專利名稱：用于制備喹諾酮中間體的氫化還原方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某種喹諾酮中間體的制備。本發(fā)明涉及一種從環(huán)狀中間體制備無(wú)環(huán)二醇中間體的新型直接氫化方法。
背景技術(shù)：
喹諾酮化合物(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸和(3S，5R)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸公開于美國(guó)專利6,329,391，該文獻(xiàn)全文引入本文以供參考。各種喹諾酮化合物的合成已經(jīng)在文獻(xiàn)中有報(bào)道，例如美國(guó)專利6,329,391；美國(guó)專利6,803,469；B.Ledoussal等人的“Non 6-FluoroSubstituted Quinolone AntibacterialsStructure and Activity”，J.Med.Chem.，第35卷，第198頁(yè)至200頁(yè)(1992)；V.Cecchetti等人的“Studies on 6-AminoquinolinesSynthesis and Antibacterial Evaluationof 6-Amino-8-methylquinolones”，J.Med.Chem.，第39卷，第436頁(yè)至445頁(yè)(1996)；V.Cecchetti等人的“Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in AntibacterialChemotherapy”，J.Med.Chem.，第39卷，第4952頁(yè)至4957頁(yè)(1996)。然而，本領(lǐng)域需要用于制備這些抗微生物化合物的改進(jìn)方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種新型的氫化還原方法以制備用于抗菌的喹諾酮合成中的中間體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備具有下式的喹諾酮中間體
式(I)；其中n為1或2；X選自C1-C4烷基、C6-C10芳基或烷基芳基以及C3-C6環(huán)烷基；并且Z選自CO2X和COX，其中X如上所定義；所述方法包括以下步驟在約-20℃至約10℃，在約100/0至約20/80的體積比的C1-C4鏈烷醇和C2-C6醚的混合物中使式(II)的化合物和約2至約4當(dāng)量的硼氫化鈉反應(yīng)，隨后在約5℃至約15℃加入約1.5至約3.0當(dāng)量的鈣鹽， 式(II)其中Y選自C1-C4烷基、C6-C10芳基或烷基芳基以及C3-C6環(huán)烷基；并且X、Z和n如式(I)所定義。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，X為C1-C4烷基。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，X為甲基。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，X為叔丁基。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為叔丁氧羰基。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述鈣鹽為氯化鈣。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(II)的化合物為(2S，4S)-1-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(II)的化合物為(2S，4R)-1-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物為(1S，3S)-(4-羥基-1-羥甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物為(1S，3R)-(4-羥基-1-羥甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯 在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述鏈烷醇溶劑為乙醇。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述醚溶劑為甲基叔丁基醚。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，乙醇∶甲基叔丁基醚的溶劑體積比為33∶67。
發(fā)明詳述用于氮的保護(hù)基包括，但不限于，?；缫阴；?、苯乙?；图柞；?；氨基甲酸酯基團(tuán)如叔丁氧羰基或叔戊氧羰基氨基甲酸酯。
用于羧基的保護(hù)基包括，但不限于，C1-C4烷基如甲基、乙基、正-丙基、異丙基和正-丁基；芳基如苯基、萘基；芳烷基如芐基、二苯基甲基。
通式(I)的化合物可通過使通式(II)的化合物進(jìn)行氫化還原反應(yīng)來制備。
式(I)； 式(II)
