300ml)中并且用乙酸乙酯提取 (4X75ml)。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)過(guò)快 速層析(梯度環(huán)己烷一乙酸乙酯)。這產(chǎn)生無(wú)色的固體(1.6g，理論的51%)。LC-MS(方法 4) :Rt = 1. 05min ；MS(ESIpos) :m/z(% ) = 445. 0(100) [M+H]+.實(shí)施例43(4幻-4-{4-氰基-2-[(幻-甲基亞磺酰]苯基}_6_甲基-2-氧代-l-[3_(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈和(4幻-4-{4-氰基-2-[ )-甲基亞磺酰]苯 基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(非對(duì)映異構(gòu) 體的分離) (4幻-4-[4-氰基-2_(甲基亞磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(實(shí)施例42 ；27mg)通過(guò)制備HPLC層析在手性相上分離成 對(duì)映體純的非對(duì)映異構(gòu)體[柱Daicel ChiralpakIC, 5 u m, 250mmX 20mm ；樣品制備樣品 溶于2ml甲醇+4mlMTBE ；注射體積600 u 1 ；流動(dòng)相:MTBE/甲醇80 20 ；流速:15ml/min ； 溫度:30°C;檢測(cè):220nm]。色譜測(cè)定對(duì)映體過(guò)量(ee值)[柱Daicel Chiralpak IC,5um, 250mmX4. 6mm ；流動(dòng)相MTBE/ 甲醇 75 25 ；流速lml/min ；溫度25°C ；檢測(cè)230nm]。非對(duì)映異構(gòu)體1 產(chǎn)量20mgRt = 4. 71min, ee > 99. 0%LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 02min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 445. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 442. 9 (80) [M-H]-[1024]1H-NMR (400MHz，CDC13) 8 = 1. 94 (s，3H)，2. 84 (s，3H)，5. 72 (s，1H)，7. 17 (s，1H)， 7. 42-7. 56 (m, 2H)，7. 65 (t, 1H)，7. 70-7. 79 (m, 2H)，7. 90 (d, 1H)，8. 01 (s，1H).非對(duì)映異構(gòu)體2 產(chǎn)量7mgRt = 6. 04min, ee > 99. 0%LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 02min ；MS(ESIpos) :m/z ( % ) = 445. 0(100) [M+H]+ ； MS(ESIneg) :m/z(% ) = 442. 9(100) [M-H]-i-WR(400MHz，CDC13) 8 = 1. 97 (s, 3H), 2. 77 (s, 3H), 5. 97 (br. s, 1H), 7. 06 (br. s，1H)，7. 31-7. 50 (m, 2H)，7. 63 (t, 1H)，7. 68-7. 78 (m, 2H)，7. 89 (d, 1H)，8. 11 (s，1H).實(shí)施例44(消旋)-4-{2，5- 二氧代-1- [3-(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡 咯并[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)芐腈 (消旋)-6-(溴甲基)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-2-氧代-1 - [3-(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg，0. 34mmol ；實(shí)施例13A)溶于乙腈 (4ml)，添加氨在甲醇(5ml)中的7N溶液并且混合物在RT下攪拌60min。反應(yīng)混合物然后 在減壓下濃縮，并且殘余物與乙腈(3ml) —同攪拌。用抽吸濾掉形成的晶體，用乙腈和水洗 滌并且，為了進(jìn)一步的提純，通過(guò)制備HPLC分離[柱Sunfire C-18，5 y m，19mmX 150mm ；樣 品制備樣品溶于3ml乙腈+3ml 1 %濃度TFA水溶液+2ml THF ；注射體積1000 u 1 ；流動(dòng) 相乙腈 / 水含水的 TFA 25 60 15(0-12min)；流速25ml/min ；溫度40°C ；檢測(cè) 210nm]。這產(chǎn)生59mg(理論的36% )目標(biāo)化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 3. 89min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 476. 9(100) [M+H] +'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 3. 53(s,3H) ,3. 75(dd,2H) ,6. 61 (s, 1H), 7. 70-7. 86 (m, 4H)，8. 01 (s，1H)，8. 08 (s, 1H)，8. 16 (d, 1H)，8. 27 (d, 1H)，8. 34 (s, 1H).實(shí)施例45(消旋)-4-{6- (2-羥乙基)-2，5- 二氧代-1- [3_ (三氟甲基)苯基]_2，3，4，5，6， 7-六氫-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰[1039] (消旋)-6_(溴甲基)-4-[4_氰基-2_(甲磺酰)苯基]-2-氧代-1-[3_(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg，0. 34mmol ；實(shí)施例13A)溶于乙腈 (5ml)，添加2-氨基乙醇(62. 5mg, 1. 02mmol)并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物然 后直接通過(guò)制備HPLC提純(柱Kromasil C18，125匪X 20匪，5 y m，100人；流動(dòng)相A 具有 0. 01% 甲酸的水，流動(dòng)相 B 乙腈；梯度0min 10% B — 2minl0% B — 9min 90% B^ 12min 90% B — 12. lmin 10% B — 15min 10% B ；流速0. 35ml/min ；紫外線檢測(cè)254nm)。這產(chǎn) 生98mg(理論的54% )標(biāo)題化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 3. 79min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 521. 1(100) [M+H] +'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 3. 14—3. 42 (m，4H)，3. 54 (s，3H)，3. 93 (d，2H)， 4. 63 (t，1H) ,6. 65 (s，1H)，7. 76 (t，1H)，7. 80-7. 87 (m, 2H)，8. 02 (s，1H) ,8. 11 (s，1H)， 8. 18 (d, 1H)，8. 26 (d, 1H)，8. 34 (s, 1H).實(shí)施例46(消旋)-4-{6-環(huán)丙基-2，5-二氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7_六 氫-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰 (消旋)-6-(溴甲基)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-2-氧代-1 - [3-(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg，0. 34mmol ；實(shí)施例13A)溶于乙腈 (5ml)，添加環(huán)丙胺(58. 4mg, 1. 02mmol)并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物然后直接 通過(guò)制備HPLC提純(柱Kromasil C18，125讓X 20讓，5 y m，100A ；流動(dòng)相A 具有0. 01 % 甲酸的水，流動(dòng)相 B 乙腈；梯度0min 10% B — 2minl0% B — 9min 90% B ^ 12min 90% B — 12. lmin 10% B — 15min 10% B ；流速0. 35ml/min ；UV 檢測(cè)254nm)。合并包含產(chǎn)物 的級(jí)分并且再次經(jīng)過(guò)HPLC分離[柱Sunf ire C-18，5 u m, 19mmX 150mm ；樣品制備樣品溶 于2ml乙腈+2ml 1 %濃度TFA水溶液+lml THF ；注射體積1000 u 1 ；流動(dòng)相乙腈/水/I % 含水的 TFA 35 52 13(0-10min)；流速25ml/min ；溫度40°C ；檢測(cè)210nm]。這產(chǎn)生 38mg(理論的22% )標(biāo)題化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 24min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 516. 9(100) [M+H] +'H-NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 = 0. 48-0. 60 (m，4H)，2. 43-2. 48 (m, 1H) ,3. 54 (s, 3H), 3. 81 (s，2H)，6. 62 (s，1H)，7. 74 (t, 1H) ,7. 80-7. 85(m，2H)，7. 98 (s, 1H) ,8. 10-8. 17 (m, 2H)，8. 26 (d, 1H)，8. 34 (s，1H).實(shí)施例47(消旋)-4-{6-乙基-2，5-二氧代-l-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7_六 氫-1H-吡咯[3，4-d]嘧啶-4-基} -3-(甲磺酰)苯基氰(消旋)-6-(溴甲基)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-2-氧代-1 - [3-(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg，0. 34mmol ；實(shí)施例13A)溶于乙腈 (5ml)，添加乙胺(46. lmg, 1. 02mmol)并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物然后直接 通過(guò)制備 HPLC 提純(柱Kromasil C18，125mmX20mm, 5 u m,100A ；流動(dòng)相 A 具有 0. 01% 甲酸的水，流動(dòng)相 B 乙腈；梯度0min 10% B — 2minl0% B — 9min 90% B ^ 12min 90% B — 12. lmin — 15min 10%B ；流速0. 35ml/min ；UV檢測(cè):254nm)。這產(chǎn)生 120mg(理 論的70% )標(biāo)題化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 20min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 505. 0(100) [M+H] + 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 0. 94 (t，3H)，3. 11—3. 26 (m，2H)，3. 54 (s，3H)， 3. 86(s，2H)，6. 64 (s，1H)，7. 75 (t，1H)，7. 80-7. 88 (m, 2H)，8. 02 (s，1H) ,8. 10 (s，1H)， 8. 17 (d, 1H)，8. 26 (d, 1H)，8. 34 (s, 1H).實(shí)施例484-{(4S) -6-乙基-2，5-二氧代-l-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7_ 六 氫-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰 (消旋)-4-{6_乙基-2，5-二氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7-六 氫-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰(實(shí)施例47 ； 120mg)通過(guò)制備 HPLC色譜在手性相上分離成對(duì)映異構(gòu)體[柱DaicelChiralpak IC, 5 u m, 250mmX 20mm ； 樣品制備樣品溶于1ml甲醇+lml乙腈+3mlMTBE ；注射體積700iil ；流動(dòng)相MTBE/甲醇 80 20 ；流速15ml/min ；溫度30°C ；檢測(cè)220nm]。這產(chǎn)生 42mg(理論的 84%，> 99.0% ee)4S對(duì)映異構(gòu)體。色譜測(cè)定對(duì)應(yīng)體過(guò)量(ee值)[柱Daicel Chiralpak IC,5um, 250mmX4. 6讓；流動(dòng)相MTBE/ 甲醇 80 20 ；流速lml/min ；溫度25°C;檢測(cè)230nm ；Rt = 6. 83min]。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 20min.MS (DCI/NH3) :m/z(% ) = 505. 1[M+H] +'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 0. 94 (t，3H)，3. 10—3. 27 (m，2H)，3. 54 (s，3H)， 3. 86(s，2H)，6. 64 (s，1H)，7. 75 (t，1H)，7. 80-7. 88 (m, 2H)，8. 02 (s，1H) ,8. 10 (s，1H)， 8. 17 (d, 1H)，8. 26 (d, 1H)，8. 34 (s, 1H).旋光度[a]2CINa =-107° (c = 0. 230in acetone).實(shí)施例49(消旋)-N-(2- {4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-2，5_ 二氧代+ [3_ (三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4，5，7-六氫-611-吡咯并[3,4-d]嘧啶_6_基}乙基)乙酰胺 (消旋)-6-(溴甲基)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-2-氧代-1 - [3-(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg，0. 34mmol ；實(shí)施例13A)溶于乙腈 (5ml)，添加N-(2-氨基乙基)乙酰胺(105mg，1. 02mmol)并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。反 應(yīng)混合物然后直接通過(guò)制備HPLC提純(柱Kromasil C18，125讓X 20讓，5 y m，100A ；流 動(dòng)相A 具有0. 01%甲酸的水，流動(dòng)相B 乙腈；梯度0minl0% B — 2min 10% B - 9min 90% B- ^ 12min 90% B ^ 12. lmin 10% B — 15minl0% B ；流速0. 35ml/min ;UV 檢測(cè) 254nm)。這產(chǎn)生107mg(理論的56% )標(biāo)題化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 3. 78min.MS (DCI/NH3) :m/z(% ) = 562. 1 (25) [M+H] +'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 1. 66 (s，3H)，2. 97—3. 24 (m，4H)，3. 54 (s，3H)， 3. 91 (s，2H)，6. 64 (s，1H)，7. 73-7. 86 (m,4H) ,7. 98 (s，1H)，8. 11-8. 17(m，2H)，8. 27 (d, 1H)， 8. 34 (s，1H).實(shí)施例50(消旋)-1-(2-{4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-2，5- 二氧代+ [3_ (三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4，5，7-六氫-6H-吡咯并[3，4_d]嘧啶_6_基}乙基)脲 (消旋)-6-(溴甲基)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-2-氧代-1 - [3-(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg，0. 34mmol ；實(shí)施例13A)溶于乙腈 (5ml)，添加1-(2-氨基乙基)脲(106mg，1. 02mmol)并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混 合物然后直接通過(guò)制備HPLC提純(柱Kromasil C18，125_X 20_，5 μ m，IOOA ；流動(dòng)相 A:具有0. 01%甲酸的水，流動(dòng)相B:乙腈；梯度0minl0%B —2min 10% B ^ 9min 90% B — 12min 90% B — 12. Imin 10% B — 15minl0% B ；流速0. 35ml/min ；UV 檢測(cè)254nm)。 這產(chǎn)生69mg(理論的34% )標(biāo)題化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 3. 69min.MS (DCI/NH3) :m/z(% ) = 563. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 90—3. 24 (m，4H)，3. 54 (s，3H)，3. 94 (m，2H)， 5. 42 (s，2H)，5. 85 (t, 1H)，6. 63 (s, 1H)，7. 73-7. 86 (m, 3H)，7. 98 (s, 1H)，8. 10-8. 14 (m, 2H)， 8. 27 (d, 1H) ,8. 34 (s，1H).實(shí)施例51(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]-3-[(3_羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰 基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_腈 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(80. Omg， 0. 128mmol ；實(shí)施例6A)與氮雜環(huán)丁 _3_醇鹽酸鹽(42. Omg, 0. 384mmol)在乙腈(Iml)中反 應(yīng)以產(chǎn)生目標(biāo)化合物(40mg，理論的56% )。