專利名稱：作為食欲肽受體拮抗劑的雜芳基衍生物的制作方法
作為食欲肽受體拮抗劑的雜芳基衍生物本發(fā)明涉及式I化合物或其適于藥用的酸加成鹽、光學(xué)純對映體、外消旋體或非 對映體混合物 其中Ar是未取代的或取代的芳基或雜芳基，其中的芳基和雜芳基可被一個或多個取代 基R2取代；R2是羥基、鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低 級烷氧基、C(O)-低級烷基、硝基、NR' R”、氰基、S-低級烷基、SO2-低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基、苯氧基、芐氧基、苯基、NH-苯基或雜芳基，其中的苯基和雜芳基是未取代的或被一個 或多個選自低級烷基或鹵素的取代基取代；R’ /R”彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基；R1是氫或低級烷基；Het是雜芳基，其未被取代或被一個或多個選自R3的取代基所取代；R3是羥基、鹵素、=0、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、苯基、被鹵 素取代的低級烷氧基、硝基、氰基、SO2-低級烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；η 是 1 或 2。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物是食欲肽受體拮抗劑，相關(guān)化合物可用于治療其中涉及食欲 肽途徑的障礙，如睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、 晝夜節(jié)律障礙、多動腿綜合征、精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂 抑郁、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)機(jī)能病(affective neurosis)、抑郁性神經(jīng)癥、焦慮性神經(jīng)機(jī)能 病、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神病、認(rèn) 知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運(yùn)動障礙如亨廷頓舞蹈病和圖雷 特綜合征、成癮、與藥物濫用有關(guān)的嗜欲、發(fā)作性障礙(seizure disorder)、癲癇、代謝疾病 如肥胖、糖尿病、進(jìn)食障礙，包括食欲缺乏和食欲過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經(jīng)性疼痛、與 精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性障礙有關(guān)的睡眠障礙、神經(jīng)性疼痛、對疼痛的敏感性增加或 過大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛(burn pain)、背痛、復(fù)雜性區(qū) 域疼痛綜合征I和II、關(guān)節(jié)炎疼痛、中風(fēng)后疼痛、手術(shù)后疼痛、神經(jīng)痛、與HIV感染有關(guān)的疼 痛、化學(xué)治療后疼痛、腸易激惹綜合征和其它與全身性食欲肽系統(tǒng)功能障礙有關(guān)的疾病。食欲肽(下丘泌素)是一族下丘腦神經(jīng)肽，在調(diào)控攝食行為、能量內(nèi)穩(wěn)態(tài)和睡 眠-清醒周期中發(fā)揮重要作用(Siegel，Annu. Rev. Psychol.，55，125-148，2004)。食欲
R\ ZN
9肽-A/下丘泌素1 (0Χ-Α，33個氨基酸)和食欲肽-B/下丘泌素2 (0Χ-Β，28個氨基酸)通過對 130個氨基酸的前原食欲肽進(jìn)行蛋白酶解加工而衍生自該相同前體(de Lecea等人，Proc Natl Acad Sci USA, 95, 322-327,1998 ；Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。食欲肽 水平表現(xiàn)出晝間變化，在活性周期期間最高。已經(jīng)鑒定了兩種受體亞型，稱為食欲肽-ι受 體(OX1R)和食欲肽_2受體(OX2R)。在結(jié)合和功能測定法中對這兩種受體的定性證明OX2R 對OX-A和-B而言均是非選擇性受體，而OX1R對OX-A而言是選擇性的，反言之，OX-A是一 種非選擇性神經(jīng)肽，以相似的親和性與OX1R和OX2R結(jié)合，而OX-B是選擇性的，對0X2R具有 更高的親和性(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。這兩種受體均屬于A類G-蛋 白偶聯(lián)受體(GPCR)家族，其經(jīng)由Gqm偶聯(lián)活化磷脂酶C，從而導(dǎo)致磷酸肌醇(PI)水解和細(xì) 胞內(nèi)Ca2+水平升高。然而，已經(jīng)證明，0X2R也能經(jīng)由GiA)偶聯(lián)，以影響cAMP途徑(Sakurai， Regulatory P印tides，126，3-10，2005)。成年大鼠組織的RNA印跡分析表明，前原食欲肽 mRNA僅在腦中被檢測到(除了在睪丸中檢測到少量以外)，并且OX1R和OX2R轉(zhuǎn)錄物也僅在 腦中被檢測到(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。使用人多組織RNA印跡也獲得 了相似的結(jié)果。使用原位雜交和免疫組織化學(xué)進(jìn)行的在大鼠腦中的分布研究已經(jīng)證明，僅 在下丘腦外側(cè)區(qū)發(fā)現(xiàn)了食欲肽神經(jīng)元，它們投射至整個CNS(Peyron等人，J Neurosci, 18, 9996-10015，1998 ；Nambu 等人，Brain Res.，827，243-60，1999)。另外，OX1 和 OX2 受體均存 在于對調(diào)節(jié)睡眠/清醒而言非常重要的腦區(qū)域中。有人提出食欲肽系統(tǒng)的破壞是發(fā)作性睡眠的原因，其證據(jù)思路如下(a)敲除 前原食欲肽的小鼠具有特征與發(fā)作性睡眠非常相似的表型(Chemelli等人，Cell,98, 437-451,1999), (b)發(fā)現(xiàn)破壞編碼OX2R的基因的突變(canarc-Ι)是造成犬科動物發(fā)作性 睡眠的原因(Lin等人，Cell,98，65-376，1999)，(c)觀察到在發(fā)作性睡眠人類患者中缺乏 OX-A 和 OX-B (Nishino 等人，Lancet，355，39-40，2000 ；Peyron 等人，Nature Medicine, 6, 991-997,2000), (d)已經(jīng)證明，莫達(dá)非尼(一種作用機(jī)理不明的抗發(fā)作性睡眠藥物)活化食 欲肽神經(jīng)元(Mignot 等人，Sle印，11，1012-1020，1997 ；ChemelIi 等人，Cell，98，437-451， 1999)。腦室內(nèi)(icv)施用OX-A劑量-依賴性地增加大鼠的清醒并且還使總REM睡眠減少 84% (Piper 等人，Eur. J. Neuroscience, 12，726-730，2000)。結(jié)合在一起，這些觀察結(jié)果一 致表明了食欲肽系統(tǒng)在調(diào)控睡眠/清醒周期中的關(guān)鍵作用。食欲肽通過在下丘腦中與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)系統(tǒng)相互作用在應(yīng) 激和焦慮中發(fā)揮重要作用(Sakamoto等人，Regul P印t.，118，183-91，2004)。icy注射 OX-A誘發(fā)理毛行為(應(yīng)激-反應(yīng))，該行為被CRF拮抗劑部分阻斷(Ida等人，Biochem. Biophys. Res. Comm.，270，318-323，2000)。OX2R在腎上腺髓質(zhì)中高表達(dá)，而OX1R在腎上腺 皮質(zhì)中高表達(dá)。OX-A和OX-B均刺激皮質(zhì)酮在血漿中的釋放并在下丘腦的室旁核(PVN)中 誘導(dǎo) c-Fos (Kuru 等人，Neuroreport, 11，1977-1980，2000)。此外，投射在 CRF 神經(jīng)元上的 食欲肽神經(jīng)元主要表達(dá) OX2R(Winsky-Sommerer 等人，J. Neuroscience，24，11439-11448， 2004)。因此，0X2R刺激活化丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸。有趣的是，已經(jīng)報道食欲肽 A-誘導(dǎo)的血漿ACTH增加被0X-2R的選擇性拮抗劑(N- {(IS) -1- (6，7- 二甲氧基-3，4- 二 氫-2(1H)_異喹啉基)羰基}-2，2_ 二甲基丙基)-N-{4-吡啶基甲基}胺所弱化(Chang等 人，NeurosciRes.，21 Dec 2006)。最近的臨床前報告(Suzuki 等人，Brain Research, 1044, 116-121,2005)已經(jīng)表明了 OX-A的致焦慮作用。Icv注射OX-A在小鼠中導(dǎo)致焦慮樣行為。其作用類似于作為對照同時測試的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)。最近的研究還證明 了功能性0X1和0X2A受體在人脂肪組織中的存在以及它們在脂肪組織代謝和脂肪形成中 的作用(Digby 等人，J. Endocrinol.，191，129-36，2006)?？傊紤]到食欲肽系統(tǒng)在覺醒、睡眠/清醒、食欲調(diào)節(jié)中所發(fā)揮的非常多樣化的 功能和它們在焦慮和應(yīng)激反應(yīng)中的作用等，預(yù)計靶向于食欲肽系統(tǒng)的藥物(或化合物)將 對治療疾病具有有益的治療作用，所述疾病例如睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡 眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙、多動腿綜合征、精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng) 變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)機(jī)能病、抑郁性神經(jīng)癥、焦慮性神 經(jīng)機(jī)能病、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神 病、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運(yùn)動障礙如亨廷頓舞蹈病和 圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關(guān)的嗜欲、發(fā)作性障礙、癲癇、代謝疾病如肥胖、糖尿病、 進(jìn)食障礙，包括食欲缺乏和食欲過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經(jīng)性疼痛、與精神病學(xué)、神經(jīng)病 學(xué)和神經(jīng)變性障礙有關(guān)的睡眠障礙、神經(jīng)性疼痛、對疼痛的敏感性增加或過大如痛覺過敏、 灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛、背痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征I和II、關(guān)節(jié)炎疼 痛、中風(fēng)后疼痛、手術(shù)后疼痛、神經(jīng)痛、與HIV感染有關(guān)的疼痛、化學(xué)治療后疼痛、腸易激惹 綜合征和其它與全身性食欲肽系統(tǒng)功能障礙有關(guān)的疾病。許多文獻(xiàn)描述了關(guān)于食欲肽途徑的現(xiàn)有知識，例如下列文獻(xiàn)-Expert Opin. Ther. Patents(2006)，16(5)，631-646-Current Opinion in Drug Discovery & Development,2006,9(5),551-559-J. Neurosci(2000)，20(20)，7760-7765-Neurosci Lett, (2003)，341(3)，256-258本說明書中所用的通用術(shù)語的下列定義在所述術(shù)語單獨(dú)出現(xiàn)和組合出現(xiàn)時均適用。