對(duì)于式I和II的化合物，n為1或2；X選自C1-C4烷基、C6-C10芳基或烷基芳基以及C3-C6環(huán)烷基；Z選自CO2X和COX，其中X如上所定義；并且Y選自C1-C4烷基、C6-C10芳基或烷基芳基和C3-C6環(huán)烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物為(1S，3S)-(4-羥基-1-羥甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯 在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物為(1S，3R)-(4-羥基-1-羥甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯 在一個(gè)實(shí)施方案中，式(II)的化合物為(2S，4S)-1-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯 在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(II)的化合物為(2S，4R)-1-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯 可用于此反應(yīng)的溶劑是不受特別的限制，只要它不反作用于該反應(yīng)，且包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇；醚，例如甲基叔丁基醚(MTBE)、乙二醇二甲基醚、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚、二氧六環(huán)；芳烴如苯、甲苯、二甲苯；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。這些溶劑可以各種比率混合使用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，鏈烷醇與醚的混合物的比率可以為約100∶0至約20∶80(體積/體積)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，鏈烷醇與醚的比率為33∶67(體積/體積)。
可用于該反應(yīng)的還原劑為硼氫化鈉，其與合適的鈣鹽組合。可用于該反應(yīng)的鈣鹽包括，但不限于，氯化鈣和溴化鈣。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可使用的鈣鹽為氯化鈣。
可在約-20℃至約10℃混合化合物II、溶劑和約2至4當(dāng)量的硼氫化鈉，隨后在約5℃至約15℃加入約1.5至約3.0當(dāng)量的鈣鹽。
可以約10mL至100mL每一克反應(yīng)物進(jìn)行該反應(yīng)。
可通過已知技術(shù)監(jiān)控該反應(yīng)的完成，包括，但不限于，HPLC、TLC和IR。
實(shí)施例實(shí)施例1(3S，5S)-7-[3-氧基-5-甲基-哌啶基]-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸及其蘋果酸鹽的合成。
A.(3S，5S)-(5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(8)的合成 (2S)-1-(1，1-二甲基乙基)-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲基酯，(2)。將化合物(1)(5.50kg，42.60mol)、甲醇(27L)裝入一50升的反應(yīng)器中，并且冷至10℃-15℃。在65分鐘的時(shí)間內(nèi)通過滴加漏斗加入亞硫酰氯(10.11kg，2.0當(dāng)量)，同時(shí)外部冷卻以維持溫度低于30℃。在25℃±5℃攪拌所得溶液約1.0小時(shí)，在這之后減壓下蒸去甲醇。將所得粘稠油狀物與乙酸乙酯(3×2.5L)共沸以除去殘留的甲醇。將殘留物溶解于乙酸乙酯(27.4L)中，裝進(jìn)50L的反應(yīng)器中，并且通過在30分鐘的時(shí)間內(nèi)從滴加漏斗加入三乙基胺(3.6kg)中和。中和溫度通過外部冷卻維持在低于30℃。通過過濾除去所得的懸浮的三乙基胺鹽酸鹽，并且將澄清的母液連同DMAP(0.53kg)一起裝入50L的反應(yīng)器。在30分鐘的時(shí)間內(nèi)通過熱水加熱的加料漏斗加入二碳酸二-叔丁酯(8.43kg)，同時(shí)外部冷卻以維持溫度在約20℃至30℃。1小時(shí)后用TLC分析檢測(cè)，反應(yīng)完全。用冰冷的1N HCl(2×7.5L)、飽和碳酸氫鈉溶液(1×7.5L)洗滌有機(jī)相，并且用硫酸鎂干燥。通過真空吸濾過濾器過濾該混合物，并且減壓下移除乙酸乙酯以產(chǎn)生結(jié)晶漿，將其與MTBE(10.0L)一起搗碎并且過濾以得到中間體(2)白色固體(5.45kg，52.4％)。分析C11H17NO5的計(jì)算值C，54.3；H，7.04；N，5.76。檢測(cè)值C，54.5；H，6.96；N，5.80。HRMS(ESI+)對(duì)于期望的C11H18NO5，[M+H]244.1185。檢測(cè)值244.1174；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝4.54(dd，J＝3.1，9.5Hz，1H)，3.7(s，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.41(ddd，1H，J＝17.6，9.5，3.7)，2.30-2.23(m，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.40(s，9H)；13C NMR(CDCl3，125.70MHz)δ173.3，171.9，149.2，83.5，58.8，52.5，31.1，27.9，21.5；Mp 70.2℃。