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 20min.MS (DCI/NH3) :m/z(% ) = 560 [M+H]+，577. 2 [M+NHj.1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 81 (s，3H)，3. 38—3. 61 (m，4H)，3. 79—4. 08 (m， 2H)，4. 22-4. 45 (m, 2H)，5. 74 (t, 1H)，6. 83 (s, 1H)，7. 74-7. 90 (m, 3H)，8. 00 (s, 1H)，8. 12 (br. s, 1H) ,8. 36-8. 43 (m, 2H).實(shí)施例52(4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_3_ [ (3_羥基吡咯烷基)羰基]_6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(78. Omg， 0. 125讓ol ；實(shí)施例6A)與吡咯烷-3-醇(32. 6mg,0. 374mmol)在乙腈(Iml)中反應(yīng)以產(chǎn)生 目標(biāo)化合物(58mg，理論的81% )。HPLC (方法 2) =Rt = 4. 31min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 574. 3(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 61-1. 93 (m, 5H) , 2. 87-3. 26 (m, 2H), 3. 42-3. 84 (m, 5H)，4. 13-4. 29 (m, 1H)，4. 83-5. 10 (m, 1H)，6. 84 (s, 1H)，7. 73-7. 90 (m, 3H)， 7. 98-8. 42 (m, 4H).實(shí)施例53(4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_3_ [ (3R) _3_甲氧基哌啶基]羰基_6_甲 基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(80. Omg， 0. 128mmol ；實(shí)施例6A)與(3R) -3-甲氧基哌啶(44. 2mg，0. 384mmol)在乙腈(Iml)中反應(yīng) 以產(chǎn)生目標(biāo)化合物(45mg，理論的57% )。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 70min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 602. 0(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 15-1. 94(m,7H) ,2. 63-4. 24(m, 11H), 6. 76-6. 88 (m, 1H)，7. 38-8. 55 (m, 7H).實(shí)施例54(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]-3_[(3-羥基哌啶-1-基)羰基]_6_甲 基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 根據(jù)一般步驟1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(80. Omg， 0. 128mmol ；實(shí)施例6A)與哌啶-3-醇(38. 8mg，0. 384mmol)在乙腈(Iml)中反應(yīng)以產(chǎn)生目 標(biāo)化合物(58mg，理論的77% )。HPLC (方法 2) =Rt = 4. 31min.MS (DCI/NH3) :m/z (% ) = 588 [M+H] +，605. 2 [M+NHj +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 0. 78-1. 92 (m, 7H) , 2. 24-5. 00 (m, 9H), 6. 75-6. 87 (m, 1H)，7. 72-8. 07 (m, 4H)，8. 18-8. 52 (m, 3H).實(shí)施例55(4幻-3-[(31 )-3-氨基哌啶-1-基]羰基_4-[4_氰基_2_(甲磺酰)苯基]_6_甲 基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 [(3 -1-{[(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧 代_3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2H)_基]羰基}哌啶-3-基]氨基甲酸 叔_ 丁酯(實(shí)施例12A ；56. Omg, 0. 082mmol)溶于氯化氫在二噁烷(2. 15ml)中的4N溶液并 且在RT下攪拌60min。然后在減壓下濃縮燒瓶的內(nèi)容物，并且殘余物在二氯甲烷(15ml)和 2N氫氧化鈉水溶液(15ml)中吸收。振搖萃取后，分離掉有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥并且在減 壓下濃縮。這產(chǎn)生47mg(理論的96% )標(biāo)題化合物。HPLC (方法 2) =Rt = 4. 17min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 587. 0(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 40-1. 84 (m, 7H) , 2. 03-2. 35 (m, 2H), 2. 74-2. 90 (m, 1H)，3. 52 (s,3H)，3. 74-4. 05 (m, 1H)，6. 67 (br. s, 1H)，6. 80 (s, 1H)，7. 27 (br. s，1H)，7. 73-8. 06 (m, 4H)，8. 21 (d, 1H)，8. 37 (s, 1H)，8. 48 (d, 1H).-mmM 2 :N-二氡,卩密卩定遍衍勿的合成(方法B)0. Immol合適的胺溶于0. 2ml乙腈，并且添加溶于0. 6ml乙腈的25. 8mg (0. 2mmol) 二異丙基乙胺和62. 5mg(0. Immo 1) (6S)_5_氰基-6_[4_氰基_2_(甲磺酰)苯基]_4_甲 基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫嘧啶-1(2Η)_羧酸4-硝基苯酯(實(shí)施
例6Α)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并且然后在真空離心中蒸發(fā)乙腈t 0. 5mlDMS0并通過(guò)制備HPLC/MS提純(方法7)。在下表1中顯示的實(shí)施例實(shí)施方案根據(jù)一般步驟2制備表1
粗產(chǎn)物溶于 一般步驟3 =N-磺酰二氫嘧啶酮衍牛物的合成在氬下，35.4mg(0. 077mmol) (4S)-4_[4_ 氰基 _2_(甲磺酰)苯基]_6_ 甲基 _2_ 氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(實(shí)施例6)溶于0.4ml THF, 在0°C下添加4.6mg(0. 192mmol)氫化鈉并且混合物在室溫下攪拌20min。然后添加 0. 0924mmol適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ仍?. 2mlTHF中的溶液，并且混合物在室溫下再攪拌30min。然后 添加50mg(0. 93mmol)氯化銨，并且在真空離心機(jī)中蒸發(fā)THF。粗產(chǎn)物在0. 5mlDMS0中吸收， 過(guò)濾，并且濾液通過(guò)制備HPLC/MS提純(方法7)。在下表2中顯示的實(shí)施例實(shí)施方案根據(jù)一般步驟3制備表2 實(shí)施例115(消旋)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯
4-甲?；鵢3-(甲磺酰)苯基氰(4. OOg, 19. Immol ；實(shí)施例4A)，1_[3_(三氟甲基)苯基] 脲(3. 90g,19. lmmol)和乙酰乙酸乙酯(3. 73g，28. 7mmol)。混合物在回流下攪拌過(guò)夜。抽 吸濾掉形成的沉淀并用乙醚(300ml)洗滌。因?yàn)榉磻?yīng)沒(méi)有全部完成，磷酸三乙酯(5.36g， 29. 4mmol)和五氧化二磷(2. 71g，19. lmmol)在50°C下再次攪拌過(guò)夜和然后與預(yù)先分離的 固體和甲基叔丁醚(25ml)在回流下再攪拌一夜。再次抽吸濾掉形成的沉淀和用乙醚洗滌。 這產(chǎn)生5. 93g(理論的61% )目標(biāo)化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 56min.MS (DCI/NH3) :m/z = 508. 1 [M+H] +，525 [M+NHj +[1151]1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 0. 94 (t, 3Η) , 2. 13 (s, 3Η) , 3. 50 (s, 3Η), 3. 89-4. 02 (q, 2Η)，6. 41 (s，1Η)，7. 25 (s, 1H)，7. 68-7. 90 (m, 4H)，8. 09 (d, 1H)，8. 26 (d, 1H)， 8. 39 (s，1H).實(shí)施例116(4S) -3-(氰基甲基)-4- [4-氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在0°C下開(kāi)始在THF(Iml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺 酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(115mg, 250 μ mol)，添加氫化鈉(14mg,350ymol ； 1.4eq.)并且混合物攪拌20min。添加溴乙腈 (50mg, 376 μ mol ；1. 5eq.)后，混合物在RT下攪拌120min。反應(yīng)混合物然后直接通過(guò)制備 HPLC 提純(柱Gromsil，C-185ym;流動(dòng)相乙腈 / 水+0. TFA 10 90 — 75 25)。 這產(chǎn)生作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(85mg，理論的68% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 39min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 500. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 498. 0(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 84 (s，3H)，3. 56 (s，3H)，4. 20 (d，1H)，4. 30 (d， 1H)，6. 60 (s，1H)，7. 70-8. 50 (m, 7H).實(shí)施例117(4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_3_ (4_苯腈)_6_甲基_2_氧代[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在二氯甲烷(5ml)中加入(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_腈(lOOmg， 217 μ mol)，4-氰基苯基硼酸(127. 7mg,869ymol ；4eq.)，乙酸銅(II) (158mg, 869 μ mol ； 4eq.)和4A分子篩(500mg)，添加吡啶(281 μ 1 ； 16eq.)和三乙胺(121 μ 1 ；4eq.)并且混合 物隨后在RT下攪拌4天。反應(yīng)混合物然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾，其然后再重復(fù)用甲醇洗滌，并 且濾液在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱=Gromsil, C-185 μ m ；流動(dòng)相乙腈 /水+0.1% TFA 10 90 — 80 20)。這產(chǎn)生作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(25mg，理論的 19. 5% )。LC-MS (方法 10) :Rt = 2. 34min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 562. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 416. 1 (100), 560. 2 (50) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 90 (s，3H)，3. 00 (s，3H)，7. 10 (s，1H)，7. 40 (m， 2H)，7. 70-8. 70 (m, 9H).實(shí)施例118(4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代_1，3_雙[3_ (三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在二氯甲烷(5ml)中加入(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_腈(lOOmg， 217ymol)，3-(三氟甲基)苯基硼酸(165mg，869ymol ；4eq.)，乙酸銅(II) (158mg， 869 μ mo 1 ；4eq.)和4人分子篩(500mg)，添加吡啶(281 μ 1 ；16eq.)和三乙胺(121 μ 1 ； 4eq.)并且混合物隨后在RT下攪拌20h。反應(yīng)混合物然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾，其然后再重復(fù) 用甲醇洗滌，并且濾液在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱Gr0mSil，C-185ym ； 流動(dòng)相乙腈/水+0. TFAlO 90 — 90 10)。這產(chǎn)生作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物 (34mg，理論的 26% ) οLC-MS (方法 4) :Rt = 1. 39min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 605. 0(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 90 (s，3H)，3. 00 (s，3H)，7. 10 (s，1H)，7. 30 (m， 1H)，7. 50 (m, 1H)，7. 60 (m, 1H)，7. 70 (m, 1H)，7. 70-8. 70 (m, 7H).實(shí)施例119(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]-6-甲基_3-[(4_甲基苯基)磺酰]_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水THF(6ml)中加入(4S)_4_[4_氰基_2_(甲磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_腈(278mg， 604 4 11101)，并且在01下添加氫化鈉(在礦物油中60% ；34mg，845 μ mol ； 1. 4eq.)?；旌?物暖到RT并攪拌20min。然后慢慢地滴加對(duì)_甲苯磺酰氯(161mg，845 μ mol ；1. 4eq.)在 THF( 2ml)中的溶液。反應(yīng)時(shí)間16h后，濃縮反應(yīng)混合物并且粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純 (柱61~01118丨1，(-181(^111;流動(dòng)相乙腈/水+0.1%1 410 90 — 90 10)。這產(chǎn)生作為 無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(358mg，理論的96% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 38min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 615. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 75 (s，3H)，2. 40 (s，3H)，3. 50 (s，3H)，
7.30-7. 40 (m, 4H)，7. 60 (s, 1H)，7. 70 (m, 2H)，7. 85-7. 90 (m, 2H)，8. 13 (m, 1H)，8. 25 (m, 1H)，
8.65 (s，1H).實(shí)施例1205-氰基-6- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基-2-氧代-3- [3-(三氟甲基) 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水THF(3ml)中加入(4S)_4_[4_氰基_2_(甲磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_腈(115mg， 25(^11101)，并且在01下添加氫化鈉(在礦物油中60% ； 14mg,350ymol ； 1.4eq. ) 混合 物暖到RT并且攪拌20min。然后慢慢地滴加氯甲酸芐基酯(60mg, 350 μ mol ；1. 4eq.)在 THF(Iml)中的溶液。反應(yīng)時(shí)間1.5h后，濃縮反應(yīng)混合物并且粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純 (柱61~01118丨1，(-181(^111;流動(dòng)相乙腈/水+0.1%1 410 90 — 90 10)。這產(chǎn)生作為 無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(68mg，理論的46% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 22min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 595(10) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 416. 2 (100)，593. 4 (50) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，3. 45 (s，3H)，5. 20 (s，2H)，7. 15 (m， 1H)，7. 25-7. 30 (m, 5H)，7. 75-7. 90 (m, 3H)，8. 05 (br. s，2H)，8. 30 (dd, 1H)，8. 50 (d, 1H).實(shí)施例121(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]-3_[2_ (二乙基氨基)乙基]_6_甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈三氟醋酸鹽