本文所用的術(shù)語“低級烷基”表示含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、正_ 丁基、異_ 丁基、叔_ 丁基等。術(shù)語“烷基”表示含有1-7個碳 原子的直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“低級烷氧基”表示其中的烷基如上文所定義并且經(jīng)由氧原子連接的基團(tuán)。術(shù)語“環(huán)烷基”表示3-10個碳原子、優(yōu)選3-6個碳原子的單價碳環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基可任選地按照如下說明書和權(quán)利要求中的描述被取 代。術(shù)語“雜環(huán)烷基”表示3-6個碳原子的環(huán)狀烷基，其可含有1或2個選自氮、氧或 硫的原子，例如四氫呋喃、吡咯烷或嗎啉。術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。術(shù)語“芳基”意指由一個環(huán)或多個稠環(huán)組成的、其中至少一個環(huán)在性質(zhì)上是芳族 環(huán)的單價環(huán)狀芳族烴基。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、茚滿基、蒽醌基 (anthraquinolyl)等。術(shù)語“雜烷基”意指其中至少一個碳原子被雜原子例如N、S或0代替的非芳族碳 環(huán)基團(tuán)，例如吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基。“雜芳基”意指具有一個或多個環(huán)的、在環(huán)內(nèi)具有1、2或3個雜原子(選自氮、氧或硫)的單價芳族碳環(huán)基團(tuán)。雜芳基的實例包括但不限于咪唑基、噁唑基、吡唑基、1，3_苯 并間二氧雜環(huán)戊烯基、[1,2,4]三唑基、[1，2，4]噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃 基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基、苯并 呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑 基、Π引哚基、異Π引哚基、萘啶基等。術(shù)語“可藥用的酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬 酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。優(yōu)選的化合物是其中Het是苯并噁唑基的化合物，例如如下化合物[3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]_ (2，6- 二甲氧基-苯基)-甲 酮[ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6- 二甲氧基-苯 基)_甲酮[ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-吡咯1-基-苯 基)_甲酮[ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6_ 二氯-苯基)-甲 酮[ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-氯-6-甲基-苯 基)_甲酮[ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷基]_ (2_乙基-苯基)-甲酮[ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷基]-(2-乙氧基-苯基)-甲 酮[ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷基]-(2-甲硫基-苯基)-甲 酮[ (R)-3-(6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(2- 二氟甲氧基-苯 基)_甲酮 [ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2_呋喃_2_基-苯 基)_甲酮[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷基]_(5_苯基-異噁 唑-4-基)-甲酮[ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷 基]-[2_ (2Η_[1，2,4] H 唑-3-基)-苯基]-甲酮[ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷基]_ (2_三氟甲基-苯基)-甲 酮[ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷基]-(2-吡啶_3_基-苯 基)_甲酮[ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷基]-(5-甲基_3_苯基-異 噁唑-4-基)-甲酮[ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷基]-(5-甲基_2_三氟甲 基-苯基)-甲酮
[(R)--3-(6-氯_-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基_[1，2，4]噁二唑-5-基)_苯基]-甲酮
[(R)--3-(6-氯_-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(2-噻吩-2-基-苯基)-〖甲酮
[(R)--3-(6-氯_-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-E尹酮
[(R)--3-(6--苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-〖甲酮
[(R)--3-(6-氯_-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]_(2，6- 二乙氧基-苯基)-〖甲酮
[(R)--3-(6-氯_-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3 ‘-甲基-聯(lián)苯-2-基)-年1酮
[(R)--3-(6-氯_-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-4-苯基-噻唑-5-基)-年1酮
[(R)--3-(6--苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-氯-6-三氟甲基-苯基)-〖甲酮
[(R)--3-(6-氯--苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2- (1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)--3-(6-氯_-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(2-噻吩-3-基-苯基)-〖甲酮
[(R)--3-(6-氯_-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基)_弓3酮
[(R)--3-(6-氯.-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2_氟-6-吡咯烷-1-基-苯基)-弓3酮
[(R)--3-(6，7-二二氟-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]_(2，6-二甲氧基-苯基)-〖甲酮
(2,6--二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-年1酮
[(R)--3-(7-氯_-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]_(2，6_ 二甲氧基-苯基)-〖甲酮
(2,6--二甲氧基-苯基)-[(R)-3-(4-甲基-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲I酮
[(R)--3-(7-氟--苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2- (1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
[(R)--3-(6，7-二二氟_苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-〖甲酮
[(R)--3-(6，7- 二二氟“苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)_苯基]-甲I酮
[(R)--3-(6，7-二二氟_苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟
13甲基-苯基)-甲酮[ (R) -3- (6，7-氟-苯并噁唑_2_基氨基)-吡咯烷基]-(5-甲基_3_苯基-異 噁唑-4-基)-甲酮[ (R) -3- (6，7- 二氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基_5_苯 基-噻唑-4-基)-甲酮[ (R) -3- (6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1 -基]-(2-三氟甲氧基-苯 基)_甲酮 [ (R) -3- (6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2- (1，1，2，2-四氟-乙 氧基)-苯基]-甲酮[ (R) -3- (6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷基]-(5-甲基_2_三氟甲 基-苯基)-甲酮或[ (R) -3- (6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷基]-(2-甲基_5_苯基-噻 唑-4-基)-甲酮。本發(fā)明的另一個實施方案是其中Het是苯并噁唑并且Ar是未取代的或R2-取代 的芳基的化合物。本發(fā)明的另一個實施方案是其中Het是苯并噁唑并且Ar是未取代的或R2-取代 的雜芳基的化合物。優(yōu)選的化合物是其中Het是喹喔啉基的化合物，例如如下化合物(2，6- 二甲氧基-苯基)-[3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷基]-甲酮(2，6- 二甲氧基-苯基)-[(R) -3-(喹喔啉_2_基氨基)-吡咯烷基]-甲酮[ (R) -3- (6-氯-喹喔啉-2-基氨基)_吡咯烷基]_ (2，6_ 二甲氧基-苯基)-甲 酮(2，6- 二甲氧基-苯基)-[(R) -3- (6-氟-喹喔啉_2_基氨基)_吡咯烷基]-甲 酮[(R)-3_(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯 基)_甲酮[ (R) -3- (6，7- 二氟-喹喔啉_2_基氨基)-吡咯烷基]-(2-三氟甲氧基-苯 基)_甲酮[ (R)-3-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙 氧基)-苯基]-甲酮[ (R) -3- (6，7- 二氟-喹喔啉_2_基氨基)-吡咯烷基]-(5-甲基-3-苯基-異 噁唑-4-基)-甲酮[ (R)-3-(6，7- 二氟-喹喔啉 _2_ 基氨基)_ 吡咯烷 基]-[2_(3_ 甲基-[1,2, 4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮(2-氯-5-甲基-苯基)-[(R)-3-(6，7- 二氟-喹喔啉_2_基氨基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮[(R)-3_(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲氧基_5_甲 基-苯基)-甲酮[ (R) -3- (6，7- 二氟-喹喔啉_2_基氨基)-吡咯烷基]-(2-甲基_5_苯基-噻唑-4-基)_甲酮[ (R) -3- (6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷基]-[2_ (1，1，2，2_四氟-乙氧 基)-苯基]-甲酮[ (R) -3- (6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5_甲基_2_三氟甲基-苯 基)_甲酮 [ (R) -3- (6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基_3_苯基-異噁 唑-4-基)-甲酮[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁 二唑-5-基)-苯基]-甲酮(2-氯-5-甲基-苯基)-[(R) -3- (6-氯-喹喔啉_2_基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲 酮[ (R) -3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基_5_苯基-噻 唑-4-基)-甲酮[ (R) -3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮[ (R) -3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]_ (2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯 基]-甲酮(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-[(R) -3-(喹喔啉_2_基氨基)_吡咯烷基]-甲 酮(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-[(R)_3-(喹喔啉_2_基氨基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮[ (R) -3- (7-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2- (1，1，2，2-四氟-乙氧 基)-苯基]-甲酮 (R) -3- (6-叔丁基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基_2_三氟甲 基-苯基)-甲酮 (R) -3- (6-氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基_2_三氟甲基-苯 基)_甲酮(R)--3_(7-氯-6-甲基-口奎喔啉-2-基氨基)_吡咯烷-ι-基]--(5-甲基-2-J三氟甲基_苯基)-甲酮或
(R)--3-(6-氯-7_甲基-口奎喔啉-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]--(5-甲基-2-J三氟甲基_苯基)-甲酮。本發(fā)明的另一個實施方案是其中Het是喹喔啉并且Ar是未取代的或R2-取代的芳基的化合物。本發(fā)明的另一個實施方案是其中Het是喹喔啉并且Ar是未取代的或R2-取代的雜芳基的化合物。另外優(yōu)選的化合物是其中Het是苯并噻唑基的化合物，例如如下化合物[3- (6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]_ (2，6- 二甲氧基-苯基)-甲 酮[(R)-3-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯
15基)_甲酮[(R)-3_(4-氯-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]_(2，6_ 二甲氧基-苯 基)_甲酮(2,6- 二甲氧基-苯基)-[(R)_3-(6-氟-苯并噻唑_2_基氨基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮(2,6- 二甲氧基-苯基)-[(R)_3-(4-氟-苯并噻唑_2_基氨基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮(2,6- 二甲氧基-苯基)-[(R)_3-(7-氟-苯并噻唑_2_基氨基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮[ (R) _3-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯 基)_甲酮[ (R) -3- (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]_ (2-三氟甲基-苯基)-甲 酮[ (R) -3- (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]_ (2-三氟甲氧基-苯 基)_甲酮[ (R) -3- (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2- (1，1，2，2-四氟-乙 氧基)-苯基]-甲酮[ (R) -3- (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5_甲基_2_三氟甲 基-苯基)-甲酮 [ (R) -3- (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基_3_苯基-異 噁唑-4-基)-甲酮[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷基]-[2_ (3_甲基-[1，2，4] 噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮(2-氯-5-甲基-苯基)-[(R)_3-(6-氟-苯并噻唑_2_基氨基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮[ (R) -3- (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷基]-(2-甲基_5_苯基-噻 唑-4-基)-甲酮[ (R) -3- (4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷基]_ (2_三氟甲氧基-苯 基)_甲酮[ (R) -3- (4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷基]-[2_ (1，1，2，2_四氟-乙 氧基)-苯基]-甲酮[ (R) -3- (4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷基]-(5-甲基_2_三氟甲 基-苯基)-甲酮[(R)-3-(4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷基]-[2_ (3_甲基-[1，2，4] 噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮[(R)-3_(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)_ 吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2_ 四 氟-乙氧基)-苯基]-甲酮[ (R) -3- (5，7- 二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基_3_苯 基-異噁唑-4-基)-甲酮
[(R)-3-(5，7- 二氟-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷基]-[2_(3_甲基-[1， 2,4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮[ (R) -3- (5,6- 二氟-苯并噻唑_2_基氨基)-吡咯烷基]-(5_甲基_2_三氟 甲基-苯基)-甲酮或(R) -3- (4-氯-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷基]_ (5_甲基_2_三氟甲基-苯 基)_甲酮。本發(fā)明的另一個實施方案是其中Het是苯并噻唑并且Ar是未取代的或R2-取代 的芳基的化合物。本發(fā)明的另一個實施方案是其中Het是苯并噻唑并且Ar是未取代的或R2-取代 的雜芳基的化合物。另外優(yōu)選的化合物是其中Het是嘧啶基的化合物，例如如下化合物(5-甲 基-2-三氟甲基-苯基)-[(R) -3- (2-苯基-嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。本發(fā)明的另一個實施方案是其中Het是嘧啶基并且Ar是未取代的或R2-取代的 芳基的化合物。本發(fā)明的另一個實施方案是其中Het是嘧啶基并且Ar是未取代的或R2-取代的 雜芳基的化合物。本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過下 述方法制備，所述方法包括a)將式II的化合物
R1\
H II與式III的酰氯反應(yīng)
Ar生成式I化合物
R\
^―N其中的取代基如上所述，并且如果需要的話，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。一般實驗方法本發(fā)明的式I化合物的制備可以以連續(xù)式或會聚式的合成路線來進(jìn)行。本發(fā)明的
17化合物的合成如下面的流程圖中所示。進(jìn)行反應(yīng)和純化所得產(chǎn)物所需的技能是本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的。在下面的方法描述中所用的取代基和符號具有上文給出的含義，除非有相反 的指示。更具體地，式I化合物可通過下面給出的方法、通過實施例中給出的方法或通過 類似的方法制備。用于各反應(yīng)步驟的適宜反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。反應(yīng)順序不 限于流程

圖1中所給出的反應(yīng)順序，根據(jù)原料和它們各自的反應(yīng)性，可隨意改變反應(yīng)步驟 的順序。原料是可購買到的或者能通過下面給出的方法、通過本說明書中所引用的參考文 獻(xiàn)中或?qū)嵤├兴龅姆椒ɑ蛲ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法制備。流稈圖1 步驟a)芳香族雜環(huán)化合物(Het-Cl)V可購買到或者可按照文獻(xiàn)中所述的方法例如 從相應(yīng)的HET-OH衍生物合成(文獻(xiàn)中所述的影響所述反應(yīng)的反應(yīng)條件參見例如 Comprehensive Organic Transformations :A Guide toFunctional Group Preparations, 第 2 版，Richard C. Larock. John Wiley &Sons，New York, NY. 1999)。保護(hù)的氨基哌啶或 吡咯烷(ILR1 = H)可購買到或可按照文獻(xiàn)中所述的方法合成。保護(hù)的氨基哌啶或吡咯烷 (IV, R1 = H)可通過還原氨基化用適當(dāng)?shù)娜┓奖愕剞D(zhuǎn)化成保護(hù)的氨基哌啶或吡咯烷(IV，R1 =低級烷基)，其可與Het-Cl V在存在或不存在溶劑以及存在或不存在堿的條件下反應(yīng)。 對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要其對該反應(yīng)和所涉及的反應(yīng)物沒有不良影響并且能 至少在一定程度上溶解反應(yīng)物即可。適宜溶劑的例子包括二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺 (DMF)、四氫呋喃(THF)等。對于該階段所用的堿的性質(zhì)沒有特別限制，該類型的反應(yīng)中常 用的任何堿均可以同樣應(yīng)用于此。這類堿的實例包括NEt3、DIPEA等。該反應(yīng)可在寬范圍 的溫度下進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明而言不是關(guān)鍵。在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進(jìn) 行該反應(yīng)是便利的。該反應(yīng)所需的時間也可以在寬范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是 反應(yīng)溫度和反應(yīng)物的性質(zhì)。然而，從0. 5小時至數(shù)天的時間通常將足以產(chǎn)生保護(hù)的中間體 (優(yōu)選的PG = Boc)，可將其在溶劑的存在下進(jìn)行保護(hù)基的酸裂解。對所用溶劑的性質(zhì)沒有 特別限制，只要其對該反應(yīng)和所涉及的反應(yīng)物沒有不良影響并且能至少在一定程度上溶解 反應(yīng)物即可。適宜溶劑的例子包括二氯甲烷(DCM)、二惡烷、四氫呋喃(THF)等。對于該階 段所用的酸的性質(zhì)沒有特別限制，該類型的反應(yīng)中常用的任何酸均可以同樣應(yīng)用于此。