(2S，4E)-1-(1，1-二甲基乙基)-4-[(二甲基氨基)亞甲基]-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯(3)。將中間體(2)(7.25kg，28.8mol)、DME(6.31kg)和Bredereck試劑(7.7kg，44.2mole)裝入一50升反應(yīng)器中。攪拌溶液并且加熱至75℃±5℃至少三小時(shí)。用HPLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)行。在一小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將反應(yīng)物冷至0℃±5℃，在此期間形成沉淀。將該混合物維持在0℃±5℃一小時(shí)，并且通過真空吸濾過濾器過濾，并且將產(chǎn)品在真空干燥箱中在30℃±5℃干燥至少30小時(shí)以得到中間體(3)白色結(jié)晶固體(6.93kg，77.9％)。分析C14H22N2O5的計(jì)算值C，56.4；H，7.43；N，9.39。檢測(cè)值C，56.4；H，7.32；N，9.48；HRMS(ESI+)對(duì)于期望的C14H22N2O5，[M+H]299.1607。檢測(cè)值299.1613；1H NMR(CDCl3，499.8MHz)δ＝7.11(s，1H)，4.54(dd，1H，J＝10.8，3.6)，3.74(s，3H)，3.28-3.19(m，1H)，3.00(s，6H)，2.97-2.85(m，1H)，1.48(s，9H)；13C NMR(CDCl3，125.7MHz)δ＝172.6，169.5，150.5，146.5，90.8，82.2，56.0，52.3，42.0，28.1，26.3。Mp 127.9℃。
(2S，4S)-1-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲基酯(4)。用氮?dú)舛杌?0加侖Pfaudler反應(yīng)器，并且裝入ESCAT 1425％鈀碳粉末(50％浸潤(rùn)，0.58kg浸潤(rùn)的重量)、中間體(3)(1.89kg，6.33mol)以及異丙醇(22.4kg)。在45℃ 310kPa(45磅/平方英寸)氫氣下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷至室溫并且通過真空吸濾過濾器中的硅藻土(Celite)(0.51kg)層過濾以除去催化劑。減壓下蒸發(fā)母液以得到粘稠油狀物，靜置結(jié)晶出4(1.69kg，100％)，其為93∶7非對(duì)映異構(gòu)體混合物。通過制備型HPLC純化產(chǎn)品混合物樣品以給出用于分析數(shù)據(jù)的材料。分析C12H19NO5的計(jì)算值C，56.0；H，7.44；N，5.44。檢測(cè)值C，55.8；H，7.31；N，5.44；MS(ESI+)對(duì)于期望的C12H19NO5，[M+H]258.1342。檢測(cè)值258.1321；1H NMR(CDCl3，499.8MHz)δ＝4.44(m，1H)，3.72(s，3H)，2.60-2.48(m，2H)，1.59-1.54(m，1H)，1.43(s，9H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，125.7MHz)δ＝175.7，172.1，149.5，83.6，57.4，52.5，37.5，29.8，27.9，16.2。Mp 89.9℃。
(1S，3S)-(4-羥基-1-羥甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(5)。將中間體(4)(3.02kg，11.7mol)、無(wú)水乙醇(8.22kg)和MTBE(14.81kg)裝入一50升反應(yīng)器中。攪拌該溶液并冷至0℃±5℃，并且以小份加入硼氫化鈉(1.36kg，35.9mol)以使得反應(yīng)溫度維持在0℃±5℃。觀察到少量冒泡。將反應(yīng)混合物升溫至10℃±5℃，并且在一小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以低速加料的方式加入氯化鈣二水合物(2.65kg)以使得反應(yīng)溫度維持在10℃±5℃。在一小時(shí)內(nèi)使反應(yīng)升溫至20℃±5℃，并且在20℃±5℃再攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至-5℃±5℃，以一定速率加入冰冷的2N HCl(26.9kg)以維持反應(yīng)溫度在0℃±5℃。停止攪拌以使相分離。移去下層水相(pH＝1)。在五分鐘內(nèi)將飽和碳酸氫鈉水溶液(15.6kg)裝入反應(yīng)器。停止攪拌以使相分離。移去下層水相(pH＝8)。將硫酸鎂(2.5kg)裝入反應(yīng)器并且攪拌至少10分鐘。通過真空吸濾過濾器過濾混合物，并且在減壓下濃縮以得到中間體(5)(1.80kg，66％)。分析C11H23NO4的計(jì)算值C，56.6H，9.94；N，6.00。檢測(cè)值C，56.0；H，9.68；N，5.96；HRMS(ESI+)對(duì)于期望的C11H24NO4，[M+H]234.1705。