217“11101)，在01下添加氫化鈉(在礦物油中60% ；22mg, 543 μ mol ；2. 5eq.)并且混合物 攪拌20min。之后添加2-溴-N，N-二乙基乙烷胺氫溴酸鹽(85mg, 326 μ mol ； 1.5eq.)，并且 混合物在RT下攪拌90分鐘。然后向飽和的氯化鈉溶液(50ml)中添加反應(yīng)物并且用乙酸 乙酯(3X30ml)提取。合并的有機(jī)相通過(guò)固體硫酸鈉干燥，并且粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純 (柱Gromsil，C-ISlOym ；流動(dòng)相乙腈 / 水+0. TFA 10 90 — 75 25)。獲得作為 無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(112mg，理論的77% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 34min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 560. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 558. 3(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 12 (t, 6H) , 1. 85 (s, 3H) , 3. 10 (br. m, 6H), 3. 30 (m, 1H)，3. 55(s，3H)，3· 70 (m, 1H)，6· 55 (s，1H) ,7. 70-8. 40 (m, 6H) ,8. 51 (s, 1H)， 9. 10 (br. s, 1H).實(shí)施例122(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代_1-[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在-78°C下開(kāi)始在THF(IOml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲 磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯 丙酯(260mg，0. 5mmol)，并且添加六甲基二硅基氨基鋰(LiHMDS)在THF (0.6ml ； 1.2eq.)中 的IM溶液。攪拌20min后，添加碘甲烷(355mg ；5eq.)，并且混合物伴隨從_78°C到RT逐步 的加溫?cái)嚢?6h。然后濃縮反應(yīng)混合物，并且殘余物在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相環(huán)己 烷一環(huán)己烷/乙酸乙酯55 45)。這產(chǎn)生作為固體的標(biāo)題化合物(157mg，理論的59% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 2. 30min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 534. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 532. 1 (100) [Μ-ΗΓ.實(shí)施例1234-(4S)_3，6-二甲基-2，5_ 二氧代-l-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7_ 六 氫-IH-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基-3-(甲磺酰)苯基氰 在氬保護(hù)氣氛下，向(4S)-6_(溴甲基)-4-[4_氰基_2_(甲磺酰)苯基]_3_甲 基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸2，3_ 二溴丙基酯 (80lmg，l.(Mmmol)中添加甲胺在 THF(20. 7ml，20. 7mmol，20eq.)中的 IM 溶液，并且混合 物開(kāi)始在RT下攪拌2h和然后在5°C下再攪拌16h。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮，并且粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱Gromsil，C-1810 μ m ；流動(dòng)相乙腈/水+ 0. 1 % TFA 10 90 — 75 25)。這產(chǎn)生作為固體的標(biāo)題化合物(314mg，理論的60% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 82min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 505. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 503. 1(100) [Μ-ΗΓ1H-WrgoomHzjDmso-CI6) δ = 2. 70 (2s, 6H), 3. 70 (s, 3H), 3. 90 (m, 2H), 6. 60 (s, 1H)，7. 80 (m, 1H)，7. 90 (m, 2H)，8. 00 (br. s，1H)，8. 20 (m, 1H)，8. 25 (m, 1H)，8. 40 (m, 1H).實(shí)施例124(消旋)·4-[4_氰基_2-(乙磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。磷酸三乙酯(0. 718g，3. 9mmol)和五氧化二磷(0. 511g)在40°C 下攪拌過(guò)夜。混合物然后用MTBE (30ml)稀釋，并且添加4-甲?；鵢3_(乙磺酰)苯基氰 (0.88g，3.94mmol)，l-[3-(三氟甲基)苯基]脲(0. 805g,3. 94mmol)和乙酰乙酸烯丙酯 (0. 841g,5.91mmol ；1.5eq.)0混合物然后在回流下攪拌4h。反應(yīng)混合物然后通過(guò)蒸餾除 去MTBE而濃縮并且隨后在90°C下再加熱2h。為了后處理，在減壓下除去剩余溶劑，并且殘 余物懸浮在MTBE (20ml)中和然后抽吸濾掉。固體用MTBE (IOml)洗滌。這產(chǎn)生1.34g(理 論的42% )標(biāo)題化合物。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 33min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 534. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 20 (t，3H)，2. 15 (s，3H)，3. 54 (m，2H)，4. 45 (m， 2H)，4. 95 (d, 1H)，5. 05 (d, 1H)，5. 70 (m, 1H)，6. 25 (d, 1H)，7. 00 (d, 1H)，7. 70-7. 85 (m, 4H)， 8. 10 (br. d, 1H)，8. 30 (m, 1H)，8. 35 (s, 1H).實(shí)施例125(消旋)-4-[4_氰基_2-(乙磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰胺 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在0°C下開(kāi)始在無(wú)水DMF(28ml)中加入(消旋)-4_[4_氰 基-2-(乙磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧 啶-5-羧酸(1100mg，2. 29mmol)和 HATU(2eq.，1695mg，4. 5mmol)，并且短暫攪拌(20min)后 添加氨在二噁燒(6eq. ,23. 6ml, 13. 4mmol)中的 0. 5M 溶液禾口 DIEA (2eq.，576mg，4. 5mmol)。 混合物在RT下攪拌3h(HPLC控制)。反應(yīng)混合物然后用乙酸乙酯(200ml)稀釋。有機(jī)相先 后用飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)，10%濃度檸檬酸(3X50ml)和飽和的氯化鈉溶液(50ml) 洗滌，通過(guò)固體硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮。殘余物在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相二氯甲 烷一二氯甲烷/甲醇50 3)。這產(chǎn)生無(wú)色固體(1050mg，理論的96% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 57min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 493. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 448. 1(100)，491. 1(90) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 16 (t，3H)，1. 80 (s，3H)，3. 57 (m，2H)，6. 25 (s， 1H)，7. 20 (m, 1H)，7. 30 (br. s，1H)，7. 45 (br. s，1H)，7. 65-7. 80 (m, 4H)，8. 10 (d, 1H)，8. 25 (s, 1H)，8. 35 (dd, 1H).實(shí)施例126(消旋)-4-[4-氰基-2-(乙磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代[3_ (三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水THF (50ml)中加入(消旋)-4_[4_氰基_2_(乙磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰胺(IOOOmg, 2. 03mmol)，添加氫氧化甲氧基羰基氨磺酰三乙銨(Burgess試劑；726mg，3. 046mmol)并且 混合物在RT下攪拌。75min后，HPLC控制顯示完全的轉(zhuǎn)化。之后添加水(20ml)，濃縮反應(yīng)混 合物并且殘余物在乙酸乙酯(200ml)中吸收。有機(jī)相用飽和的氯化鈉溶液洗滌(3X50ml)， 通過(guò)固體硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮。殘余物在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相環(huán)己烷一環(huán)己 烷/乙酸乙酯2 3)。獲得作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(890mg，理論的92%)。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 34min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 475. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 473. 1(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 20 (t，3H)，1. 80 (s，3H)，3. 45 (m，2H)，6. 35 (s， 1H)，7. 70-7. 85 (m, 3H)，7. 95 (br. s，1H)，8. 30-8. 40 (m, 4H).實(shí)施例127(4幻-4-[4-氰基-2_(乙磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(消旋)-4-[4_氰基_2-(乙磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(0. 83g)通過(guò)制備HPLC色譜在手性相上分離成對(duì)映異構(gòu) 體[柱基于選擇劑聚(N-2-甲丙烯酰-D-亮氨酸二環(huán)丙基甲基酰胺)的手性硅膠相；柱尺 寸670mmX40mm ；樣品制備在乙酸乙酯(30ml)中的溶液；注射體積6. Iml ；流動(dòng)相異己 烷/乙酸乙酯3 7 ；流速50ml/min ；溫度24°C ；檢測(cè)260nm]。這產(chǎn)生0. 379g(理論的 89% ；> 99. 9% ee)4S 對(duì)映異構(gòu)體。色譜測(cè)定對(duì)映體過(guò)量(ee值)[柱基于選擇劑聚(N_2_甲丙烯酰_D_亮氨酸二環(huán) 丙基甲基酰胺)的手性硅膠相；柱尺寸250mm χ 4. 6mm ；流動(dòng)相異己烷/乙酸乙酯1:1; 流速:2ml/min ；檢測(cè)260nm ；Rt = 4. 26min (4R 對(duì)映異構(gòu)體Rt = 8. 87min)]。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 18min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 475. 1(100) [M+H]+.對(duì)于1H-NMR數(shù)據(jù)，參見(jiàn)消旋化合物(實(shí)施例126)。實(shí)施例128(4幻-4-[4-氰基-2_(乙磺酰)苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代_1-[3_(三氟甲基)
苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 [1226] 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水THF(6ml)中加入(4S)_4_[4_氰基_2_(乙磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_腈(71. 2mg, 0. 15mmol)，并且在-78°C下添加六甲基二硅基氨基鋰(LiHMDS)在THF(180 μ 1 ； 1. 2eq.)中 的IM溶液。攪拌20min后，添加碘甲烷(47 μ 1 ；5eq.)，并且混合物伴隨從_78°C到RT逐漸 的加溫?cái)嚢?0h。反應(yīng)混合物然后直接通過(guò)制備HPLC提純(柱Gromsil，C-1810 μ m ；流動(dòng) 相乙腈/水+0. 1%TFA 10 90 - 80 20)。這產(chǎn)生作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(60mg， 理論的82% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 42min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 489. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 487. 0(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 20 (t，3H)，1. 80 (s，3H)，2. 68 (s，3H)，3. 55 (m， 2H)，6. 45 (s，1H)，7. 70-8. 05 (m, 4H)，8. 40 (m, 3H).實(shí)施例129(4S)-4_[4-氰基-2_(乙磺酰)苯基]_6_甲基_3_ (甲磺酰)_2_氧代-1_[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水THF(3ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(乙磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_腈(71. 2mg, 15(^11101)，并且在01下添加氫化鈉(在礦物油中60% ；8. 4mg,210ymol ；1.4eq.)。混 合物暖到RT并再攪拌20min。然后緩慢地滴加甲磺酰氯(24. Img, 210 μ mo 1 ；1. 4eq.)在 THF(Iml)中的溶液。反應(yīng)時(shí)間20h后，濃縮反應(yīng)混合物并且粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱 Gromsil C-1810 μ m ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 80 20)。這產(chǎn)生作為無(wú)色 固體的標(biāo)題化合物(70mg，理論的84% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 42min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 553. 0(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 25 (t，3H)，1. 80 (s，3H)，3. 40 (s，3H)，3. 55 (m， 2H)，7. 20 (s，1H)，7. 80-8. 40 (m, 7H).實(shí)施例130(消旋)-4-[4-氰基-2- ((2-羥基乙基)磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代_ 1_ [3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。磷酸三乙酯(1. 43g，7. 9mmol ；1. 2eq.)和五氧化二磷(0. 745g ； 0. 8eq.)在40°C下攪拌過(guò)夜?；旌衔锶缓笥肕TBE (35ml)稀釋，并且添加3_[ (2_羥基乙基)磺酰]-4-甲?；交?1.57g，6.6mm0l)，l-[3-(三氟甲基)苯基]脲(1. 34g，6. 6mmol) 和乙酰乙酸烯丙酯(1.4g，9.84mm0l ;1.5eq.)?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?h。反應(yīng)混合物然后 通過(guò)蒸餾除去MTBE濃縮并且隨后在90°C下再加熱5h。為了后處理，在減壓下除去剩余溶 劑并且殘余物在乙酸乙酯(250ml)中吸收。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(3X50ml)洗滌，通 過(guò)固體硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。殘余物在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相環(huán)己烷一環(huán) 己烷/乙酸乙酯2 3)。獲得作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.22g，理論的23%)。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 20min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 550. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 15 (s，3H)，3. 54 (m，2H)，3. 85 (m，2H)，4. 45 (m， 2H) ,5. 00 (d, 1H) , 5. 05 (d, 1H) , 5. 15 (t, 1H) , 5. 70 (m, 1H) ,6. 30 (d，1H) ,7. 05 (d, 1H)， 7. 70-7. 85 (m, 4H)，8. 10 (br. d, 1H)，8. 25 (m, 1H)，8. 35 (m, 1H).實(shí)施例131(消旋)-4-[4-氰基-2- ((2-羥基乙基)磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代_ 1_ [3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰胺反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在0°C下開(kāi)始在無(wú)水DMF(20ml)中加入(消旋)-4_[4_氰 基-2-((2-羥基乙基)磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3， 4-四氫嘧啶-5-羧酸(9IOmg, 1. 