所 述酸的例子包括HCl等。該反應(yīng)可在寬范圍的溫度下進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明而言 不是關(guān)鍵。在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進(jìn)行該反應(yīng)是便利的。該反應(yīng)所需的時間也可以 在寬范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和反應(yīng)物的性質(zhì)。然而，從0.5小時 至數(shù)天的時間通常將足以產(chǎn)生氨基哌啶或吡咯烷衍生物IV。步驟b)將中間體氨基哌啶或吡咯烷衍生物II用酸(使用偶聯(lián)試劑在偶聯(lián)條件下)或酰氯進(jìn)行轉(zhuǎn)化是本領(lǐng)域公知的。關(guān)于文獻(xiàn)中的類似實例可以參見Comprehensive Organic Transformations :A Guide to Functional GroupPreparations, 第 2 版，Richard C. Larock. John Wiley & Sons,New York,NY. 1999。但是，我們發(fā)現(xiàn)可以方便地將中間體氨 基哌啶或吡咯烷衍生物II與酰氯在存在或不存在堿以及存在或不存在溶劑的條件下進(jìn)行 反應(yīng)。對所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要其對該反應(yīng)和所涉及的反應(yīng)物沒有不良影響 并且能至少在一定程度上溶解反應(yīng)物即可。適宜溶劑的例子包括二氯甲烷(DCM)、二甲基甲 酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等。對于該階段所用的堿的性質(zhì)沒有特別限制，該類型的反應(yīng) 中常用的任何堿均可以同樣應(yīng)用于此。這類堿的實例包括吡啶、NEt3、DIPEA等。該反應(yīng)可 在寬范圍的溫度下進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明而言不是關(guān)鍵。在從環(huán)境溫度至回流的 加熱下進(jìn)行該反應(yīng)是便利的。該反應(yīng)所需的時間也可以在寬范圍內(nèi)變化，這取決于許多因 素，特別是反應(yīng)溫度和反應(yīng)物的性質(zhì)。然而，從0.5小時至數(shù)天的時間通常將足以產(chǎn)生氨基 哌啶或吡咯烷衍生物I。按照下文給出的試驗對化合物進(jìn)行了研究。細(xì)胞內(nèi)Ca21動員(mobilization)測定法將穩(wěn)定表達(dá)人食欲肽-l(hOXl)或人食欲肽_2(h0X2)受體的中國倉鼠卵巢 (dHFr-)突變細(xì)胞系供養(yǎng)在具有GlUtaMaxTMl、4500mg/L D-葡萄糖和丙酮酸鈉(目錄號 31966-021，Invitrogen, Carlsbad, CA)、5 % 經(jīng)透析的胎牛血清(目錄號 26400-044)、 100 μ g/ml青霉素和100 μ g/ml鏈霉素的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(IX)中。將 細(xì)胞以5X IO4個細(xì)胞/孔接種在聚-D-賴氨酸處理的黑色/透明底96-孔板(目錄號 BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA)中。24 小時后，于 37°C給細(xì)胞荷載 4 μ M 在 FLII3R緩沖液(lXHBSS，20mM HEPES，2. 5mM丙磺舒)中的Flou_4乙酰氧基甲基酯(目錄號 F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR)達(dá) 1 小時。Hanks 平衡鹽溶液(HBSS) (10X)(目 錄號 14065-049)和 HEPES (IM)(目錄號 15630-056)購自 Invitrogen，Carlsbad，CA。丙磺 舒(250mM)(目錄號P8761)來自Sigma，Buchs，瑞士。將細(xì)胞用FLII3R緩沖液洗滌五次以除 去過量的染料，如文獻(xiàn)中描述的那樣(Malherbe等人，Mol. Pharmacol.，64，823-832，2003) 用熒光成像板讀取器(FLIPR-96，Molecular Devices, Menlo Park, CA)測量細(xì)胞內(nèi)鈣動員 [Ca2+Ji0用食欲肽A(目錄號1455，Toris Cookson Ltd,Bristol,UK)作為激動劑。將食欲 肽A (50mM在DMSO中的儲備液)稀釋在FLIPR緩沖液+0. 1 % BSA中。在CHO (dHFr-) -0X1R 和-0X2R細(xì)胞系中利用標(biāo)準(zhǔn)激動劑濃度-響應(yīng)曲線每天測量食欲肽-A的EC5tl和EC8tl值。 所有化合物均溶解在100% DMSO中。通過加入11種濃度(0. 0001-10 μ M)的抑制性化合 物并使用作為激動劑的食欲肽-A的EC8tl值(產(chǎn)生80%最大激動劑響應(yīng)的濃度，每天測定) 測定抑制曲線。應(yīng)用拮抗劑25分鐘(于37°C孵育)，然后應(yīng)用激動劑。測量響應(yīng)，表示為 熒光峰值增加減去基底，將其標(biāo)化為食欲肽-A或食欲肽-B的EC8tl值所誘導(dǎo)的最大刺激作 用。使用Excel-fit 4軟件(Microsoft)根據(jù)Hill方程擬合抑制曲線y = 100/(1+(χ/ IC5tl)"11)，其中ηΗ=斜率因子。按照下列方程計算Kb值Kb = IC5tl/(1+[A]/EC5tl)，其中A是所加入的激動劑的濃 度，其非常接近激動劑的EC8tl值，IC50和EC5tl值分別來自拮抗劑抑制作用和食欲肽-A或B 激動劑曲線?；衔镌谌酥袑κ秤氖荏w表現(xiàn)出< 1.0的Kb值(μ M)。優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出< 0. 5 μ M的Kb值，如下表所示。
式I化合物和式I化合物的可藥用的鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作 藥物。藥物制劑可口服施用，例如以片劑、包衣片、糖錠劑(dragSe)、硬和軟明膠膠囊、溶液、 乳劑或混懸劑的形式口服施用。但也可直腸施用，例如以栓劑的形式直腸施用，或胃腸外施 用，例如以注射溶液的形式胃腸外施用?？蓪⑹絀化合物與藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)載體一起加工以制備藥物制劑。乳 糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸類或其鹽等可用作例如片劑、包衣片、糖錠劑和硬 明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的合適載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元 醇等。但是，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。用于制備溶液 和糖漿的合適載體是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的合適載體是例如天然或 硬化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑還可含有防腐劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色 劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可含有其它治療上有價值 的物質(zhì)。含有式I化合物或其可藥用的鹽以及治療上惰性的載體的藥物也是本發(fā)明的一 個目的，制備它們的方法也是本發(fā)明的一個目的，所述方法包括將一種或多種式I化合物 和/或其可藥用的酸加成鹽以及如果需要的話一種或多種其它治療上有價值的物質(zhì)與一 種或多種治療上惰性的載體一起制成蓋倫施用形式。本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括以下疾病的那些睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、
21發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙、多動腿綜合征、精神病學(xué)、神經(jīng)病 學(xué)和神經(jīng)變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)機(jī)能病、抑郁性神經(jīng)癥、 焦慮性神經(jīng)機(jī)能病、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神分 裂癥、精神病、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運(yùn)動障礙如亨廷 頓舞蹈病和圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關(guān)的嗜欲、發(fā)作性障礙、癲癇、代謝疾病如肥 胖、糖尿病、進(jìn)食障礙，包括食欲缺乏和食欲過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經(jīng)性疼痛、與精神 病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性障礙有關(guān)的睡眠障礙、神經(jīng)性疼痛、對疼痛的敏感性增加或過大 如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛、背痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征I和 II、關(guān)節(jié)炎疼痛、中風(fēng)后疼痛、手術(shù)后疼痛、神經(jīng)痛、與HIV感染有關(guān)的疼痛、化學(xué)治療后疼 痛、腸易激惹綜合征和其它與全身性食欲肽系統(tǒng)功能障礙有關(guān)的疾病。
劑量可在寬范圍內(nèi)變化，并且當(dāng)然在每種特定情況下必須根據(jù)個體需要進(jìn)行調(diào) 整。在口服施用的情況下，用于成人的劑量可以是約0. Olmg至約IOOOmg通式I化合物/ 天或相應(yīng)量的其可藥用的鹽。日劑量可以以單劑量的形式或以多個分劑量的形式施用，此 外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)適合時，也可超出所述上限。
0170]片劑制劑(濕法制粒)0171]項目 成分m/片0172]5mg25mgIOOmg500mg0173]1.式I化合物5251005000174]2.無水乳糖DTG125105301500175]3.Sta-Rx1500666300176]4.微晶纖維素3030301500177]5.硬脂酸鎂11110178]總計1671671678310179]制備操作0180]1.將項目1、2、3和4、;昆合并用純化水制粒。0181]2.將顆粒在50°C下干-fe ο0182]3.使顆粒通過合適的粉碎裝置。0183]4.加入項目5并混合3分鐘；在合適的壓片機(jī)上壓制。0184]膠囊制劑0185]項目 成分m/膠囊0186]5mg 25mgIOOmg500mg0187]1.式I化合物5 251005000188]2.含水乳糖159 123148——0189]3.玉米淀粉25 3540700190]4.滑石粉10 1510250191]5.硬脂酸鎂1 2250192]總計200 2003006000193]制備操作0194]1.將項目1、2和3在合適的混合器中混合30分鐘。
2.加入項目4和5并混合3分鐘。3.填充入合適的膠囊中。實施例1「3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基1 - (2,6- 二甲氧基-苯基)-甲 濕 a)步驟1:(6-氯-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-基-胺;鹽酸鹽