檢測(cè)值234.1703；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝6.34(d，J＝8.9Hz，1H，NH)，4.51(t，J＝5.8，5.3Hz，1H，NHCHCH2OH)，4.34(t，J＝5.3，5.3Hz，1H，CH3CHCH2OH)，3.46-3.45，(m，1H，NHCH)，3.28(dd，J＝10.6，5.3Hz，NHCHCHHOH)，3.21(dd，J＝10.2，5.8Hz，1H，CH3CHCHHOH)，3.16(dd，J＝10.2，6.2Hz，1H，NHCHCHHOH)，3.12(dd，J＝10.6，7.1Hz，1H，CH3CHCHHOH)，1.53-1.50(m，1H，CH3CHCHHOH)，1.35(s，9H，O(CH3)3，1.30(ddd，J＝13.9，10.2，3.7Hz，1H，NHCHCHHCH)，1.14(ddd，J＝13.6，10.2，3.4Hz，1H，NHCHCHHCH)，0.80(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)；13C NMR(CDCl3，125.7MHz)δ156.1，77.9，50.8，65.1，67.6，65.1，35.6，32.8，29.0，17.1。Mp 92.1℃。
(2S，4S)-甲磺酸2-叔丁氧羰基氨基-5-甲磺酰氧基-4-甲基-戊基酯(6)。將中間體(5)(5.1kg)的乙酸異丙酯(i-PrOAc)(11.8kg)溶液加入一50升反應(yīng)器，隨后用另外的7.9kg i-PrOAc沖洗。將反應(yīng)冷卻至15℃±5℃并且在維持設(shè)定溫度的同時(shí)加入三乙基胺(TEA)(7.8kg)。將反應(yīng)進(jìn)一步冷卻至0℃±5℃并且在維持設(shè)定溫度的同時(shí)向反應(yīng)液加入甲磺酰氯(MsCl)(6.6kg)。將反應(yīng)攪拌數(shù)小時(shí)并且用HPLC或TLC監(jiān)控反應(yīng)完成。通過加入飽和的碳酸氫鹽水溶液結(jié)束該反應(yīng)，并且用冷的10％三乙基胺水溶液，冷的HCl水溶液，冷的飽和碳酸氫鹽水溶液，和最后飽和食鹽水溶液接連洗滌分離所得的有機(jī)相。將有機(jī)相干燥，過濾，并且在低于55℃±5℃真空濃縮直至得到包含中間體(6)的固體/液體漿。該漿體直接用于隨后的反應(yīng)不用進(jìn)一步表征。
(3S，5S)-(1-芐基-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(7)。將9.1kg的純芐胺裝入一50升反應(yīng)器。將反應(yīng)器升至55℃并且將溫度維持在60℃±5℃的同時(shí)向反應(yīng)器加入中間體(6)(8.2kg)的1，2-二甲氧基乙烷(DME)(14.1kg)溶液。在將該溶液加入完成之后，在60℃±5℃攪拌該反應(yīng)數(shù)小時(shí)并且用TLC或HPLC監(jiān)控完成。將反應(yīng)冷至環(huán)境溫度并且通過真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)(DME)。將殘留物用11.7kg的15％(體積/體積)乙酸乙酯/己烷溶液稀釋，并且在攪拌的同時(shí)用18.7kg的20％(重量)碳酸鉀水溶液處理。靜置后得到三相混合物。移去底層的水相，并且將中間相置于旁邊。收集上層有機(jī)相并且保存以與另外萃取的萃取物合并。用11.7kg量的15％(體積/體積)乙酸乙酯/己烷溶液萃取分離出的中間相兩次，將每次的萃取物與原有機(jī)相合并。將合并的有機(jī)萃取物轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀內(nèi)，并且在真空下除去溶劑直至剩下油狀殘留物。然后通過大規(guī)模的制備性色譜純化殘留物以得到純化的中間體(7)油。
(3S，5S)-(5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(8)。在氮?dú)饬飨聦?.6kg50％浸潤(rùn)的固體鈀碳(E101，10重量％)裝入一40升壓力容器。然后在氮?dú)庀聦?.2kg中間體(7)的無(wú)水乙醇(13.7kg)溶液裝入反應(yīng)器。用氮?dú)鈨艋磻?yīng)器，然后以310kPa(45psi)壓入氫氣。然后在維持氫氣壓力為310kPa(45psi)的同時(shí)將反應(yīng)加熱至45℃。用TLC或LC監(jiān)控反應(yīng)直至完成。將反應(yīng)冷至環(huán)境溫度，放空，并且通以氮?dú)狻Ｍㄟ^硅藻土層過濾反應(yīng)物，并且用2.8kg無(wú)水乙醇洗滌該固體。通過真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液直至獲得蠟狀固體以得到中間體(8)TLC Rf(硅膠F254，70∶30體積/體積 乙酸乙酯-己烷，KMnO4顯色)＝0.12；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.31(br s，1H)，3.80-3.68(m，1H)，2.92(d，J＝11.4Hz，1H)，2.77(AB quart，JAB＝12.0Hz，Δv＝50.2Hz，2H)，2.19(t，J＝10.7Hz，1H)，1.82-1.68(m，2H)，1.54(br s，1H)，1.43(s，9H)，1.25-1.15(m，1H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ155.3，78.9，54.3，50.8，45.3，37.9，28.4，27.1，19.2；MS(ESI+)m/z215(M+H)，429(2M+H)。
B.1-環(huán)丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(19)的合成