79mmol)和 HATU (5eq.，3396mg，8. 9mmol)，并且短暫攪拌 (20min)后添加氯化銨(5eq.，478mg，8. 9mmol)和 DIEA(10eq.，2309mg，17. 9mmol)。混合 物在RT下攪拌16h(HPLC控制)和然后在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱 Gromsil C-18 ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 80 20)。獲得作為固體的標(biāo)題 化合物(740mg，理論的81% )。 LC-MS (方法 6) :Rt = 1. 84min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 509. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 464. 3 (100), 507. 1(50) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，3. 70 (m，4H)，6. 30 (s，1H)，7. 10 (m， 1H)，7. 25 (br. s，1H)，7. 45 (br. s，1H)，7. 65-7. 80 (m, 4H)，8. 10 (d, 1H)，8. 30 (m, 2H).實(shí)施例132(消旋)-4-[4-氰基-2- ((2-羥基乙基)磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代_ 1_ [3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈[1250] 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在二氯甲烷(30ml)中加入4_{2_[ (2_{[叔-丁基(二甲 基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰]-4-氰基苯基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(550mg，0.909mmol)，添加三氟乙酸(30ml)并且混合物 在RT下攪拌5h(HPLC控制)?；旌衔锶缓笪醇訜嵯聺饪s，并且在二氯甲烷(200ml)中吸收。 有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉溶液(2X50ml)和用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，通過(guò)固體硫酸 鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。獲得的油在少量乙腈中吸收，添加水并且凍干混合物。獲得 作為固體的標(biāo)題化合物(450mg，quant.)。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 15min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 491. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 446. 0 (100), 489. 0 (40) [Μ-ΗΓ.實(shí)施例133(4S)-4-[4-氰基-2-((2-羥基乙基)磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈[1255] (消旋)-4- [4-氰基-2- ((2-羥基乙基)磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代_ 1_ [3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(0.13g)通過(guò)制備HPLC色譜在手性相上分離 成對(duì)映異構(gòu)體[柱Daicel Chiralpak IC，5 μ m ；柱尺寸250mmX 20mm ；樣品制備在甲醇(IOml)中的溶液；注射體積0. 5ml ；流動(dòng)相MTBE/甲醇7 3 ；流速15ml/min ；溫度 300C ；檢測(cè)220nm]。這產(chǎn)生0. 042g(理論的65% ;> 99. 5% ee)4S對(duì)映異構(gòu)體。色譜測(cè)定對(duì)映體過(guò)量(ee值)[柱Daicel Chiralpak IC，5 μ m ；柱尺寸250mm χ 4. 6mm ；流動(dòng)相=MTBE/ 甲醇 7 3 ；流速:lml/min ；檢測(cè):220nm ；Rt = 4. OOmin (4R 對(duì)映異構(gòu) 體=Rt = 5. 15min)]。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 72min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 491. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 446. 1 (100)，489. 2 (30) [Μ-ΗΓ.實(shí)施例134(消旋)-4-{4-氰基-2- [ (1-甲基乙基)磺酰]苯基} -6-甲基_2_氧代[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。磷酸三乙酯(1. 049g，5. 76mmol)和五氧化二磷(0. 454g)在40°C 下攪拌過(guò)夜?；旌衔锶缓笥肕TBE(25ml)稀釋，并且添加4-甲?；鵢3-[(1_甲基乙基)磺 酰]苯基氰(0. 759g，3. 2mmol)，l-[3-(三氟甲基)苯基]脲(0. 653g,3. 2mmol)和乙酰乙 酸烯丙酯(0. 682g，4. Smmol ；1. 5eq.)。混合物在回流下攪拌6h。反應(yīng)混合物然后通過(guò)蒸餾 除去MTBE濃縮和隨后在90°C下再加熱2h。為了后處理，在減壓下除去剩余溶劑并且殘余 物懸浮于MTBE (20ml)中和然后抽吸濾掉。固體用MTBE (2X IOml)洗滌。這產(chǎn)生1.25g(理 論的48% )標(biāo)題化合物。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 37min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 548. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 13 (d，3H)，1. 40 (d，3H)，2. 15 (s，3H)，3. 71 (m， 1H)，4. 50(m，2H)，4. 95 (d, 1H)，5. 05 (d, 1H)，5. 70 (m, 1H)，6. 15 (d, 1H) ,6. 80 (d，1H)， 7. 70-7. 85 (m, 4H)，8. 15 (br. d, 1H)，8. 30 (m, 2H).實(shí)施例135(消旋)-4-{4_氰基-2-[(l-甲基乙基)磺酰]苯基}-6_甲基-2-氧代-l-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰胺 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在0°C下開(kāi)始在無(wú)水DMF(25ml)中加入(消旋)-4_{4_氰 基-2-[(l-甲基乙基)磺酰]苯基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3， 4-四氫嘧啶-5-羧酸(lOOOmg, 1. 97mmol)和 HATU (3eq.，2248mg，5. 9mmol)，并且短暫攪拌 (20min)后添加氨在二噁烷(3eq.，11. 8ml, 5. 9mmol)中的 0. 5M 溶液和 DIEA(3eq.，764mg， 5. 9mmol)。混合物在RT下攪拌6h (HPLC控制)和然后在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC 提純(柱Gromsil C-18 ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFAlO 90 — 80 20)。獲得作為固 體的標(biāo)題化合物(750mg，理論的75% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 61min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 507. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 505. 2(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 07 (d，3H)，1. 35 (d，3H)，1. 80 (s，3H)，3. 85 (m， 1H)，6. 20 (s，1H)，7. 05 (d, 1H)，7. 30 (br. s，1H)，7. 45 (br. s，1H)，7. 65-7. 80 (m, 4H)，8. 15 (d, 1H)，8. 25 (d, 1H)，8. 35 (dd, 1H).實(shí)施例136(消旋)-4_{4-氰基-2-[(l-甲基乙基)磺酰]苯基}-6_甲基-2-氧代-l-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水THF (35ml)中加入(消旋)_4_ {4_氰基_2_[ (1_甲基
乙基)磺酰]苯基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲 酰胺(730mg，1.44mmOl)，添加氫氧化甲氧基羰基氨磺酰三乙基銨(Burgess試劑；687mg， 2.88mmol ;2eq.)并且混合物在RT下攪拌。75min后，HPLC控制顯示完全的轉(zhuǎn)化。然后添 加水(20ml)，濃縮反應(yīng)混合物并且殘余物在乙酸乙酯(200ml)中吸收。有機(jī)相用飽和氯化 鈉溶液(3X30ml)洗滌，通過(guò)固體硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮。殘余物在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析 (流動(dòng)相環(huán)己烷一環(huán)己烷/乙酸乙酯1 1)。獲得作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(700mg， 理論的99% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 22min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 489. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 20 (d，3H)，1. 30 (d，3H)，1. 80 (s，3H)，3. 55 (m， 1H)，6. 30 (s，1H)，7. 70-7. 85 (m, 3H)，7. 95 (br. s，1H)，8. 30-8. 40 (m, 4H).實(shí)施例137(4幻-4-{4-氰基-2-[(1_甲基乙基)磺酰]苯基}_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(消旋)-4-{4_氰基-2-[(l-甲基乙基)磺酰]苯基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(0. 70g)通過(guò)制備HPLC色譜在手性相上分離 成對(duì)映異構(gòu)體[柱Daicel Chiralpak IC，5 μ m ；柱尺寸250mmX 20mm ；樣品制備在甲醇 /乙腈(1 6,35ml)中的溶液；注射體積0. 5ml ；流動(dòng)相MTBE/甲醇7 3 ；流速15ml/ min;溫度30°C ；檢測(cè)220nm]。這產(chǎn)生0. 334g(理論的95% ；> 98. 5% ee)4S對(duì)映異構(gòu) 體。色譜測(cè)定對(duì)映體過(guò)量(ee值)[柱Daicel Chiralpak ΙΑ，5μπι;柱尺寸 250mmX4. 6mm ；流動(dòng)相MTBE/ 乙腈 7 3 ；流速lml/min ；檢測(cè)220nm ；Rt = 3. 46min(4R對(duì) 映異構(gòu)體:Rt = 4. 905min)]。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 97min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 489. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 444. 2 (100), 487. 2 (70) [Μ-ΗΓ.對(duì)于1H-NMR數(shù)據(jù)，參見(jiàn)消旋化合物(實(shí)施例136)。實(shí)施例138(消旋)-4-[4_氰基_2-(苯磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯 [1286] 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。磷酸三乙酯(172mg，0.947mmol)和五氧化二磷(90mg)在40°C 下攪拌過(guò)夜?；旌衔锶缓笥肕TBE(9. 5ml)稀釋，并添加4-甲?；鵢3_(苯磺酰)苯基氰 (214mg，0. 789mmol)，l-[3-(三氟甲基)苯基]脲(0. 161g，0. 789mmol)和乙酰乙酸烯丙 酯(0. 168g，1. ISmmol ；1. 5eq.)?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?6h。反應(yīng)混合物然后通過(guò)蒸餾除 去MTBE濃縮和隨后在90°C下再加熱2h。為了后處理，在減壓下除去剩余溶劑并且殘余物 在乙酸乙酯(150ml)中吸收。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(2X30ml)洗滌，通過(guò)固體硫酸鈉 干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱Gromsil C-18 ；流動(dòng)相乙腈/水 +0.1% TFA 10 90 — 90 10)。獲得作為固體的標(biāo)題化合物(230mg，理論的33% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 40min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 582. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 10 (s，3H)，3. 45 (m，1H)，4. 10 (m，1H)，4. 50 (m， 2H)，4. 75 (d, 1H)，5. 15 (m, 1H)，6. 15 (d, 1H)，6. 95 (d, 1H)，7. 65-7. 80 (m, 7H)，8. 05 (br. d, 1H)，8. 15 (d, 2H)，8. 25 (dd, 1H)，8. 60 (d, 1H) ·實(shí)施例139(消旋)-4-{4_氰基_2-[苯磺酰]苯基}-6_甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰胺 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在0°C下開(kāi)始在無(wú)水DMF(3.5ml)中加入(消旋)_4_{4_氰 基-2-[苯磺酰]苯基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧 啶-5-羧酸(166mg，0. 307mmol)和 HATU (5eq.，583mg，1. 53mmol)，并且短暫攪拌(20 分 鐘)后添加氯化銨(5eq.，82mg，l. 53mmol)[或者1· 23ml氨在二噁烷中的0. 5M溶液] 和DIEA(10eq.，369mg，3. 07mmol)。混合物在RT下攪拌6h(HPLC控制)和然后在減壓 下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱=Gromsil C-18 ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 - 90 10)。這產(chǎn)生作為固體的標(biāo)題化合物(147mg，理論的89% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 18min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 541. 0(100) [M+H] +1H-WrgooMHzjDMSo-(I6)J = 1. 75 (s, 3H), 6. 20 (s, 1H), 6. 85 (d, 1Η), 7. 05 (br. s，1Η)，7. 30 (br. s，1Η)，7. 60-7. 80 (m, 7Η)，8. 15 (m, 3Η)，8. 25 (d, 1H)，8. 55 (s, 1H).實(shí)施例140(消旋)-4-{4_氰基_2-[苯磺酰]苯基}-6_甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水THF(Sml)中加入(消旋)_4_{4_氰基_2_[苯磺酰] 苯基} -6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_甲酰胺(137mg, 253μπι01)，添加氫氧化甲氧基羰基氨磺酰三乙基銨(Burgess試劑；121mg，507 μ mol ；2eq.)并且混合物在RT下攪拌8h(HPLC控制)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮，并且殘余物 通過(guò)制備 HPLC 提純(柱Gromsil C-18 ；流動(dòng)相乙腈 / 水+0. 1 % TFAlO 90 — 90 10)。 這產(chǎn)生作為固體的標(biāo)題化合物(106mg，理論的80% )。LC-MS (方法 5) =Rt = 2. 07min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 523. 1 (100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 478. 1 (100), 521. 2 (20) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 75 (s，3H)，6. 35 (s，1H)，7. 65-8. 35 (m，12H)， 8. 60 (s，1H).實(shí)施例141(4S)-4-{4-氰基-2-[苯磺酰]苯基}_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 (消旋)-4-{4_氰基_2-[苯磺酰]苯基}-6_甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(90mg)通過(guò)制備HPLC層析在手性相上分離成對(duì)映異構(gòu)體 [柱Daicel Chiralpak IC，5 μ m ；柱尺寸25(kimX 20匪；樣品制備在甲醇/乙腈(1 1， 18ml)中的溶液；流動(dòng)相=MTBE/甲醇7 3 ；流速:15ml/min ；溫度:30°C;檢測(cè):220nm]。這 產(chǎn)生39mg(理論的87% ；> 97. 5% ee)4S對(duì)映異構(gòu)體。