將470mg(2. 5mmol)2，6-二氯-苯并噁唑(可購買到)、511mg(2. 75mmol) 3_ 氨 基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可購買到)和328mg(3. 25mmol)NEt3在8mL DCM中的混合物 在室溫下攪拌過夜。加入KHSO4水溶液(IN)并將有機(jī)層在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入 IOmL HCl的二惡烷溶液(4N)并減壓濃縮得到粗品標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用 于隨后的步驟(MH+) 238.0。b)步驟2 「3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基1-(2,6-二甲氧基-苯 基)_甲酮將1 IOmg (6-氯-苯并噁唑_2_基)-吡咯烷_3_基-胺；鹽酸鹽(粗品)和 120mg (0. 6mmol) 2,6- 二甲氧基苯甲酰氯在1. 6mL吡啶中的混合物在室溫下攪拌過夜。將混 合物蒸發(fā)并進(jìn)行反相制備型HPLC，用乙腈、水和NEt3形成的梯度進(jìn)行洗脫。將合并的含有 產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到1. 6mg標(biāo)題化合物。(MH+) 402. 2。實施例2[3-(苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]_ (2，6- 二甲氧基-苯基)-甲酮 按照與合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]_(2，6- 二甲氧 基-苯基)-甲酮(實施例1)所述類似的方法，從2-氯-苯并噁唑(可購買到)、3_氨 基_吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可購買到)和2，6_ 二甲氧基苯甲酰氯(可購買到)制備標(biāo) 題化合物。(MH+) 368. 2實施例3[3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-氯_2_甲氧基-苯基)-甲酮
按照與合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]_(2，6- 二甲氧 基-苯基)-甲酮(實施例1)所述類似的方法，從2，6- 二氯-苯并噁唑(可購買到)、3_氨 基_吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可購買到)和5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯(可購買到)制 備標(biāo)題化合物。(MH+) 406. 1實施例4[3_(苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲酮 按照與合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]_(2，6- 二甲氧 基-苯基)-甲酮(實施例1)所述類似的方法，從2-氯-苯并噁唑(可購買到)、3_氨 基_吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可購買到)和5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯(可購買到)制 備標(biāo)題化合物。(MH+) 372. 2。實施例5[ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6- 二甲氧基-苯
基)_甲酮 按照與合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]_(2，6- 二甲氧 基-苯基)-甲酮(實施例1)所述類似的方法，從2，6_ 二氯-苯并噁唑(可購買到)、 3_ (R)-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可購買到)和2，6 二甲氧基苯甲酰氯(可購買到) 制備標(biāo)題化合物。(MH+) 402. 2。實施例6(2，6- 二甲氧基-苯基)-[3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷基]-甲酮 按照與合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]_(2，6_ 二甲氧 基-苯基)-甲酮(實施例1)所述類似的方法，從2-氯-喹喔啉(可購買到)、3_氨基-吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯(可購買到)(在升高的溫度下偶聯(lián))和2，6-二甲氧基苯甲酰氯(可 購買到)制備標(biāo)題化合物。(MH+) 379. 2。實施例7[3- (6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]_ (2，6- 二甲氧基-苯基)-甲 酮 按照與合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]_(2，6_ 二甲氧 基-苯基)-甲酮(實施例1)所述類似的方法，從2，6- 二氯-苯并噻唑(可購買到)、3_氨 基_吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可購買到)和2，6- 二甲氧基苯甲酰氯(可購買到)制備標(biāo) 題化合物。(MH+) 418. 2。實施例8[3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_哌啶-1-基]_ (2，6- 二甲氧基-苯基)-甲酮 按照與合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]_(2，6_ 二甲氧 基-苯基)-甲酮(實施例1)所述類似的方法，從2，6- 二氯-苯并噁唑(可購買到)、3_氨 基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(可購買到)和2，6_ 二甲氧基苯甲酰氯(可購買到)制備標(biāo)題 化合物。(MH+) 416. 2。實施例9[3- (6-氯-喹啉-2-基氨基)_哌啶-1-基]_ (2，6- 二甲氧基-苯基)-甲酮 按照與合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]_(2，6_ 二甲氧 基-苯基)-甲酮(實施例1)所述類似的方法，從2，6_ 二氯-喹啉(可購買到)、3_氨 基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(可購買到)和2，6-二甲氧基苯甲酰氯(可購買到)制備標(biāo)題 化合物。(MH+) 426. 2。實施例10(5-氯-2-甲氧基-苯基)-[3_(喹喔啉-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-甲酮 按照與合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6_二甲氧 基-苯基)-甲酮(實施例1)所述類似的方法，從2-氯-喹喔啉(可購買到)、3_氨基-吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯(可購買到)和5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯(可購買到)制備標(biāo)題 化合物。(MH+) 383. 2。實施例11[3- (6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-氯_2_甲氧基-苯基)-甲 酮 按照與合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6_二甲氧 基-苯基)-甲酮(實施例1)所述類似的方法，從2，6 二氯-苯并噻唑(可購買到)、3_氨 基_吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可購買到)和5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯(可購買到)制 備標(biāo)題化合物。(MH+) 422. 1。實施例12[3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(5-氯_2_甲氧基-苯基)-甲 酮 按照與合成[3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]_(2，6_ 二甲氧 基-苯基)-甲酮(實施例1)所述類似的方法，從2，6- 二氯-苯并噁唑(可購買到)、3_氨 基_哌啶-1-甲酸叔丁酯(可購買到)和5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯(可購買到)制備 標(biāo)題化合物。(MH+) 420.1。實施例13[ (R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_哌啶基]_ (2，6_ 二甲氧基-苯基)-甲 酮 a)步驟1 :((R)-3_氨基-哌啶-1-基)-(2,6_ 二甲氧基-苯基)_甲酮 將0. 143g(0. 786mmol)2，6_ 二 甲氧基苯甲酸(可購買到)、0. 15g(0. 749mmol) (R) -哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可購買到)、0. 264g(0. 824mmol)TBTU和 0. 145g(l. 123mmol)DIPEA在9. 2mL DMF中的混合物在室溫下攪拌過夜。蒸除DMF并將殘余 物進(jìn)行反相制備型HPLC純化，用乙腈、水和甲酸形成的梯度進(jìn)行洗脫。將含有產(chǎn)物的級分 蒸發(fā)，將殘余物用4NHC1的二惡烷溶液處理并在50°C下攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)至干并用 NaHCOyK溶液和DCM處理。將有機(jī)層分離，用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到22mg(ll% )無色油狀 標(biāo)題化合物(MH+) 265. 1。h)步驟 2 將22mg (0. 083mmol) ((R) _3_ 氨基-哌啶 基)-(2,6- 二 甲氧基-苯基)-甲酮、 15. 6mg (0. 083mmol)2,6- 二氯苯并噁唑禾口 12. 6mg (0. 125mmol)NEt3 在 3mL DCM 中的混合物 在室溫下攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)至干并將殘余物進(jìn)行反相制備型HPLC純化，用乙腈、水 和甲酸形成的梯度進(jìn)行洗脫。將含有產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到12mg(35% )無色油狀標(biāo)題化合 物。(MH+) 416. 2。實施例14[(R)-3-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷基]-鄰甲苯基-甲酮 將32. 9mg(0. 12mmol) (6_氯-苯并噁唑_2_基)-吡咯烷_3_基-胺；鹽酸鹽、 19. 6mg(0. 144mmol)2-甲基-苯甲酸、53. 9mg(0. 168mmol)TBTU 和 77. 5mg(0. 6mmol)DIPEA 在2mL DMF中的混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮，加入甲醇和甲酸并進(jìn)行反 相制備型HPLC純化，用乙腈、水和甲酸形成的梯度進(jìn)行洗脫。將含有產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到 26. 2mg (61% )標(biāo)題化合物。(MH+) 356.1。實施例15{(R) -3- [ (6-氯-苯并噁唑-2-基)-甲基-氨基]-吡咯烷基} - (2，6_ 二甲 氧基-苯基)-甲酮 將 20mg (0. 05mmol) [3_ (6_ 氯-苯并噁唑 _2_ 基氨基)-吡咯烷 基]-(2，6_ 二 甲氧基-苯基)-甲酮(實施例l)、353mg(2. 48mmol)碘甲烷和IOmg(0. 075mmol)K2CO3在 0. 5mL DMF中的混合物在75°C下攪拌。將混合物濃縮，加入水和甲醇并將混合物進(jìn)行反相制備型HPLC純化，用乙腈、水和甲酸形成的梯度進(jìn)行洗脫。將含有產(chǎn)物的級分蒸發(fā)得到 9. 6mg(461% )淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。(MH+)418. 1。實施例16{(R) -3- [ (6-氯-苯并噻唑-2-基)-甲基-氨基]-吡咯烷基} - (2，6_ 二甲