中間體(12)向反應(yīng)器裝入中間體(11)(1.2kg，7.7mol，1.0當(dāng)量)的無(wú)水甲苯(12L)溶液，隨后加入乙二醇(1.8L，15.7mol，4.2當(dāng)量)和固體對(duì)-甲苯璜酸(120g，10重量％)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物至少30分鐘，然后加熱至回流，在Dean Stark接受管中收集水/甲苯共沸物直至用TLC分析(15％EtOAc/己烷 體積/體積)檢測(cè)反應(yīng)完全。完成后，將反應(yīng)冷至環(huán)境溫度并傾至碳酸氫鈉的水溶液(6L)中。將有機(jī)甲苯相移出并且用飽和碳酸氫鈉溶液(6L)、蒸餾水(2×6L)和飽和食鹽水(6L)洗滌。將有機(jī)相移出并且用MgSO4干燥，過濾，并且減壓下蒸發(fā)以得到中間體(12)油(1.3kg，86％)。將該物質(zhì)用于隨后的反應(yīng)步驟，不用進(jìn)一步純化。
中間體(13)將中間體(12)(1.2kg，6.0mol，1.0當(dāng)量)的無(wú)水四氫呋喃(12L)溶液裝入反應(yīng)器，并且在-40℃加入正-丁基鋰(2.5M溶于己烷，2.6L，6.6mol，1.1當(dāng)量)，同時(shí)在加料過程中始終維持該溫度。在-40℃攪拌反應(yīng)至少一小時(shí)并且向該混合物加入硼酸三甲酯(0.9L，7.8mol，1.3當(dāng)量)，同時(shí)維持溫度在-40℃或低于-40℃。在-40℃攪拌反應(yīng)混合物至少一小時(shí)直至用TLC分析(30％EtOAc/己烷 體積/體積)檢測(cè)完成。稍微加熱反應(yīng)至-30℃并且緩慢加入乙酸(3L)。加料完成之后，向反應(yīng)加入水(0.5L)，并且使混合物迅速升溫至環(huán)境溫度，同時(shí)攪拌過夜。在45℃通過減壓下蒸餾從反應(yīng)中除去有機(jī)溶劑。在環(huán)境溫度下向反應(yīng)殘留物緩慢加入3至4體積的水(6L)和30％過氧化氫(0.7L，1.0當(dāng)量)，同時(shí)提供冷卻以控制放熱。在環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)至少一小時(shí)直至用TLC(15％EtOAc/己烷 體積/體積)檢測(cè)完成。將反應(yīng)混合物冷至0℃至5℃，并且用外加的10％亞硫酸氫鈉水溶液(2L)分解過量的過氧化物。檢測(cè)混合物以確保負(fù)的過氧化物結(jié)果，并且加入6N HCl(水溶液)(1.2L)酸化反應(yīng)。攪拌反應(yīng)直至用TLC或NMR分析檢測(cè)水解反應(yīng)完成。通過抽濾收集所得固體以得到中間體(13)黃色固體(1.0kg，79％)。
中間體(14)將溶于干燥甲苯(2.7kg，3.1L)中的中間體(13)(0.53kg，3.0mol，1.0當(dāng)量)裝入反應(yīng)器。向該溶液中加入硫酸二甲酯(0.49kg，3.9mol，1.30當(dāng)量)，隨后加入固體碳酸鉀(0.58kg，4.2mol，1.4當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱至回流并且保持至少1小時(shí)直至用HPLC檢測(cè)完成。在此期間，觀察到劇烈放出氣體。然后將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并且用蒸餾水(3.2L)和30％NaOH(溶液)(0.13kg，0.33當(dāng)量)一起將其稀釋。分離出水相，并且用蒸餾水(3.2L)與30％NaOH(溶液)(0.13kg，0.33當(dāng)量)的組合萃取剩余的甲苯相兩次以上，每次移去水相。通過在約40℃真空蒸餾(＜10kPa(100mbar))濃縮上層有機(jī)相直至獲得濃縮的甲苯溶液。將所得溶液冷卻至環(huán)境溫度，通過HPLC核驗(yàn)質(zhì)量和收率，并且轉(zhuǎn)到合成的下一步驟不用進(jìn)一步純化(中間體(14)假定的理論產(chǎn)量，0.56kg)。
中間體(15a，b)將1.8kg(2.1L)無(wú)水甲苯和氫化鈉(0.26kg，6.6mol，2.20當(dāng)量)(作為礦物油中60重量％的分散體)一起裝入反應(yīng)器。當(dāng)該反應(yīng)混合物在1小時(shí)內(nèi)加熱至90℃時(shí)，向該混合物加入碳酸二乙酯(0.85kg，7.2mol，2.4當(dāng)量)。將得自前面步驟的中間體(14)(～1.0當(dāng)量)的甲苯溶液加入反應(yīng)，同時(shí)維持溫度在90℃±5℃。在此加料期間，可觀察到氣體放出。在加料完成之后，攪拌反應(yīng)至少30分鐘或直至用HPLC分析檢測(cè)完成。完成之后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度并且在攪拌下用10重量％的硫酸水溶液(3.8kg，3.9mol，1.3當(dāng)量)稀釋。使相分離并且移去下層水相。通過在約40℃真空下(＜10kPa(100mbar))濃縮剩余的有機(jī)相直至獲得濃縮的甲苯溶液。將所得溶液冷卻至環(huán)境溫度，并且轉(zhuǎn)到合成的下一步驟不用進(jìn)一步純化(中間體(15a，b)假定的理論產(chǎn)量，0.85kg)。