色譜測(cè)定對(duì)映體過(guò)量(ee值)[柱Daicel Chiralpak IA，5 μ m ；柱尺寸 250mmX4. 6mm ；流動(dòng)相=MTBE/ 甲醇 7 3 ；流速:lml/min ；檢測(cè):220nm ；Rt = 3. 49min(4R對(duì) 映異構(gòu)體:Rt = 5. 95min)]。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 53min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 523. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 478. 1 (100), 521. 2 (20) [Μ-ΗΓ.對(duì)于1H-NMR數(shù)據(jù)，參見(jiàn)消旋化合物(實(shí)施例140)。實(shí)施例142(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸2-羥基乙基酯 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水DMF(4ml)中加入(4S)_4_[4_氰基_2_(甲磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_羧酸(170mg， 355 μ mo 1 ；實(shí)施例 5A)，添加 2-溴乙醇(177mg，1. 42mmol ；4eq.)和三乙胺(72mg, 709 μ mol ； 2eq.)并且混合物在70°C下攪拌10h。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮，并且在乙酸乙酯 (50ml)中吸收。有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉溶液(2X20ml)和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗 滌，通過(guò)固體硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純(柱Gromsil C-18 ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1% TFAlO 90 — 90 10)。這產(chǎn)生作為固體的標(biāo)題化合物 (175mg，理論的 94% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 74min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 524. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 522. 2(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 15 (s，3H)，3. 35 (m，2H)，3. 50 (s，3H)，3. 90 (m， 1H)，4. 00 (m, 1H)，4. 65 (br. s，1H)，6. 30 (s, 1H)，7. 10 (d, 1H)，7. 70-7. 85 (m, 4H)，8. 10 (br. d, 1H) ,8. 25 (dd, 1H) ,8. 35 (d, 1H).實(shí)施例143(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_ (甲磺酰)_2_氧代_1-[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水THF(IOml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_羧酸酯(260mg, 50(^11101)，并且在01下添加氫化鈉(在礦物油中60%;28mg，700ymol ； 1.4eq.)。混合物 暖到RT并再攪拌20min。然后緩慢地滴加甲磺酰氯(80mg, 700 μ mol ；1. 4eq.)在THF (2ml) 中的溶液。反應(yīng)時(shí)間20h后，濃縮反應(yīng)混合物并且殘余物在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相 環(huán)己烷一環(huán)己烷/乙酸乙酯55 45)。獲得作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(288mg，理論的 96% )。LC-MS (方法 5) =Rt = 2. 24min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 540. 1(100), 598. 1(40) [M+H]+ ；MS (ESIneg) :m/z(% ) = 475. 1 (80), 596. 1(100) [Μ_Η?！?shí)施例144(4S)-4_[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_ (甲磺酰)_2_氧代-1_[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸2-羥基乙基酯 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水DMF(2ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺酰)苯 基]-6-甲基-3-(甲磺酰)-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_羧 酸(84mg，150ymol)，添力口 2-溴乙醇(75mg, 600 μ mol ；4eq.)和三乙胺(31mg, 300 μ mol ；
2eq.)并且混合物在70°C下攪拌8h。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮，并且在乙酸乙酯 (50ml)中吸收。有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉溶液(2X20ml)和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌， 通過(guò)固體硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相環(huán)己 烷一環(huán)己烷/乙酸乙酯1 3)。獲得作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(56mg，理論的62%)。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 13min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 539. 9 (100)，602 (20) [M+H]+ ；MS (ESIneg) :m/z(% ) = 479. 0 (100), 600. 0 (80) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1· 75 (s，3Η)，3· 40 (s，3Η)，3· 50 (m，2Η)，4· 05 (m， 2H)，4. 65 (t, 1H)，7. 30 (s, 1H)，7. 75-7. 90 (m, 3H)，8. 05 (m, 2H)，8. 25 (dd, 1H)，8. 50 (d, 1H) [甲基信號(hào)被溶劑峰隱藏.]實(shí)施例145(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代_1-[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸烯丙酯反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水THF(IOml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺 酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3,4-四氫嘧啶_5_羧酸烯 丙酯(260mg，0. 5mmol)，并且在-78°C下添加六甲基二硅基氨基鋰(LiHMDS)在THF(0. 6ml， 600 μ mo 1 ； 1.2eq.)中的 IM 溶液。攪拌 20min 后，添加碘甲烷(355mg，2. 5mmol ；5eq.)，并且 混合物伴隨從_78°C到RT逐漸的加溫?cái)嚢?6h。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮，并且殘余 物在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相環(huán)己烷一環(huán)己烷/乙酸乙酯55 45)。獲得作為無(wú)色 固體的標(biāo)題化合物(157mg，理論的59% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 2. 30min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 534. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 532. 2(100) [Μ-ΗΓ.實(shí)施例146(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸2-羥基乙基酯
基]-3，6- 二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_5_羧酸(74mg， 150 μ mol)，添加 2-溴乙醇(75mg，600 μ mol ；4eq.)和三乙胺(31mg，300 μ mol ；2eq.)并且 混合物在70°C下攪拌8h。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮，并且在乙酸乙酯(50ml)中吸收。 有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉溶液(2X20ml)和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌，通過(guò)固體硫酸鈉 干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)過(guò)快速層析(流動(dòng)相環(huán)己烷一環(huán)己烷/乙 酸乙酯1 3)。合并包含產(chǎn)物的級(jí)分并濃縮，殘余物在少量乙腈中吸收，添加水并且凍干混 合物。獲得作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(63mg，理論的78%)。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 13min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 538. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 536. 2(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 05 (s，3H)，2. 75 (s，3H)，3. 50 (m，2H)，3. 55 (s， 3H)，4. 05 (m, 2H)，4. 70 (t, 1H)，6. 75 (s, 1H)，7. 70-7. 85 (m, 3H)，7. 95 (br. s，1H)，8. 15 (br. d, 1H) ,8. 25 (dd, 1H) ,8. 50 (d, 1H).實(shí)施例147(4S)-4-{4-氰基_2_[甲基亞磺酰]苯基}_6_甲基_3_(甲磺酰)_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。開(kāi)始在無(wú)水THF(IOml)中加入(4S) _4-{4_氰基_2_[甲基亞磺 酰]苯基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(444mg, Immo 1)，并且在0°C下添加氫化鈉(在礦物油中60%;56mg, 1. 4mmol ；1. 4eq.)?；旌衔锱?RT并攪拌20min。然后緩慢地滴加甲磺酰氯(160mg, 1. 4mmol ；1. 4eq.)在THF (5ml)中的溶 液。反應(yīng)時(shí)間16h后，向反應(yīng)混合物中加入氯化銨溶液(50ml)，并且用乙酸乙酯(3X30ml) 提取。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。殘余物通過(guò)制備HPLC提純 (柱Gromsil C-18 ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 80 20)。這產(chǎn)生作為固體 的標(biāo)題化合物(210mg，理論的40% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 15min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 523. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 441. 1 (100)，521. 0 (100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 70 (s，3H)，3. 30 (s，3H)，6. 75 (s， 1H)，7. 70-8. 32 (m, 6H)，8. 50 (s, 1H).實(shí)施例148(4S)-4-{4-氰基_2_[(環(huán)丁基甲基)磺酰]苯基}_3，6_ 二甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。5-氰基-2-{(4S)-5-氰基-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-4-基}苯亞磺酸鈉(150mg，IOlymol ；純度32%)懸浮 于DMF(Iml)中。然后添加1_(溴甲基)環(huán)丁烷(164. Img)，并且混合物在密閉管中在110°C 下加熱72h?；旌衔锶缓筮^(guò)濾，并且濾液在減壓下濃縮。殘余物通過(guò)制備HPLC提純(柱 Gromsil C-1810 μ m ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。獲得作為固體的 標(biāo)題化合物(40. 2mg，理論的75% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 42min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 529. 3(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 527. 3(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 76-2. 10 (m，9H)，2. 65 (s，3H)，2. 70 (m，1H)， 3. 65 (dd, 1H)，3. 75 (dd, 1H)，6. 45 (s, 1H)，7. 70-8. 40 (m, 7H).實(shí)施例149(4S)-4-{4-氰基-2-[(環(huán)丙基甲基)磺酰]苯基}_3，6_ 二甲基_2_氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。5-氰基-2-{(4S)_5-氰基-3，6_ 二甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_4_基}苯亞磺酸鈉(100π^，67μπιΟ1 ；純度32% )懸 浮于DMF (2000 μ 1)中。然后添加1_(溴甲基)環(huán)丙烷(278mg，2.06mmol)，并且混合物在 密閉管中在130°C下加熱過(guò)夜。然后添加分子篩(4人)，碘化鉀(110mg，0.66mmOl)和更 多1_(溴甲基)環(huán)丙烷(89mg，0. 66mmol)，并且反應(yīng)混合物再次在密閉管中在100°C下加熱 6h。然后過(guò)濾混合物，并且濾液在減壓下濃縮。殘余物通過(guò)制備HPLC提純(柱Gromsil C-1810 μ m ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。獲得作為固體的標(biāo)題化合 物(16. 2mg，理論的 44% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 16min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 515. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 513. 2(80) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 0. 20 (m, 1H)，0. 30 (m, 1H)，0. 50 (m, 1H)，0. 60 (m, 1H)，1. 00 (m, 1H)，1. 80 (s,3H)，2. 70 (s,3H)，3. 45 (dd, 1H)，3. 60 (dd, 1H)，6. 50 (s, 1H)， 7. 75-8. 45 (m, 7H).實(shí)施例150(4S)-4_{4-氰基-2-[(3，3，3_三氟丙基)磺酰]苯基}_3，6_ 二甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。5-氰基-2-{(4S)_5-氰基-3，6_ 二甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-4-基}苯亞磺酸鈉(66π^，44μπι01 ；純度32% )懸 浮于 DMF(600yl)中。然后添加 1，1，1-三氟-3-碘丙烷(144mg，643 μ mol ;14. 6eq.)， 并且混合物在密閉管中在120°C下加熱過(guò)夜。然后過(guò)濾混合物，并且濾液在減壓下濃 縮。殘余物通過(guò)制備HPLC提純(柱Gromsil C-1810 μ m ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFAlO 90 — 90 10)。獲得作為固體的標(biāo)題化合物(7. 4mg，理論的30% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 18min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 557. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 555. 2 (80) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 70 (s，3H)，2. 80 (m，2H)，3. 90 (t， 2H)，6. 45 (s，1H)，7. 65-8. 40 (br. m, 5H)，8. 45 (m, 1H)，8. 55 (s, 1H).實(shí)施例151(4S)-4-{4-氰基-2-[(三氟甲基)磺酰]苯基} _3，6_ 二甲基_2_氧代_1-[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。在0°C下開(kāi)始在THF(1.45ml)中加入 甲基氨基)锍(TASF;18. 4mg,66. 7mol ；1. leq.)和(三氟甲基)J
-氟三甲基硅酸三(二 甲基硅烷(在THF中