氧基-苯基)-甲酮 按照與合成{(R)-3-[(6-氯-苯并噁唑-2-基)_甲基-氨基]-吡咯 烷-1-基} - (2，6- 二甲氧基-苯基)-甲酮(實施例15)所述類似的方法，從[3- (6-氯-苯 并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]_(2，6_ 二甲氧基-苯基)-甲酮(實施例7)和碘甲 烷制備標(biāo)題化合物。(MH+) 432. 1。中間體1(7-氯-喹唑啉-2-基)_哌啶-3-基-胺 按照與合成(6-氯-苯并噁唑-2-基)_吡咯烷-3-基-胺；鹽酸鹽(實施例1，步 驟1)所述類似的方法，從2，7- 二氯-喹唑啉(Synthesis 1978，5，379-82)和3-氨基-哌 啶-1-甲酸叔丁酯(可購買到)制備標(biāo)題化合物，隨后將叔丁氧基羰基保護(hù)基在酸性條件 下裂解。(MH+) 263. 1。中間體2(7-氯-喹唑啉-2-基)_吡咯烷-3-基-胺 按照與合成(6-氯-苯并噁唑-2-基)_吡咯烷-3-基-胺；鹽酸鹽(實施例1，步 驟1)所述類似的方法，從2，7- 二氯-喹唑啉(Synthesis 1978，5，379-82)和3-氨基-吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯(可購買到)制備標(biāo)題化合物，隨后將叔丁氧基羰基保護(hù)基在酸性條 件下裂解。(MH+) 249. 1。中間體37-氯-2-(吡咯烷-3-基氨基)-3H-喹唑啉_4_酮 按照與合成(6-氯-苯并噁唑-2-基)_吡咯烷-3-基-胺；鹽酸鹽(實施例1，步驟 1)所述類似的方法，從2，7-二氯-4 (3H)-喹唑啉酮(Bioorganic Medicinal Chemistry 2003，11,2439-2444)和3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可購買到)制備標(biāo)題化合物，隨 后將叔丁氧基羰基保護(hù)基在酸性條件下裂解。(MH+) 265. 1中間體4(6-氯-苯并噁唑-2-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺，鹽酸鹽 按照與合成(6-氯-苯并噁唑-2-基)_吡咯烷-3-基-胺；鹽酸鹽(實施例1，步 驟1)所述類似的方法，從2，6- 二氯-苯并噁唑(可購買到)和R-3-氨基-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯(可購買到)制備標(biāo)題化合物，隨后將叔丁氧基羰基保護(hù)基在酸性條件下裂解。 (MH+) 238. O。中間體5((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2，6-二甲氧基-苯基)_甲酮 a)步驟1 「(R) (2，6_ 二甲氧,某-苯甲酰某)-吡咯烷某1 -氨某甲酸叔丁將2.94g(15.8mm0l) (R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可購買到)、2，6_ 二 甲氧基苯甲酰氯(可購買到)和2. 08g(2. 05mmol)NEt3在15mLDCM中的混合物在室溫下攪 拌過夜。將混合物吸附在不溶性SPE上并通過硅膠柱色譜純化，用庚烷和乙酸乙酯形成的 梯度進(jìn)行洗脫得到3. 78g(68% )白色泡沫狀標(biāo)題化合物。(MH+) 351. 2 b)步驟 2 將3. 78g (10. 8mmol) [ (R) (2,6- 二甲氧基_苯甲?；?_吡咯烷_3_基]-氨基 甲酸叔丁酯和13.5mL 4N HCl的二惡烷溶液的混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃 縮，加入NaHCO3飽和水溶液并用DCM萃取。將合并的有機(jī)層蒸發(fā)得到2. 6g標(biāo)題化合物，其 不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。(MH+) 251. 1中間體6
2-氯-6，7- 二氟-苯并噁唑 可購買到。中間體72-氯-4-氟-苯并噁唑 a)步驟1 :4_氟-苯并噁嗶-2-硫醇 將Ig (7. 867mmol) 2_ 氨基-3-氟苯酚和 1. 42g (8. 654mmol)乙基黃原酸鉀在 28mL 甲醇中的混合物在70°C的油浴中加熱3小時。真空蒸除溶劑。將殘余物溶于50mL水。將 水層用HCl 2N酸化。濾出固體，用水洗滌并干燥得到568mg(42.7%)淺灰色固體狀標(biāo)題化 合物。MS(m/e) 168. O(M-H+)。h)步驟2 :2_氨-4-氟-苯并噁唑向560mg(3. 31mmol)4-氟-苯并噁唑 _2_ 硫醇在 3. 6mL(49. 65mmol)亞硫酰氯中 的溶液中在室溫下滴加60. 3 μ L無水N，N- 二甲基甲酰胺。將混合物在室溫下攪拌2. 5小 時。真空蒸除溶劑。將粗品化合物用快速硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用正庚烷和乙酸乙酯形成 的梯度進(jìn)行洗脫得到434mg(76.4%)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e) :171(M+H+)。中間體8苯并噁唑-2-基-甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺 a)步驟1 ((R) 芐基-吡咯烷基)-(6_氯-苯并噁唑基)-甲基-胺 將0. 5g(2. 6mmol)2,6- 二氯苯并噁唑、0. 68g(3. 58mmol) ((R)-I-芐基-吡咯 烷-3-基)-甲基-胺和0. 4g (4mmol) NEt3在12mL DCM中的混合物在室溫下攪拌過夜。加 入DCM并將混合物用NaHCO3水溶液洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干得到黃色油狀標(biāo)題化合 物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟。(MH+) 342. 1b)步驟 2 將0. 99g ((R)-1-芐基-吡咯烷_3_基)-(6_氯-苯并噁唑_2_基)-甲基-胺在 5mL乙醇和0. 4mL乙酸中的混合物用Pd/C 10%氫化，過濾并蒸發(fā)后得到黃色油狀標(biāo)題化合 物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟。(MH+) 218. 0中間體92，6，7-三氯-苯并噻唑 將1.5g(8. 33mmol)3，4-二氯-2-氟苯胺和 1.64g(10. OOmmol)乙基黃原酸鉀在 8mL無水N，N- 二甲基甲酰胺中的混合物在95°C的油浴中加熱5小時。將反應(yīng)混合物冷卻 至室溫并用水(25mL)稀釋。將混合物用2N HCl水溶液酸化。過濾收集沉淀，用水洗滌并 干燥得到1.8g(92% )白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e) 233. 8 (M-H+) ο b)步驟2 2,6, 7-三氯-苯并噻唑向 300mg(l. 270mmol) 6，7_ 二氯-苯并噻唑 _2_ 硫醇在 1. 4mL(19. 05mmol)亞硫酰 氯中的懸浮液中在室溫下滴加32. 3 μ L無水N，N- 二甲基甲酰胺。將混合物在室溫下攪拌 4小時。真空蒸除溶劑。將殘余物用快速硅膠柱色譜純化，用正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度 洗脫得到127mg(41.9% )黃色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e) :239(M+H+)。中間體10((R) -3-氨基_吡咯烷-1-基)_ (2-三氟甲基-苯基)_甲酮 將0. 363g(l. 95mmol) (R)-吡咯烷_3_基-氨基甲酸叔丁酯(可購買 到)、0. 38g(2mmol)2-三氟甲基-苯甲酸(可購買到)、0. 69g(2. 15mmol)TBTU和 0. 378g (2. 92mmol) DIPEA在8mL DMF中的混合物在室溫下攪拌16小時。加入KHSO4水溶液 并將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層蒸發(fā)，將殘余物用4. 87mL 4N HCl的二惡烷 溶液處理并在室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮，加入甲醇和水并將混合物通過堿性固相 萃取短柱，用甲醇洗脫。蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于隨后的步驟。 (MH+) 259. 1。中間體11((R) -3-氨基_吡咯烷-1-基)_ (2-三氟甲氧基-苯基)_甲酮 按照與合成((R) -3-氨基-吡咯烷-1-基)_ (2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間 體10)所述類似的方法，從(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可購買到)、2_三氟甲 氧基-苯甲酸(可購買到)制備標(biāo)題化合物，隨后將叔丁氧基羰基保護(hù)基在酸性條件下裂 解。(MH+) 275.1。中間體12(00-3-氨基-吡咯烷-1-基)-[2-(1，1，2，2_四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮 按照與合成((R) -3-氨基_吡咯烷-1-基)_ (2-三氟甲基-苯基)_甲酮(中間 體10)所述類似的方法，從(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可購買到)、2-(1，1，2， 2-四氟-乙氧基)-苯甲酸(可購買到)制備標(biāo)題化合物，隨后將叔丁氧基羰基保護(hù)基在酸 性條件下裂解。(MH+) 307. 1。中間體13((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基_2_三氟甲基-苯基)-甲酮
按照與合成((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)_甲酮(中間體 10)所述類似的方法，從(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可購買到)、5_甲基-2-三 氟甲基-苯甲酸(可購買到)制備標(biāo)題化合物，隨后將叔丁氧基羰基保護(hù)基在酸性條件下 裂解。(MH+) 273. 1。中間體14((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)_甲酮 按照與合成((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)_甲酮(中間體 10)所述類似的方法，從(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可購買到)、5_甲基-3-苯 基_異噁唑-4-甲酸(可購買到)制備標(biāo)題化合物，隨后將叔丁氧基羰基保護(hù)基在酸性條 件下裂解。(MH+) 272. 1。中間體15((R) -3-氨基-吡咯烷-1-基)-[2- (3-甲基-[1，2，4]噁二唑_5_基)-苯基]-甲 酮 按照與合成((R) -3-氨基_吡咯烷-1-基)_ (2-三氟甲基-苯基)_甲酮(中間 體10)所述類似的方法，從(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可購買到)、2-(3_甲 基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(可購買到)制備標(biāo)題化合物，隨后將叔丁氧基羰基 保護(hù)基在酸性條件下裂解。(MH+) 273. 1。中間體16((R) -3-氨基-吡咯烷-1-基)_ (2-氯_5_甲基-苯基)_甲酮 按照與合成((R) -3-氨基-吡咯烷-1-基)_ (2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間 體10)所述類似的方法，從(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可購買到)、2_氯-5-甲 基-苯甲酸(可購買到)制備標(biāo)題化合物，隨后將叔丁氧基羰基保護(hù)基在酸性條件下裂解。 (MH+) 239. 0中間體17((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮 按照與合成((R) -3-氨基-吡咯烷-1-基)_ (2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間 體10)所述類似的方法，從(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可購買到)、2_甲氧 基-5-甲基-苯甲酸(可購買到)制備標(biāo)題化合物，隨后將叔丁氧基羰基保護(hù)基在酸性條 件下裂解。中間體18((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)_甲酮 按照與合成((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)_甲酮(中間體 10)所述類似的方法，從(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可購買到)、2_甲基-5-苯 基-噻唑-4-甲酸(可購買到)制備標(biāo)題化合物，隨后將叔丁氧基羰基保護(hù)基在酸性條件 下裂解。(MH+) 288. 1。中間體19((R) -3-氨基-吡咯烷-1-基)_ (5-苯基-異噁唑_4_基)-甲酮 按照與合成((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)_甲酮(中間體10)所述類似的方法，從(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(可購買到)、5_苯基-4-異 噁唑甲酸(可購買到)制備標(biāo)題化合物，隨后將叔丁氧基羰基保護(hù)基在酸性條件下裂解。 (MH+) 258. 3。按照關(guān)于實施例1、13和14所述類似的方法，從表1所列的原料合成了其它化合 物。表1包括實施例17-199。