中間體(16a，b；17a，b)將得自前面步驟的中間體(15a，b)(0.85kg，～3.0mol，～1.0當(dāng)量)的甲苯溶液裝入反應(yīng)器。然后向反應(yīng)器加入二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛(0.54kg，4.5mol，1.5當(dāng)量)，并且將所得溶液加熱至回流溫度(～95℃至105℃)。當(dāng)溫度維持在≥90℃時(shí)，使低沸點(diǎn)溶劑(來自反應(yīng)的甲醇)蒸餾掉。繼續(xù)加熱至少1小時(shí)或直至用HPLC分析檢測(cè)完成。完成之后，將包含中間體(16a，b)混合物的反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，并且將甲苯(1.8kg，2.1L)和環(huán)丙基胺(0.21kg，3.6mol，1.2當(dāng)量)一起加入反應(yīng)中。在環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)至少30分鐘直至用HPLC檢測(cè)完成。完成之后，在攪拌下用10重量％的硫酸水溶液(2.9kg，3.0mol，1.0當(dāng)量)稀釋反應(yīng)，然后使相分離。移去水相，并且在約40℃減壓下(＜10kPa(100mbar))通過蒸餾濃縮有機(jī)相。當(dāng)達(dá)到所需濃度時(shí)，將溶液冷卻至環(huán)境溫度，并且將包含中間體(17a，b)混合物的甲苯溶液轉(zhuǎn)到合成的下一步不用進(jìn)一步純化(中間體(17a，b)假定的理論產(chǎn)量，～1.1kg)。
中間體(18)在環(huán)境溫度下將中間體(17a，b)(～4.7kg，～3.0mol)的混合物溶液裝入反應(yīng)器。向反應(yīng)器加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.61kg，3.0mol，1.0當(dāng)量)，并且將反應(yīng)加熱至回流溫度(～105℃至115℃)至少30分鐘或直至用HPLC分析檢測(cè)完成。假如沒有完成，向反應(yīng)加入額外量的N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.18kg，0.9mol，0.3當(dāng)量)以達(dá)到完成。完成之后，將反應(yīng)冷卻至低于40℃并且在約40℃減壓下(＜10kPa(100mbar))通過蒸餾除去有機(jī)溶劑直至沉淀形成。將反應(yīng)冷至環(huán)境溫度，并且通過抽濾分離出沉淀的固體，并且用蒸餾水洗滌兩次(1×1.8L，1×0.9L)。將固體干燥以得到中間體(18)白色固體(0.76kg，82％)。該物質(zhì)無(wú)需進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)步驟。
中間體(19)在環(huán)境溫度下向反應(yīng)器裝入固體中間體(18)(0.76kg，～2.5mol，～1.0當(dāng)量)，隨后加入乙醇(5.3kg，6.8L)和32重量％的鹽酸水溶液(1.1kg，10mol)。將反應(yīng)混合物升至回流溫度(76℃至80℃)，在此期間該混合物首先變?yōu)榫?，隨后變?yōu)榫?。將該混合物加熱回流至?小時(shí)或直至用TLC分析(15％EtOAc/己烷 體積/體積)檢測(cè)完成。完成之后，將反應(yīng)冷至0℃±5℃，并且通過過濾分離沉淀的固體并且用蒸餾水(1.7kg)隨后用乙醇(1.7kg)洗滌。將分離出的固體干燥以得到中間體(19)白色固體(0.65kg，～95％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)14.58(s，1H)，8.9(s，1H)，8.25(m，1H)，7.35(m，1H)，4.35(m，1H)，4.08(s，3H)，1.3(m，2H)，1.1(m，2H)。19FNMR(CDCl3+CFCl3，292MHz)δ(ppm)-119。HPLC按面積99.5％。
C.1-環(huán)丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸硼酯螯合物的合成(20)
將氧化硼(2.0kg，29mol)裝入反應(yīng)器，隨后用冰醋酸(8.1L，142mol)和乙酸酐(16.2L，171mol)稀釋。將所得混合物加熱至回流溫度至少2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至40℃，并且將固體7-氟喹諾酮酸中間體(19)(14.2kg，51mol)加至反應(yīng)混合物。將混合物再次加熱至回流溫度至少6小時(shí)。用HPLC和NMR監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)行。將混合物冷卻至約90℃，并且將甲苯(45L)加至反應(yīng)中。將反應(yīng)進(jìn)一步冷卻至50℃，并且將叔丁基甲基醚(19L)加至反應(yīng)混合物中以促使產(chǎn)品沉淀。然后將混合物冷卻至20℃，并且通過過濾分離出固體產(chǎn)品19。然后在40℃真空爐(7kPa(50托))中干燥之前用叔丁基甲基醚(26L)洗滌分離出的固體。在該反應(yīng)中中間體(20)所獲得的產(chǎn)品收率為86.4％。Raman(cm-1)3084.7，3022.3，2930.8，1709.2，1620.8，1548.5，1468.0，1397.7，1368.3，1338.5，1201.5，955.3，653.9，580.7，552.8，384.0，305.8。NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.22(s，1H)，8.38-8.33(m，1H)，7.54(t，J＝9.8Hz，1H)，4.38-4.35(m，1H)，4.13(s，3H)，2.04(s，6H)，1.42-1.38(m，2H)，1.34-1.29(m，2H)。TLC(Whatman MKC18F硅膠，60，200μm)，流動(dòng)相1∶1(體積/體積)CH3CN∶0.5N NaCl(aq)，UV(254/366nm)顯示；Rf＝0.4-0.5。