的 2M 溶液，60.6μ l，121ymol)。添加 5-氰基-2-{(4S)-5-氰基-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_4_基}苯磺酰氯(30mg,60.6ymol), 并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。然后在0°C下添加更多二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基) 锍(TASF;16. 7mg,60. 6ymol ； l.Oeq.)和(三氟甲基)三甲基硅烷(在THF中的2M溶液， 65 μ 1，130 μ mol)，并且伴隨逐漸暖到RT混合物再攪拌15h。然后過(guò)濾混合物，并且濾液 在減壓下濃縮。殘余物通過(guò)制備HPLC提純(柱Gromsil C-18 10 μ m ；流動(dòng)相乙腈/水 +0. 1% TFA 10 90-90 10)。獲得作為固體的標(biāo)題化合物(3. 3mg，理論的10% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 19min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 529. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 527. 1 (80) [Μ-ΗΓ.1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 65 (s，3H)，6. 25 (s，1H)， 7. 75-8. 55 (m, 5H)，8. 65 (dd, 1H)，8. 80 (s, 1H).實(shí)施例152(4S) -4- [2-(芐基磺酰)_4_氰基苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代[3_ (三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈反應(yīng)在氬下進(jìn)行。5-氰基-2-{(4S)_5-氰基-3，6_ 二甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-4-基}苯亞磺酸鈉(150π^，101μπιΟ1 ；純度32% ) 懸浮于DMF(Iml)中。然后添加溴化芐(173mg，l. Olmmol ;10eq.)，并且混合物在密閉管中 在110°C下加熱24h。然后添加分子篩(4人)，碘化鉀(110mg，0.66mmOl)和更多的溴化芐 (173mg, 1. Olmmol ； IOeq.)，并且反應(yīng)混合物在密閉管中在100°C下再加熱6h。然后過(guò)濾混 合物，并且濾液在減壓下濃縮。殘余物通過(guò)制備HPLC提純(柱=Gromsil C-1810 μ m ；流動(dòng) 相乙腈/水+0. 1% TFA10 90 — 90 10)。獲得作為固體的標(biāo)題化合物(49. 3mg，理論 的 89% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 22min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 551. 3(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 549. 2(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 45 (s，3H)，4. 90 (q，2H)，6. 55 (s， 1H)，7. 30-7. 40 (m, 5H)，7. 70-8. 40 (m, 7H).實(shí)施例153(4S)-4-{4-氰基-2-[(2-甲氧基乙基)磺酰]苯基}_3，6_ 二甲基_2_氧 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。5-氰基-2-{(4S)_5-氰基-3，6_ 二甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_4_基}苯亞磺酸鈉(100π^，73μπιΟ1 ；純度32% )懸 浮于DMF(0.5ml)中。然后添加2-溴乙基甲醚(148mg，1. 06mmol)，并且混合物在密閉管中 在115°C下加熱15h。然后過(guò)濾混合物，并且濾液在減壓下濃縮。殘余物通過(guò)制備HPLC提 純(柱Gromsil C-1810 μ m ；流動(dòng)相乙腈 / 水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。獲得作 為固體的標(biāo)題化合物(27. 3mg，理論的73% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 519. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 517. 2(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s, 3H) , 2. 70 (s, 3H) ,3. 15 (s, 3H), 3. 70-3. 87 (m, 4Η)，6. 45 (s, 1Η)，7. 30-8. 40 (m, 6H)，8. 45 (m, 1H).實(shí)施例154(4幻-4-{4-氰基-2-[(1，3-噻唑-4-基甲基)磺酰]苯基} _3，6_ 二甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 反應(yīng)在氬下進(jìn)行。4_(氯甲基)噻唑鹽酸鹽(86mg，505ymol ;5. Oeq. )，5_氰基-2- {(4S) -5-氰基_3，6- 二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧 啶 _4_基}苯亞磺酸鈉(150mg, IOlymol ；純度 32%)，碳酸鉀(77mg, 556 μ mol ；5. 5eq.)， 碘化鉀(84mg,505ymol ；5. Oeq.)和 18-冠-6 (13. 4mg,51ymol ；0. 5eq.)懸浮于 DMF (3ml) 中?；旌衔锶缓笤诿荛]管中在110°C下加熱15h。然后添加分子篩(4人)，碘化鉀(84mg， 505 μ mol ；5. Oeq.)和更多的4_(氯甲基)噻唑鹽酸鹽(86mg，505 μ mol ；5.0eq.)，并且 反應(yīng)混合物在密閉管中在100°C下再加熱2h。然后過(guò)濾混合物，并且濾液在減壓下濃 縮。殘余物通過(guò)制備HPLC提純(柱Gromsil C-1810 μ m ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 - 90 10)。獲得作為固體的標(biāo)題化合物(37mg，理論的66% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 25min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 558. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 492. 3 (100)，557. 0 (100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 60 (s，3H)，5. 15 (m，2H)，6. 50 (s， 1H)，7. 70-8. 40 (br. m, 8H)，9. 0 (s，1H).實(shí)施例155(4S) -4- [2-(環(huán)丁基磺酰)_4_氰基苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代[3_ (三氟甲 基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈[1387] 在氬下，5-氰基-2-{(4S)_5-氰基-3，6_ 二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氫嘧啶_4_基}苯亞磺酸鈉(150π^，65μπιΟ1 ；純度大約21% )懸浮于 在耐壓玻璃管在DMF(Iml)中。添加分子篩(4A，20mg)和溴環(huán)丁烷(100 μ 1,1088 μ mol, 16.7eq.)。密封管在115°C下加熱15h。然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，并且濾液在減壓下濃縮。殘 余物通過(guò)制備HPLC提純(Gromsil C18柱；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1 % TFA)。冷凍干燥后，獲 得作為固體的標(biāo)題化合物(15. 5mg，根據(jù)LC-MS的純度90%，理論的41% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 20min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 515. 3(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 513. 2(100) [Μ-ΗΓ.實(shí)施例156(4S)-4-{4-氰基-2-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}_3，6_ 二甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈 在氬下，(4S)-4_(4-氰基-2-硫烷基苯基)-3，6_ 二甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-腈(45mg，純度50%，53μπιΟ1)溶于二氯甲烷 (Iml)。在_78°C下，添加3，3- 二甲基-1-(三氟甲基)-1,3- 二氫-1 λ 3，2-苯并碘氧雜戊 環(huán)(benziodoxol) (26mg,79ymol ； 1. 5eq.)，并且混合物攪拌2h。然后在減壓下濃縮反應(yīng)溶 液，并且殘余物通過(guò)制備HPLC提純(Kromasil C-18柱，20 X 50mm ；流動(dòng)相乙腈/水+0. 1% TFA)。冷凍干燥后，獲得作為固體的標(biāo)題化合物(11. 4mg，理論的44% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 24min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 497. 3(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 495. 2(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 75 (s，3H)，2. 70 (s，3H)，6. 00 (s，1H)，7. 75 (m， 2H)，7. 85 (m, 2H)，8. 05 (br. s，1H)，8. 25 (m, 1H)，8. 45 (s, 1H).B.藥理學(xué)活性的評(píng)價(jià)[1397]根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)作用可以在以下描述的試驗(yàn)中顯示[1398]縮寫(xiě)[1399]AMC7_酰胺基-4-甲基香豆素[1400]BNP腦鈉利尿肽[1401]BSA牛血清清蛋白[1402]HEPESN-(2-羥基乙基)哌嗪-N' -2-乙磺酸[1403]HNE人嗜中性彈性酶[1404]IC抑制濃度[1405]MeOSuc甲氧基琥珀?；鵞1406]NADP煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸[1407]ν/ν(溶液的)體積與體積比[1408]w/v(溶液的)重量與體積比[1409]B-l.體外HNE抑制試驗(yàn)[1410]本發(fā)明的的化合物的藥效在體外抑制試驗(yàn)中確定。在這方面，合適的肽底物的
HNE-調(diào)節(jié)的酰胺分解導(dǎo)致瑩光增加。熒光的信號(hào)強(qiáng)度與酶活性成正比。 光的50%的信號(hào)強(qiáng)度)時(shí)的試驗(yàn)化合物的有效濃度表示為IC5Q。 [1411]步驟
-半酶被抑制(熒[1412]酶(80 ρ M HNE ；來(lái) 自 Serva ,Heidelberg)禾口 底 物 (20 μ MMeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC ；來(lái)自 Bachem，Weil am Rhein)在總計(jì) 50 μ 1 試驗(yàn) 體積的試驗(yàn)緩沖液(0. IM HEPES ρΗ7. 4,0. 5Μ NaCl,0. 1% w/v BSA, 1 % v/v DMS0)中在 384-孔微量滴定板中在試驗(yàn)物質(zhì)存在和沒(méi)有條件下在37°C下培養(yǎng)2小時(shí)。測(cè)定來(lái)自試驗(yàn) 混合物的熒光的強(qiáng)度(EX.380nm，Em.460nm)。通過(guò)繪制熒光的強(qiáng)度相對(duì)于活性物質(zhì)濃度的 曲線測(cè)定IC50值。對(duì)于本發(fā)明的化合物在80pM HNE濃度下的代表性的IC5tl值顯示在下表A中表A 人嗜中件彈件酶(HNE)的抑制 B-2.肺動(dòng)脈高壓的動(dòng)物模型在大鼠中野百合堿-引起的肺高壓是廣泛使用的肺動(dòng)脈高壓的動(dòng)物模型。吡咯雙 烷生物堿野百合堿皮下注射后在肝中新陳代謝成有毒的野百合堿吡咯并且在幾日內(nèi)在肺 循環(huán)中導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，接著小肺動(dòng)脈的重塑(血管過(guò)度生長(zhǎng)(Mediahypertrophie)，重新肌 化)。在4周內(nèi)單一皮下注射足以在大鼠中引起明顯的肺高壓[Cowan等，Nature Med. 6, 698-702(2000)]ο雄斯-道鼠用于該模型。在第0天時(shí)，動(dòng)物接受60mg/kg野百合堿的皮下注射。動(dòng) 物的處理開(kāi)始于不早于野百合堿注射后14天并且延續(xù)至少14天時(shí)間。在研究的結(jié)束時(shí)， 動(dòng)物經(jīng)過(guò)血液動(dòng)力學(xué)研究，并且測(cè)定動(dòng)脈和中央靜脈氧飽和。為了血液動(dòng)力學(xué)的測(cè)定，大鼠 開(kāi)始用戊巴比妥(60mg/kg)麻醉。動(dòng)物然后切開(kāi)氣管和人工通氣(速率60呼吸/min ；吸 氣與呼氣比50 50 ；正末端-呼氣壓1cm H2O ；潮氣量10ml/kg體重；FIO2 0. 5)。麻醉 通過(guò)異氟烷吸入麻醉維持。使用Millar微尖導(dǎo)管在左邊頸動(dòng)脈測(cè)定體循環(huán)血壓。聚乙烯 導(dǎo)管推進(jìn)通過(guò)右頸靜脈進(jìn)入右心室以測(cè)定右心室壓。通過(guò)熱稀釋法測(cè)定心輸出量。隨著血液動(dòng)力學(xué)，除去心并測(cè)定包括隔膜的右心室與左心室的比。另外，獲得血漿樣品以測(cè)定生物 標(biāo)志物(例如proBNP)和血漿物質(zhì)水平。B-3.急件肺衰竭的動(dòng)物樽型在小鼠，大鼠或者倉(cāng)鼠中，彈性酶_引起的肺衰竭是廣泛使用的急性肺衰竭的 動(dòng)物模型(還有“急性肺損傷”，“急性呼吸困難綜合征”)[Tremblay等，Chest 121， 582-588(2002) ；Kuraki 等，Am. J. Resp. Crit. Care Med. 166, 596-500 (2002) 1。動(dòng)物在人嗜 中性彈性酶(HNE)的經(jīng)口腔滴注前1小時(shí)處理。經(jīng)口腔HNE滴注后2小時(shí)，進(jìn)行支氣管肺 泡的灌洗，并且測(cè)定灌洗的血紅蛋白含量和不同的細(xì)胞圖象。B-4.肺氣腫的動(dòng)物樽型在小鼠，大鼠或者倉(cāng)鼠中，彈性酶-引起的肺氣腫是廣泛使用的肺氣腫的動(dòng)物模 型[Sawada等，Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007) ] 0動(dòng)物接受豬胰彈性酶的經(jīng)口腔滴注。 動(dòng)物的處理起始于豬胰彈性酶滴注的那天并且延續(xù)3周時(shí)間。在研究的結(jié)束時(shí)，測(cè)定肺應(yīng) 變性，并且進(jìn)行肺泡的形態(tài)測(cè)量。B-5. CYP 抑制試驗(yàn)用聚集的作為酶源的人肝微體在形成CYP-特定代謝物的標(biāo)準(zhǔn)底物(見(jiàn)下文)存 在的情況下研究能抑制人中CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6和CYP3A4的物質(zhì)的能力。用六種不 同濃度的試驗(yàn)化合物研究抑制效果[2. 8，5. 6，8. 3，16. 7，20 (或者25)和50 μ M]，與在沒(méi)有 試驗(yàn)化合物的情況下標(biāo)準(zhǔn)底物的CYP-特定的代謝物形成的程度相比較，并計(jì)算相應(yīng)的IC5tl 值。為了使結(jié)果在不同的系列之間可比較，在培養(yǎng)中總是包括特定的抑制單個(gè)CYP異構(gòu)形 式(Isoform)的標(biāo)準(zhǔn)抑制劑。步驟在每一種情況下在六種不同濃度的試驗(yàn)化合物(作為潛在的抑制劑)存在的情 況下，在工作臺(tái)上用人肝微體進(jìn)行非那西汀，雙氯芬酸，甲磺丁脲，右甲嗎喃或者咪達(dá)唑侖 的培養(yǎng)(Tecan，Genesis, Crailsheim，德國(guó))。在200 μ 1總體積中，標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)混合物包含 1. 3mMNADP, 3. 3mM MgCl2 X 6H20, 3. 3mM 葡糖-6-磷酸鹽，葡糖 _6_ 磷酸脫氫酶(0. 4U/ml)和 IOOmM磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)。試驗(yàn)化合物優(yōu)選溶于乙腈。用聚集的人肝微體在37°C下 培養(yǎng)96-孔板至限定的時(shí)間。反應(yīng)通過(guò)添加100μ 1乙腈停止，其中總是存在合適的內(nèi)部標(biāo) 準(zhǔn)。通過(guò)離心除去沉淀的蛋白質(zhì)，并且合并上清液和通過(guò)LC-MS/MS分析。Β-6.肝細(xì)胞試驗(yàn)以測(cè)定新陳代謝穩(wěn)定件為了盡可能確保實(shí)驗(yàn)中的線性的動(dòng)力條件，在肝細(xì)胞存在的情況下通過(guò)用低濃度 (優(yōu)選在1 μ M以下或者大約1 μ Μ)和用低細(xì)胞數(shù)(優(yōu)選1*106細(xì)胞/ml)培養(yǎng)化合物來(lái)測(cè) 定試驗(yàn)化合物的新陳代謝穩(wěn)定性。為了測(cè)定在每一種情況下化合物的半衰期(即降解)，以 固定時(shí)間模式采集七個(gè)培養(yǎng)溶液的樣品用于LD-MS分析。由該半衰期計(jì)算各種清除率參數(shù) (CL)和Fmax值(見(jiàn)下文)。Cl和Fmax值代表在肝細(xì)胞中階段1和階段2化合物的代謝的測(cè)定。在培養(yǎng)混合 物中為了使有機(jī)溶劑對(duì)酶的影響減到最小，該濃度通常被限制在(乙腈)或者0. 1% (DMSO)。對(duì)于1. 1*108細(xì)胞/g肝的肝中的肝細(xì)胞的細(xì)胞計(jì)數(shù)用于計(jì)算所有的種和品種?；?于明顯延長(zhǎng)上超過(guò)培養(yǎng)時(shí)間(通常90分鐘)的半衰期計(jì)算的CL參數(shù)可以僅僅視為大致的指導(dǎo)方向。
1431]計(jì)算的參數(shù)和它們的意思是
1432]Fmax well-stirred[% ]
口服后最大可能的生物利用度 (I-CLblood well-stirred/QH)*100
CLblood well-stirred[IV(Mig)]
」blood
計(jì)算 CL'
intrinsic
計(jì)算的血液清除率(充分?jǐn)嚢枘Ｐ?