實施例200(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-[(R) -3- (2-苯基-嘧啶_4_基氨基)-吡咯
烷-1-基]-甲酮
將30mg(0. 16mmol)4-氯 _2_ 苯基-嘧啶(CAS 14790-42-2)、42. 8mg(0. 16mmol) ((R)-3_氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體13)、 54. 3mg(0. 39mmol)K2C03 和 6. 5mg(0. 039mmol)KI 在 ImL N, N-二甲基乙酰胺中的溶液在 60°C加熱2小時，然后在100°C加熱23小時。真空蒸除溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯并用 水洗滌兩次。將有機(jī)層用Na2SO4干燥并過濾。將混合物濃縮并用快速硅膠柱色譜純化，用 正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脫得到31mg(46%)淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e) 427. 2 _+)。實施例201 (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-[(R) -3- (6_三氟甲基-噠嗪_3_基氨基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮按照與實施例200所述類似的方法，從((R)-3_氨基-吡咯烷-1-基)-(5_甲 基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體13)和3-氯-6-三氟甲基-噠嗪(可購買到)制 備標(biāo)題化合物。(MH+) 419. 3。 實施例202[ (R) -3- (5,6- 二氟-苯并噻唑_2_基氨基)-吡咯烷基]-(5_甲基_2_三氟
甲基-苯基)-甲酮 將lg(6. 80mmol)2，4，5-三氟苯胺和1. 33g(8. 16mmol)乙基黃原酸鉀在5mL無水
N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在95°C油浴中加熱7小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用 水(15mL)稀釋。將混合物用2N HCl水溶液酸化。通過過濾收集沉淀，用水洗滌并干燥得 到0. 55g(40% )淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。MS (m/e) 201. 9 (M-H+)。b)步驟2 5,6- 二氟-2-甲硫基-苯并噻唑 在氮?dú)庀?，?00mg(1.476mmol)5，6- 二氟-苯并噻唑_2_硫醇和 306mg(2. 214mmol)碳酸鉀在6mL N，N- 二甲基甲酰胺中的懸浮液(0°C )中加入 110. 5μ L(l. 77mmol)碘甲烷。將混合物在0°C攪拌1小時。將混合物用水(30mL)稀釋并 用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮得到 294mg(91. 7% )固體狀標(biāo)題化合物。MS (m/e) :218.3_+)。c)步驟3 外消旋-5,6- 二氟-2-甲基亞磺?；?苯并噻唑 在氮?dú)庀?，?40mg(l. lmmol) 5，6_ 二氟_2_甲硫基-苯并噻唑在8mL甲醇中的溶 液中于0-5°C下滴加1. 019g(l. 658mmol)Oxone的4mL水溶液。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌1 小時。將懸浮液用水(IOmL)稀釋。將固體過濾，用水洗滌并溶于二氯甲烷。將溶液用Na2SO4 干燥，過濾，真空濃縮并用快速硅膠柱色譜純化，用正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脫得到 130mg(50. 6% )白色固體狀標(biāo)題化合物。MS (m/e) :234. 1 (M+H+)。d)步驟4 :「(R)-3-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基1-(5-甲 基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮將30mg (0. 129mmol)外消旋_5，6- 二氟_2_甲基亞磺?；?苯并噻唑和 70. 3mg(0. 258mmol) ((R)-3-氨基-吡咯烷基)_ (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮 (中間體13)在540 μ L 二甲基亞砜中的混合物在100°C的油浴中加熱4小時。將溶液冷卻 至室溫，用水稀釋并用飽和NaHO3溶液堿化。將混合物攪拌1小時。濾出固體，用水洗滌并 溶于二氯甲烷。將溶液用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將粗品化合物用快速硅膠柱色譜 進(jìn)行純化，用正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脫得到27mg(47. 6% )白色固體狀標(biāo)題化合 物。MS (m/e) 442. 2 (M+H.)。實施例203(R) -3- (4-氯-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷基]_ (5_甲基_2_三氟甲基-苯 基)_甲酮 步驟1 外消旋-4-氯-2-甲基亞磺?；鵢苯并噻嗶 按照與實施例202，步驟1-3所述類似的方法，從2-氨基_3_氯-苯硫酚制備標(biāo)題 化合物。(M+H+)232. 1。步驟2 (R) -3- (4-氯_苯并噻唑基氨基)-吡咯烷基1 - (5_甲基三 氟甲基-苯基)-甲酮按照與實施例202，步驟4所述類似的方法，從外消旋-4-氯-2-甲基亞磺?；?苯 并噻唑和((R) -3-氨基-吡咯烷-1-基)_ (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體 13)制備標(biāo)題化合物。_+)440.2。實施例204(R) -3- (6-叔丁基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷基]-(5_甲基_2_三氟甲
基-苯基)-甲酮 在氬氣及室溫下，向2g (12. 18mmol)4-叔丁基-1，2_ 二氨基苯在20mL乙醇中的溶 液中加入3. 139mL(15.83mm0l)乙醛酸乙酯(50%的甲苯溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪 拌4小時。將形成的懸浮液過濾并用乙醇洗滌。將粉末干燥得到257mg(10.4%)白色固體 狀標(biāo)題化合物。MS(m/e) :201.0 (M-H)。步驟2 6~叔某-2-氯_喹喔啉 步驟1 :6_叔丁某_喹喔啉-2-醇 將250mg(l. 236mmol)6-叔丁基-喹喔啉 _2_ 醇在 1. 07mL(ll. 43mmol)三氯氧磷 中的溶液在氮?dú)夥障掠?10°C加熱3小時。將溶液冷卻至室溫并滴加至水(10-15°c)中。 加入乙酸乙酯。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥并濃 縮。將粗品化合物用快速硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脫得到 219mg(80. 3% )綠色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e) :220(]\1+礦)。步驟3 (R) -3- (6-叔丁基-喹喔啉_2_基氨基)-吡咯烷基1 - (5~甲基_2_三 氟甲基-苯基)-甲酮按照與實施例200所述類似的方法，從((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)_(5_甲 基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體13)和6-叔丁基-2-氯-喹喔啉制備標(biāo)題化合物 (MH+) 457. 3。實施例205(R) -3- (8-氯-6-三氟甲基-喹喔啉_2_基氨基)_吡咯烷基]-(5_甲基_2_三 氟甲基-苯基)-甲酮按照與實施例204，步驟1-2所述類似的方法，從3_氯_5_三氟甲基-苯_1，2_ 二 胺制備標(biāo)題化合物。(M+) 266。步驟2 (R) -3- (8-氯三氟甲基-喹喔啉_2_基氨基)-吡咯烷基1 - (5~甲 基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮 按照與實施例200所述類似的方法，從2，8- 二氯-6-三氟甲基-喹喔啉和 ((R) -3-氨基_吡咯烷-1-基)_ (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮制備標(biāo)題化合物。 (M-H+) 501. 1。實施例206(R)-3-(7-甲氧基_喹喔啉-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(5-甲基_2_三氟甲
基-苯基)-甲酮 步驟1 2,8- 二氯-6-三氟甲基-喹喔啉 步驟1 :2_氯-7-甲氧基-喹喔啉 按照與實施例204，步驟1-2所述類似的方法，從4_甲氧基-苯_1，2— 二胺制備 標(biāo)題化合物。(M+H+)195. 2。步驟2 (R) -3- (7-甲氧基-喹喔啉_2_基氨基)-吡咯烷基1 - (5~甲基_2_三 氟甲基-苯基)-甲酮按照與實施例200所述類似的方法，從2-氯-7-甲氧基-喹喔啉和((R)_3_氨 基_吡咯烷-1-基)_ (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體13)制備標(biāo)題化合物。 (M-H+) 431. 3。實施例207 (R) -3- (6-氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷基]-(5-甲基_2_三氟甲基-苯
基)_甲酮
步驟1 :2_氯-6-氟_喹喔啉