D.1-環(huán)丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(20)與(3S，5S)-(5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(8)的偶聯(lián)，和(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的蘋果酸鹽(25)的合成
將固體中間體(20)(4.4kg，10.9mol)裝入反應(yīng)器，隨后在室溫下用三乙基胺(TEA)(2.1L，14.8mol)和哌啶側(cè)鏈中間體(8)(2.1kg，9.8mol)的乙腈(33.5L，15.7L/kg)溶液稀釋。將所得混合物加熱至約50℃直至反應(yīng)剛好完全。用HPLC或反相TLC監(jiān)控反應(yīng)過程。當(dāng)完成時(shí)，將反應(yīng)冷卻至約35℃，并且通過在0kPa至53kPa(400托)之間的真空下蒸發(fā)乙腈以使反應(yīng)體積減少至約一半。然后將28.2kg的3.0N NaOH(aq)溶液裝入反應(yīng)器，并且溫度升至約40℃。真空下繼續(xù)蒸餾1至4小時(shí)或直至再?zèng)]有餾出液被觀察到。然后將反應(yīng)冷至室溫并且用HPLC或反相TLC監(jiān)控該水解反應(yīng)。完成之后，通過加入～4kg至5kg的冰醋酸將反應(yīng)混合物中和至pH為6和8之間。然后將作為萃取劑的12.7kg(9.6L)的二氯甲烷加入反應(yīng)器，攪拌該混合物，使相分離，并且將有機(jī)的二氯甲烷相移除。使用12.7kg(9.6L)的二氯甲烷額外重復(fù)萃取過程兩次，每次收集下層有機(jī)相。棄去水相并且將有機(jī)萃取物合并在一單獨(dú)的反應(yīng)器中。將反應(yīng)物加熱至40℃，并且通過蒸餾將反應(yīng)體積減至約一半。然后將20.2kg 6.0N HCl(aq)溶液裝入反應(yīng)器，調(diào)節(jié)溫度至35℃，并且攪拌至少12小時(shí)以使得Boc去保護(hù)反應(yīng)發(fā)生。用HPLC或反相TLC監(jiān)控該反應(yīng)。當(dāng)完成時(shí)，停止攪拌并且使相分離。移去下層有機(jī)相并且置于旁邊。然后將作為萃取劑的12.7kg(9.6L)的二氯甲烷加入反應(yīng)器，攪拌該混合物，使相分離，并且將有機(jī)的二氯甲烷相移除。將有機(jī)萃取物合并并且棄去。用18.3kg蒸餾水稀釋剩下的水相并且將溫度升至約50℃。真空下(13-53kPa(100-400托))進(jìn)行蒸餾以從反應(yīng)中除去殘留的二氯甲烷。然后用約9.42kg的3.0N NaOH(aq)溶液將反應(yīng)的pH值調(diào)節(jié)到7.8至8.1之間，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于65℃。將反應(yīng)冷至50℃，并且在將該混合物冷至室溫前陳化沉淀的固體至少一小時(shí)。通過抽濾分離出固體并且用5.2kg量的蒸餾水洗滌兩次。用抽真空將該固體干燥至少12小時(shí)，然后在55℃的對(duì)流烘箱中另外干燥12小時(shí)。在該實(shí)施例中中間體(23)所達(dá)到的產(chǎn)量為3.2kg(79％)。將3.2kg固體中間體(23)裝入反應(yīng)器，并且將該固體懸浮在作為溶劑的25.6kg的95％乙醇中。然后向反應(yīng)器加入1.1kg的固體D，L-蘋果酸(24)，并且將混合物加熱至回流溫度(-80℃)。將蒸餾水(～5.7L)加至反應(yīng)直至實(shí)現(xiàn)完全溶解，并且加入0.2kg的活性炭。將反應(yīng)混合物通過一過濾器以實(shí)現(xiàn)凈化，將其冷至45℃并且保存至少2小時(shí)的時(shí)間以使得出現(xiàn)結(jié)晶。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步冷至5℃，并且用抽濾分離出懸浮的固體。然后用6.6kg的95％乙醇洗滌該固體，并且用真空下抽氣干燥至少4小時(shí)。然后在45℃在對(duì)流烘箱內(nèi)進(jìn)一步干燥該固體至少12小時(shí)以得到3.1kg的中間體(24)(70％)。NMR(D2O，300MHz)δ(ppm)8.54(s，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，4.23-4.18(m，1H)，4.10-3.89(m，1H)，3.66(br s，1H)，3.58(s，3H)，3.45(d，J＝9.0Hz，1H)，3.34(d，J＝9.3Hz，1H)，3.16(d，J＝12.9Hz，1H)，2.65(dd，J＝16.1，4.1Hz，1H)，2.64-2.53(m，1H)，2.46(dd，J＝16.1，8.0Hz，1H)，2.06(br s，1H)，1.87(d，J＝14.4Hz，1H)，1.58-1.45(m，1H)，1.15-0.95(m，2H)，0.91(d，J＝6.3Hz，3H)，0.85-0.78(m，2H)。