(QH*CL ‘ intrinsic) / (QH+CL ‘ intrinsic) 肝(肝細(xì)胞)新陳代謝化合物的最大能力(假設(shè)肝
血流量不受速率_限制) CL' inteinsi。,appaMt*種_特異性的肝細(xì)胞計(jì)數(shù)[1. l*108/g
肝]*種-特異性的肝重量[g/kg] intrinsic, apparent ^1/ (min%lg)] 通過(guò)使用的肝細(xì)胞細(xì)胞計(jì)數(shù)X (x*107ml)通過(guò)劃分
它使消除常數(shù)正常化 計(jì)算kel[l/min]/(細(xì)胞計(jì)數(shù)[x*106]/培養(yǎng)體積[ml])
計(jì)算
CL
1443](QH =種-特異性的肝血流量)。
1444]對(duì)于來(lái)自該試驗(yàn)的的根據(jù)本發(fā)明的化合物用大鼠肝細(xì)胞化合物培養(yǎng)后的代表值 顯示在下表B中
1445]表B:用大鼠肝細(xì)胞培養(yǎng)后計(jì)算的血液清除率和生物利用度
1446]
實(shí)施例實(shí)施方案號(hào)CLblood [L/(h*kg)]F max [% ]50. 010060. 296101. 565121. 759220. 295250. 393270. 491290. 490310. 491320. 197
172 C.藥物組合物的實(shí)施例的實(shí)施方案本發(fā)明的化合物可以以以下方法轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬镏苿┢瑒┙M合物IOOmg本發(fā)明的化合物，50mg乳糖(一水化物)，50mg玉米淀粉(國(guó)產(chǎn))，IOmg聚 乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(來(lái)自BASF, Ludwigshafen，德國(guó))和2mg硬脂酸鎂。片劑重量212mg，直徑8mm，曲率半徑12mm。生產(chǎn)本發(fā)明的化合物，乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5%濃度溶液(m/m)造粒。 干燥后顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。混合物用常規(guī)壓片機(jī)壓縮(對(duì)于片劑的形式參見(jiàn)上 面)。對(duì)于壓縮指導(dǎo)壓力是15kN。可以口服的懸浮液:[1456]組合物IOOOmg 本發(fā)明的化合物，IOOOmg 乙醇(96 % )，400mg Rhodigel (來(lái)自 FMC 的
黃原膠，賓夕法尼亞，美國(guó))和99g水。IOml 口服懸浮液相當(dāng)于具有IOOmg本發(fā)明的化合物的單劑量。牛產(chǎn)Rhodigel懸浮在乙醇中，并且向懸浮液中加入本發(fā)明的化合物。添加水，同時(shí)攪 拌。混合物攪拌大約6h直到Rhodigel的膨脹結(jié)束。可以口服的溶液:組合物500mg根據(jù)本發(fā)明化合物，2. 5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g 口服溶液相 當(dāng)于具有IOOmg根據(jù)本發(fā)明化合物的單劑量。生產(chǎn)本發(fā)明的化合物伴隨攪拌懸浮在聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。繼續(xù)攪拌過(guò) 程直到根據(jù)本發(fā)明的化合物已經(jīng)完全溶解。靜脈溶液本發(fā)明的化合物以低于在生理耐受的溶劑(例如等滲壓鹽溶液，5%葡萄糖溶液 和/或30% PEG 400溶液)中的飽和溶解度的濃度溶解。溶液通過(guò)過(guò)濾殺菌并且用于灌裝 無(wú)菌的和無(wú)熱原的注射容器。
權(quán)利要求
下式(I)的化合物(I)，其中A和E都代表C R7或者兩個(gè)環(huán)成員A和E中的一個(gè)代表N和另一個(gè)代表C R7，其中R7在每一種情況下代表氫，氟或者氯，Z代表O或者S，n代表數(shù)字0，1或者2，R1代表可以被羥基，(C1 C4) 烷氧基，氨基，一 或者二 (C1 C4) 烷基氨基，羥基羰基，氨基羰基，(C3 C6) 環(huán)烷基，苯基或者5 或者6 元雜芳基或者最高五次被氟取代的(C1 C6) 烷基，或者代表(C2 C6) 鏈烯基，(C3 C6) 環(huán)烷基，苯基或者5 或者6 元雜芳基，其中提到的(C3 C6) 環(huán)烷基基團(tuán)可以被相同的或者不同的選自(C1 C4) 烷基，羥基和(C1 C4) 烷氧基的取代基最多兩次取代和提到的苯基和雜芳基基團(tuán)可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，(C1 C4) 烷基，二氟甲基，三氟甲基，(C1 C4) 烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基最多兩次取代，R2代表氫，氟或者氯，R3代表氰基或者下式 C(＝O) R8， C(＝O) O R8， C(＝O) NH2或者 C(＝O) NH R8的基團(tuán)，其中R8代表(C1 C6) 烷基，(C3 C6) 鏈烯基或者(C3 C6) 環(huán)烷基，其中(C1 C6) 烷基和(C3 C6) 環(huán)烷基本身可以被相同的或者不同的選自羥基，(C1 C4) 烷氧基，羥基羰基，(C1 C4) 烷氧基羰基，氨基，一 和二 (C1 C4) 烷基氨基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代，并且如果能產(chǎn)生化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的化合物，在(C1 C6) 烷基和(C3 C6) 環(huán)烷基中在每一種情況下一個(gè)CH2基團(tuán)可以被氧原子替換，R4代表甲基或者乙基或者R3和R4彼此連接并且共同形成下式的稠合基團(tuán)其中*表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的5 位置的連結(jié)點(diǎn)，和**表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的6 位置的連結(jié)點(diǎn)，和R9代表氫，(C1 C6) 烷基或者(C3 C6) 環(huán)烷基，其中(C1 C6) 烷基可以被羥基，(C1 C4) 烷氧基，氨基羰基，氨基羰基氨基，(C1 C4) 酰氨基或者(C3 C6) 環(huán)烷基取代，R5代表氫或者可以被氰基，羥基，(C1 C4) 烷氧基，氨基，一 或者二 (C1 C4) 烷基氨基或者(C3 C6) 環(huán)烷基或者被氟最高達(dá)三次取代的(C1 C6) 烷基，或者代表苯基，吡啶基或者嘧啶基，其中苯基，吡啶基和嘧啶基本身可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，(C1 C4) 烷基，三氟甲基，(C1 C4) 烷氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代，或者R5代表式 C(＝O) O R10， L1 C(＝O) O R11， L2 C(＝O) NR12R13， L2 SO2 NR12R13， L2 C(＝O) NR14 NR12R13或者 L2 SO2 R15的基團(tuán)，其中L1代表(C1 C6) 鏈烷二基，L2代表鍵或者(C1 C6) 鏈烷二基，R10代表可以被(C3 C6) 環(huán)烷基或者苯基取代的(C1 C6) 烷基，R11代表氫或者可以被(C3 C6) 環(huán)烷基或者苯基取代的(C1 C6) 烷基，R12和R13是相同的或者不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，(C1 C6) 烷基，(C3 C6) 環(huán)烷基或者4 ～6 元雜環(huán)基，其中(C1 C6) 烷基，(C3 C6) 環(huán)烷基和4 ～6 元雜環(huán)基本身可以被相同的或者不同的選自氟，羥基，(C1 C4) 烷氧基，氧代，氨基，一 或者二 (C1 C4) 烷基氨基，羥基羰基，(C1 C4) 烷氧基羰基和氨基羰基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代和如果能產(chǎn)生化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的化合物在(C1 C6) 烷基中CH2基團(tuán)可以被氧原子替換，和(C3 C6) 環(huán)烷基和4 ～6 元雜環(huán)基可以另外被相同的或者不同的(C1 C4) 烷基基團(tuán)最高達(dá)兩次取代，該(C1 C4) 烷基基團(tuán)本身可以被羥基，(C1 C4) 烷氧基或者羥基羰基取代，或者R12和R13連同它們連接的氮原子形成4 ～6 元雜環(huán)，其可以包含選自N，O，S，SO和SO2的進(jìn)一步的環(huán)雜原子并且其可以被相同的或者不同的選自以下的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代(C1 C4) 烷基，羥基，(C1 C4) 烷氧基，氧代，氨基，一 或者二 (C1 C4) 烷基氨基，羥基羰基，氨基羰基，(C3 C6) 環(huán)烷基，4 ～6 元雜環(huán)基和5 或者6 元雜芳基，其中(C1 C4) 烷基本身可以被羥基，(C1 C4) 烷氧基或者羥基羰基取代，R14代表氫或者(C1 C4) 烷基和R15代表(C1 C6) 烷基，(C3 C6) 環(huán)烷基，苯基或者5 或者6 元雜芳基，其中(C1 C6) 烷基可以被氯，羥基，(C1 C4) 烷氧基，一 或者二 (C1 C4) 烷基氨基或者(C3 C6) 環(huán)烷基或者最高達(dá)三次被氟取代和苯基和5 或者6 元雜芳基本身可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，(C1 C4) 烷基，二氟甲基，三氟甲基，(C1 C4) 烷氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代，和R6代表氫，氟或者氯，和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。FPA00001160889000011.tif,FPA00001160889000021.tif
2.在權(quán)利要求1中要求保護(hù)的式(I)的化合物，其中A和E都代表C-R7或者兩個(gè)環(huán)成員A和E中的一個(gè)代表N和另一個(gè)代表C-R7，其中 R7在每一種情況下代表氫，氟或者氯， Z代表0或者S， η代表數(shù)字0，1或者2，R1代表可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-或者二- (C1-C4)-烷基氨基，羥基羰 基，氨基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基或者苯基取代的(C1-C6)-烷基，或者代表(C2-C6)-鏈烯基， (C3-C6)-環(huán)烷基或者苯基，其中提到的(C3-C6)-環(huán)烷基基團(tuán)可以被相同的或者不同的選自(C1-C4)-烷基，羥基和 (C1-C4)-烷氧基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代 禾口提到的苯基可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，(c「c4)-烷基，二氟甲基，三氟 甲基，(C1-C4)-烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代， R2代表氫，氟或者氯，R3 代表氰基或者下式-C ( = 0) -R8, -C ( = 0) -O-R8, -C ( = 0) -NH2 或者-C ( = 0) -NH-R8 的基團(tuán)，其中R8代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-鏈烯基或者(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-環(huán)烷基本身可以被相同的或者不同的選自羥基， (C1-C4)-烷氧基，羥基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，氨基，一-和二- (C1-C4)-烷基氨基的基 團(tuán)最高達(dá)兩次取代并且如果能產(chǎn)生化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的化合物，在(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-環(huán) 烷基中在每一種情況下一個(gè)CH2基團(tuán)可以被氧原子替換， R4代表甲基或者乙基 或者R3和R4彼此連接并且共同形成下式的稠合基團(tuán) O其中 *表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的5-位置的連結(jié)點(diǎn)，和**表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的6-位置的連結(jié)點(diǎn)， 禾口R9代表氫，(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基，氨基羰基，(C1-C4)-酰氨基或者 (C3-C6)-環(huán)烷基取代，R5代表氫或者可以被氟最高達(dá)三次取代的(C1-C6)-烷基，或者代表苯基，吡啶基或者 嘧啶基，其中苯基，吡啶基和嘧啶基本身可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷 基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代， 或者R5 代表式-C( = 0) -O-R10, -L1-C ( = 0) -O-R11, -L2-C ( = 0) -NR12R13, -L2-SO2-NR12R13, -L 2-C( = 0)-NR14-NR12R13 或者-L2-SO2-R15 的基團(tuán)，其中 L1代表(C1-C6)-鏈烷二基， L2代表鍵或者(C1-C6)-鏈烷二基， R10代表(C1-C6)-烷基， R11表示氫或者(C1-C6)-烷基，R12和R13是相同的或者不同的并且彼此獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基 或者4- 6-元雜環(huán)基，其中(C1-C6)-燒基，(C3-C6)-環(huán)烷基和4- 6-元雜環(huán)基本身可以被相同的或者不同 的選自氟，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-或者二 - (C1-C4)-烷基氨基，羥基羰基， (C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代并且如果能產(chǎn)生化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的化 合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基團(tuán)可以被氧原子替換， 或者R12和R13連同它們連接的氮原子形成4- 6-元雜環(huán)，其可以包含選自N，0，S，SO和 SO2的進(jìn)一步的環(huán)雜原子并且其可以被相同的或者不同的選自以下的基團(tuán)最高達(dá)兩次取 代(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-和二- (C1-C4)-烷基氨基， 其中(C1-C4)-烷基本身可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代， R14代表氫或者(C1-C4)-烷基 禾口R15代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基或者5-或者6-元雜芳基， 其中(C1-C6)-烷基可以被氟，氯，羥基，(C1-C4)-烷氧基，一-或者二-(C1-C4)-烷基氨 基取代 禾口苯基和5-或者6-元雜芳基本身可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷 基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)最高達(dá)兩次取代， 禾口R6代表氫，氟或者氯， 和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
3.在權(quán)利要求1或者2中要求保護(hù)的式(I)的化合物，其中 A和E都代表CH， Z代表0，η代表數(shù)字0或者2，R1代表可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基，羥基羰基，氨基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基或者 5_元雜芳基或者最高三次被氟取代的(C1-C4)-烷基，或者代表(C3-C6)-環(huán)烷基，苯基或者 5-元雜芳基，其中提到的苯基和雜芳基基團(tuán)可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，甲基，三氟 甲基，甲氧基和三氟甲氧基的取代基最多兩次取代， R2代表氫，R3代表氰基，乙酰基或者(2-羥基乙氧基)羰基， R4代表甲基 或者R3和R4彼此連接并且共同形成下式的稠合基團(tuán) h*其中*表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的5-位置的連結(jié)點(diǎn) 禾口**表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的6-位置的連結(jié)點(diǎn) 禾口R9代表氫，(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基， 其中(C1-C4)-烷基可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代，R5代表氫或者可以被氰基或者二 _ (C1-C4)-烷基氨基取代的(C1-C4)-烷基，或者代表 式-L2-C( = 0)-NR12R13, -L2-C( = 0)-NH-NR12R13 或者-L2-SO2-R15 的基團(tuán)，其中 L2 代表鍵，-CH2-, -CH2CH2-或者-CH(CH3)-,R12代表氫或者可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-燒基， R13代表氧，(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基可以被相同的或者不同的選自羥基，(C1-C4)-烷氧基，羥基羰基， (C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的取代基最多兩次取代并且如果能產(chǎn)生化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的化 合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基團(tuán)可以被氧原子替換， 或者R12和R13連同它們連接的氮原子形成5-或者6-元雜環(huán)，其可以包含進(jìn)一步的選自N， 0和S的環(huán)雜原子并且可以被(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，羥基羰基，氨基 羰基，4- 6-元雜環(huán)基或者5-或者6-元雜芳基取代，其中(C1-C4)-烷基本身可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基或者羥基羰基取代， 禾口R15代表(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基或者苯基， 其中(C1-C4)-烷基可以被(C3-C6)-環(huán)烷基取代禾口苯基可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基 的取代基最多兩次取代， 禾口R6代表氫或者氟，和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
4.在權(quán)利要求1，2或者3中要求保護(hù)的式(I)的化合物，其中 A和E都代表CH， Z代表0，η代表數(shù)字0或者2，R1代表可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基，羥基羰基，氨基羰基，(C3-C6)-環(huán)烷基或者苯基取 代的(C1-C4)-烷基，或者代表(C3-C6)-環(huán)烷基或者苯基，其中提到的苯基基團(tuán)可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧 基和三氟甲氧基的取代基最多兩次取代， R2代表氫，R3代表氰基或者乙?；?， R4代表甲基 或者R3和R4彼此連接并且共同形成下式的稠合基團(tuán) h*其中 *表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的5-位置的連結(jié)點(diǎn) 禾口**表示與在式(I)中顯示的二氫嘧啶環(huán)的6-位置的連結(jié)點(diǎn) 禾口R9代表氫，(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基， 其中(C1-C4)-烷基可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代，R5 代表氫，(C「C4)-烷基或者式-L2-C( = 0)-NR12R13, -L2-C( = 0)-NH-NR12R13 或 者-L2-SO2-R15的基團(tuán)，其中L2 代表鍵，-CH2-, -CH2CH2-或者-CH(CH3)-,R12代表氫或者可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-燒基， R13代表氧，(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基可以被相同的或者不同的選自羥基，(C1-C4)-烷氧基，羥基羰基， (C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的取代基最多兩次取代并且如果能產(chǎn)生化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的化 合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基團(tuán)可以被氧原子替換， 或者R12和R13連同它們連接的氮原子形成5-或者6-元雜環(huán)，其可以包含進(jìn)一步的選自N， 0和S的環(huán)雜原子并且可以被(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C4)-烷氧基或者氧代取代，其中(C1-C4)-烷基本身可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代， 禾口R15代表(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基或者苯基，其中苯基可以被相同的或者不同的選自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲 氧基的取代基最多兩次取代， 禾口R6代表氫或者氟，和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
5.在權(quán)利要求1到4任何一項(xiàng)中要求保護(hù)的式(I)的化合物，其中 A和E都代表CH，Z代表0， η代表數(shù)字2，R1代表可以被羥基，(C1-C4)-烷氧基，環(huán)丙基，環(huán)丁基或者苯基或者最高達(dá)三次被氟取 代的(C1-C4)-烷基， R2代表氫，R3代表氰基或者(2-羥基乙氧基)羰基， R4代表甲基，R5代表氫，(C1-C4)-烷基或者式-L2-C ( = 0)-NH-R13或者-SO2-R15的基團(tuán)，其中 L2代表鍵或者-CH2-,R13代表氫或者可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烷基，或者(C3-C6)-環(huán)燒基禾口R15代表(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基， 禾口R6代表氫，和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
6.在權(quán)利要求1到5任何一項(xiàng)中要求保護(hù)的式(I)的化合物，其中 A和E都代表CH，Z代表0， η代表數(shù)字2，R1代表可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烷基， R2代表氫， R3代表氰基， R4代表甲基，R5代表氧，(C1-C4)-烷基或者式-CH2-C ( = 0)-NH-R13或者-SO2-R15的基團(tuán)，其中 R13代表氫或者可以被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-燒基， 禾口R15代表(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-環(huán)烷基， 禾口R6代表氫，和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
7.用于制備在權(quán)利要求1到6中定義的式(I)的化合物的方法，特征在于下式(II)的 化合物(II)， 其中A，E，n, R1和R2具有在權(quán)利要求1到6中給出的意思，在酸或者酸酐存在的條件下，在3-組分一-鍋反應(yīng)中或者順序地與下式(III)的化合物 其中R3和R4具有在權(quán)利要求1到6中給出的意思 和下式(IV)的化合物反應(yīng) NH, (IV)，其中Z和R6具有在權(quán)利要求1到6中給出的意思， 以產(chǎn)生下式(I-A)的化合物 CN 其中A，E，Z，n, R1，R2， ，R4和R6每個(gè)具有以上給出的意思，并且該化合物，在在式⑴中的R5不代表氫的情況下，在堿存在的條件下，與下式(V) 的化合物反應(yīng) R5A-X (V)， 其中R5a具有在權(quán)利要求1到6中給出的R5的意思，但是不代表氫， 禾口X代表離去基團(tuán)，例如鹵素，甲磺酸根，甲苯磺酸根或者三氟磺酸根， 以產(chǎn)生下式(I-B)的化合物 其中A，E，Z，n, R1, R2, R3, R4, R5a和R6每個(gè)具有以上給出的意思，并且任選地用這樣的方式獲得的式(I-A)或者(I-B)的化合物通過(guò)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員 已知的方法分離成為它的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體和/或用合適的(i)溶劑和/或 ( )堿或者酸轉(zhuǎn)化成為它的溶劑化物，鹽和/或鹽的溶劑化物。
8.如在權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)中定義的用于治療和/或預(yù)防疾病的化合物。
9.如在權(quán)利要求1到6任何一項(xiàng)中定義的在治療和/或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓(PAH)和其 它形式的肺高壓(PH)，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺損傷(ALI)，急性呼吸困難綜合征 (ARDS)，肺氣腫，α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)和囊性纖維化(CF)的方法中使用的化合物。
10.如在權(quán)利要求1到6任何一項(xiàng)中定義的化合物對(duì)于制備用于治療和/或預(yù)防肺動(dòng) 脈高壓(PAH)和其它形式的肺高壓(PH)，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺損傷(ALI)，急性 呼吸困難綜合征(ARDS)，肺氣腫，α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)和囊性纖維化(CF)的藥物 的應(yīng)用。
11.包括如在權(quán)利要求1到6任何一項(xiàng)中定義的化合物的藥物，該化合物與一種或者多 種惰性的、無(wú)毒的、藥學(xué)可接受的助劑結(jié)合。
12.包括如在權(quán)利要求1到6任何一項(xiàng)中定義的化合物的藥物，該化合物與一種或者多 種選自激酶抑制劑，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，可溶解的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的激活劑和活化劑，前 列環(huán)素類似物，內(nèi)皮素受體拮抗劑，磷酸二酯酶抑制劑，β “腎上腺素能受體激動(dòng)劑，抗膽堿 能藥和糖皮質(zhì)激素的進(jìn)一步活性化合物結(jié)合。
13.如在權(quán)利要求11或者12中要求保護(hù)的藥物，其用于治療和/或預(yù)防肺動(dòng)脈高壓(PAH)和其它形式的肺高壓(PH)，慢性阻塞性肺病(C0PD)，急性肺損傷(ALI)，急性呼吸困 難綜合征(ARDS)，肺氣腫，α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)和囊性纖維化(CF)。
14.使用有效量的至少一種如在權(quán)利要求1到6任何一項(xiàng)中定義的化合物或者如在權(quán) 利要求11到13任何一項(xiàng)中定義的藥物治療和/或預(yù)防在人和動(dòng)物中的肺動(dòng)脈高壓(PAH) 和其它形式的肺動(dòng)脈高壓(PH)，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺損傷(ALI)，急性呼吸困難 綜合征(ARDS)，肺氣腫，α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)和囊性纖維化(CF)的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氫嘧啶-2-酮衍生物，它們的制備方法，它們單獨(dú)地或者結(jié)合地用于治療和/或預(yù)防疾病和它們對(duì)于制備用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防肺和心血管系統(tǒng)疾病的藥物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D239/22GK101903356SQ200880121656
公開(kāi)日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2008年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月20日
發(fā)明者D·卡索斯, D·梅博姆, F·馮努斯鮑姆, J·沙姆伯格, K·盧斯蒂格, M·德?tīng)栘惪? S·安勞夫, V·M-J·李 申請(qǐng)人:拜耳先靈制藥股份公司