TLC(Whatman MKC18F硅膠，60，200μm)，流動(dòng)相1∶1(體積/體積)CH3CN∶0.5N NaCl(水溶液)，UV(254/366nm)顯示。HPLC流動(dòng)相H2O和0.1％甲酸/乙腈和0.1％甲酸，用88％H2O/甲酸至20％H2O/甲酸梯度洗脫，Zorbax SB-C84.6mm×150mm色譜柱，零件號(hào)883975.906，1.5ml/分鐘的流速，20分鐘運(yùn)行時(shí)間，292nm，監(jiān)測(cè)器型號(hào)G1314A，S/N JP72003849，四元泵型號(hào)G1311A，S/N US72102299，自動(dòng)進(jìn)樣器型號(hào)G1313A，S/N DE14918139，脫氣裝置型號(hào)G1322A，S/N JP73007229；中間體(19)大概的保留時(shí)間13.0分鐘；中間體(20)大概的保留時(shí)間11.6分鐘；中間體(21)大概的保留時(shí)間16.3分鐘；中間體(22)大概的保留時(shí)間18.2分鐘；中間體(23)大概的保留時(shí)間8.6分鐘；化合物(25)大概的保留時(shí)間8.6分鐘。
除非另外指明，所有包括數(shù)量、百分比、分?jǐn)?shù)和比例的量被理解為由詞“約”所修飾，并且量并不旨在表示有效數(shù)字。
除非另外說明，本文中“一個(gè)(a、an)”和“所述(the)”是指“一個(gè)或多個(gè)”。
在發(fā)明詳述中引用的所有文獻(xiàn)的相關(guān)部分均引入本文分以供參考；任何文獻(xiàn)的引用并不可理解為是對(duì)其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。當(dāng)本書面文獻(xiàn)中術(shù)語(yǔ)的任何含義或定義與引入本文以供參考的文獻(xiàn)中術(shù)語(yǔ)的任何含義或定義沖突時(shí)，將以賦予本書面文獻(xiàn)中術(shù)語(yǔ)的含義或定義為準(zhǔn)。
盡管已用具體實(shí)施方案來說明和描述了本發(fā)明，但對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下可作出許多其它的變化和修改。因此，有意識(shí)地在附加的權(quán)利要求書中包括本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。
權(quán)利要求
1.一種用于制備喹諾酮中間體的方法，所述中間體具有下式 式(I)；其中，n為1或2；X選自C1-C4烷基、C6-C10芳基或烷基芳基以及C3-C6環(huán)烷基；和Z選自CO2X和COX，其中X如上所定義；所述方法包括以下步驟在約-20℃至約10℃，在約100/0至約20/80的體積比的C1-C4鏈烷醇和C2-C6醚的混合物中使式(II)的化合物和約2至約4當(dāng)量的硼氫化鈉反應(yīng)，隨后在約5℃至約15℃加入約1.5至約3.0當(dāng)量的鈣鹽， 式(II)其中Y選自C1-C4烷基、C6-C10芳基或烷基芳基以及C3-C6環(huán)烷基；和X和Z如式(I)所定義。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中X為C1-C4烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中X為甲基。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中Z為叔丁氧羰基。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中Y為甲基。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鈣鹽為氯化鈣。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中式(II)的化合物為(2S，4S)-1-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中式(II)的化合物為(2S，4R)-1-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中式(I)的化合物為(1S，3S)-(4-羥基-1-羥甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中式(I)的化合物為(1S，3R)-(4-羥基-1-羥甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鏈烷醇溶劑為乙醇。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述醚溶劑為甲基叔丁基醚。
13.如權(quán)利要求6所述的方法，其中乙醇對(duì)甲基叔丁基醚的溶劑體積比為33∶67。
全文摘要
公開了一種從環(huán)狀中間體制備無(wú)環(huán)二醇中間體的新型氫化方法，其用于抗菌的喹諾酮的合成。
文檔編號(hào)C07C233/00GK101045695SQ20061007410
公開日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2006年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月28日
發(fā)明者M·P·海斯, T·T·申克 申請(qǐng)人:寶潔公司