按照與實施例204，步驟1-2所述類似的方法，從4_氟-苯_1，2_ 二胺制備標(biāo)題化 合物。(M+H+)182. 0。步驟2 (R) -3- (6-氟-喹喔啉基氨基)-吡咯烷基1 - (5~甲基三氟 甲基-苯基)-甲酮按照與實施例200所述類似的方法，從2-氯-6-氟-喹喔啉和((R) _3_氨 基_吡咯烷-1-基)-(5_甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮制備標(biāo)題化合物(中間體13)， (M-H+) 419. 3。實施例208(R)-3-(5-氟-6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷基]_(5_甲 基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮 步驟1 外消旋-5-氟-2-甲基亞磺?；?6-三氟甲基-苯并噻唑 按照與實施例202，步驟1-3所述類似的方法，從2_氨基_4_氟_5_三氟甲基-苯 硫酚制備標(biāo)題化合物。(M+H+) 284. 0。步驟2 (R)-3-(5-氟_6_三氟甲基-苯并噻唑_2_基氨基)-吡咯 烷-1-某1-(5_甲某-2-三氟甲某-苯某)-甲酮按照與實施例202，步驟4所述類似的方法，從外消旋_5_氟_2_甲基亞磺酰 基-6-三氟甲基-苯并噻唑和((R) -3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯 基)_甲酮(中間體13)制備標(biāo)題化合物。(Μ+Η+)492· 2。實施例209(R) -3- (6，7- 二氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2三氟甲 基-苯基)-甲酮 步驟1 :2，6, 7-三氯-喹喔啉 按照與實施例204，步驟1-2所述類似的方法，從4，5_ 二氯-苯_1，2 二胺制備標(biāo) 題化合物。(M+H+)182. 0步驟2 (R) -3- (6,7- 二氯-喹喔啉_2_基氨基)-吡咯烷基1 - (5~甲基_2_三 氟甲基-苯基)-甲酮按照與實施例200所述類似的方法，從2，6，7-三氯-喹喔啉和((R) _3_氨基-吡 咯烷-1-基)-(5_甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體13)制備標(biāo)題化合物。 (M-H+) 469. 2。實施例210(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-(R) -3- (6_三氟甲基-喹喔啉_2_基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 步驟1 :2_氯-6-三氟甲基-喹喔啉 按照與實施例204，步驟1-2所述類似的方法，從4_三氟甲基-苯_1，2_ 二胺制備 標(biāo)題化合物。(M+H+)232。步驟2 (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)_「(R) ~3~(6~三氟甲基-喹喔啉基氨 基)-吡咯烷-1-基1-甲酮按照與實施例200所述類似的方法，從2-氯-6-三氟甲基-喹喔啉和((R)_3_氨 基_吡咯烷-1-基)_ (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體13)制備標(biāo)題化合物。 (M+H+) 469. 2。實施例211(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-(R) -3- (7_三氟甲基-喹喔啉_2_基氨基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮 步驟1 :2_氯-7-三氟甲基-喹喔啉 按照與實施例204，步驟1-2所述類似的方法，從4_三氟甲基-苯-1，2_ 二胺制備 標(biāo)題化合物。(M+H+)232。步驟2 (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)_「(R) (7-三氟甲基-喹喔啉_2_基氨 基)-吡咯烷-1-基1-甲酮按照與實施例200所述類似的方法，從2-氯-7-三氟甲基-喹喔啉和((R) _3_氨 基_吡咯烷-1-基)_ (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體13)制備標(biāo)題化合物。(M+H+) 469. 2。實施例212(R)-3-(7-氯-6-甲基-喹喔啉-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(5-甲基_2_三氟 甲基-苯基)-甲酮 步驟1 2, 7- 二氯-6-甲基-喹喔啉 按照與實施例204，步驟1-2所述類似的方法，從4_氯_5_甲基-苯-1，2_ 二胺制 備標(biāo)題化合物。(M-H+) 212。步驟2 (R)-3-(7-氯-6-甲基-喹喔啉基氨基)-吡咯烷基1_(5_甲 基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮按照與實施例200所述類似的方法，從2，7- 二氯_6_甲基-喹喔啉和((R) _3_氨 基_吡咯烷-1-基)_ (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體13)制備標(biāo)題化合物。 (M+H+) 449. 2。實施例213(R) -3- (6-氯-7-甲基-喹喔啉_2_基氨基)-吡咯烷基]-(5-甲基_2_三氟
甲基-苯基)-甲酮 步驟12，6-二氯--7-甲基-喹喔啉
按照與實施例204，步驟1-2所述類似的方法，從4_氯_5_甲基-苯-1，2_ 二胺制 備標(biāo)題化合物。(M-H+) 212。步驟2 (R)-3-(6-氯_7_甲基-喹喔啉基氨基)-吡咯烷基1_(5_甲 基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮 按照與實施例200所述類似的方法，從2，6- 二氯-7-甲基-喹喔啉和((R) _3_氨 基_吡咯烷-1-基)_ (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體13)制備標(biāo)題化合物。 _+) 449. 2。實施例214(R) -3- (6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷基]_ (5_甲基_2_三氟甲基-苯
基)-甲酮 按照與實施例202，步驟1-3所述類似的方法，從2_氨基_5_氯-苯硫酚制備標(biāo)題 化合物。(M+H+)232. 1。步驟2 (R) -3- (6-氯-苯并噻嗶基氨基)-吡咯烷基1 - (5_甲基三 氟甲基-苯基)-甲酮按照與實施例202，步驟4所述類似的方法，從外消旋-6-氯-2-甲基亞磺?；?苯 并噻唑和((R) -3-氨基-吡咯烷-1-基)_ (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體 13)制備標(biāo)題化合物。_+)440.2。實施例215(R) -3- (5，6- 二甲基-喹喔啉_2_基氨基)-吡咯烷基]-(5-甲基_2_三氟甲
基-苯基)-甲酮 按照與實施例204，步驟1-2所述類似的方法，從3，4_ 二甲基-苯_1，2_ 二胺制備 標(biāo)題化合物。(M+H+)193。步驟2 (R) -3- (5，6- 二甲基_喹喔啉-2-某氛基)_吡咯烷-1-某1 _ (5-甲步驟1 :2_氯-5，6-二甲基_喹喔啉
某-2-三氟甲基-苯基)-甲酮按照與實施例200所述類似的方法，從2-氯-5，6-二甲基-喹喔啉和((R)_3_氨 基_吡咯烷-1-基)_ (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體13)制備標(biāo)題化合物。 (M+H+) 429. 3。實施例216(R) -3- (7，8- 二甲基-喹喔啉_2_基氨基)-吡咯烷基]-(5-甲基_2_三氟甲
基-苯基)-甲酮 按照與實施例204，步驟1-2所述類似的方法，從3，4_ 二甲基-苯_1，2_ 二胺制備 標(biāo)題化合物。(M+H+)193。步驟2 (R) -3- (7，8- 二甲基-喹喔啉某氨基)_吡咯烷基1 _ (5_甲 某-2-三氟甲基-苯基)-甲酮按照與實施例200所述類似的方法，從2-氯-7，8-二甲基-喹喔啉和((R) _3_氨 基_吡咯烷-1-基)_ (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體13)制備標(biāo)題化合物。 (M+H+) 429. 3。實施例217(2，6_ 二甲氧基-苯基)-(R)_3-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯 烷-1-基]-甲酮 步驟1 :2_氯-7,8-二甲基_喹喔啉 步驟1 :2_甲硫某-5-三氟甲基_苯并噻唑 按照與實施例202，步驟1-2所述類似的方法，從2_氨基_4_三氟甲基-苯硫酚制 備標(biāo)題化合物。(M+H+)250. 1步驟2 2~甲磺酰基-5-三氟甲基-苯并噻唑 按照與實施例202，步驟3所述類似的方法，從2_甲硫基_5_三氟甲基-苯并噻唑 制備標(biāo)題化合物。(M+H+) 282. 0。步驟3 (2,6- 二甲氧基-苯基)-「(R) _3_ (5_三氟甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-吡 咯烷-1-基1-甲酮按照與實施例202，步驟4所述類似的方法，從2-甲磺?；鵢5_三氟甲基-苯并噻 唑和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(中間體5)制備標(biāo)題 化合物。(M+H+)452. 2。實施例218(R) -3- (5，7- 二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-苯基-異噁 唑-4-基)-甲酮 按照與實施例202，步驟1所述類似的方法，從2-氨基_4，6_ 二氟-苯硫酚制備標(biāo) 題化合物。(M-H+) 201. 9。步驟2 :2_氯-5,7- 二氟-苯并噻唑 向 2g(9. 841mmol)5，7-二氟-苯并噻唑-2-硫醇在 10. 7mL(147. 6謹(jǐn)ol)亞硫酰氯 中的懸浮液中在室溫下滴加215 μ L N，N-二甲基甲酰胺。將混合物在室溫下攪拌2天。真 空蒸除溶劑。將粗品化合物用快速硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度 洗脫得到659mg(32.6% )米白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e) :205^+!0。步驟1 5, 7- 二氟-苯并噻唑-2-硫醇 步驟3 (R) -3- (5,7- 二氟-苯并噻唑_2_基氨基)-吡咯烷基1 - (5~苯基-異 噁唑-4-基)-甲酮向 30mg (0. 146mmol) 2_ 氯 _5，7_ 二氟-苯并噻唑和 45mg (0. 175mmol) ((R)_3_ 氨 基_吡咯烷-1-基)_ (5-苯基-異噁唑-4-基)-甲酮(中間體19)在0. 5mLDMF中的溶液 中加入50 μ L(0. 292mmol)N-乙基二異丙基胺。將混合物在90°C的油浴中加熱20分鐘。減 壓蒸除溶劑。將粗品膠狀物用快速硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度 洗脫得到13.2mg(21% )淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e) :427. 1 (Μ+ )。實施例219(R)-3-(5-氯-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷基]_(2，6_ 二甲氧基-苯 基)_甲酮 步驟1 外消旋-5-氯-2-甲基亞磺?；鵢苯并噻唑 按照與實施例202，步驟1-3所述類似的方法，從2_氨基_4_氯-苯硫酚制備標(biāo)題 化合物。(Μ+Η+)232. 1。步驟2 (R)-3-(5-氟_6_三氟甲基-苯并噻唑_2_基氨基)-吡咯 烷-1-某1-(5_甲某-2-三氟甲某-苯某)-甲酮按照與實施例202，步驟4所述類似的方法，從外消旋-5-氯-2-甲基亞磺?；?苯 并噻唑和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(中間體5)制備 標(biāo)題化合物。(Μ+Η+)418. 3。實施例220(R)-3-(6，7- 二氟-喹喔啉_2_基氨基)_吡咯烷基]_(5_甲基_2_三氟甲
基-苯基)-甲酮 步驟1 :2_氯-6,7- 二氟-喹喔啉 按照與實施例204，步驟1-2所述類似的方法，從4，5_ 二氟-苯1，2_ 二胺制備標(biāo) 題化合物。(M+H+)200。步驟2 (R) -3- (5,6- 二甲基-喹喔啉基氨基)-吡咯烷基1 _ (5_甲 基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮按照與實施例200所述類似的方法，從2-氯-6，7- 二氟-喹喔啉和((R)_3_氨 基_吡咯烷-1-基)_ (5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體13)制備標(biāo)題化合物。 (M+H+) 437. 3。實施例221(R) -3- (7-氯-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷基]_ (5_甲基_2_三氟甲基-苯 基)_甲酮 步驟1 外消旋-7-氯-2-甲基亞磺?；鵢苯并噻唑 按照與實施例202，步驟1-3所述類似的方法，從2_氨基_6_氯-苯硫酚制備標(biāo)題 化合物。(M+H+)232. 1。步驟2 (R) -3- (7-氯-苯并噻唑_2_基氨基)-吡咯烷基1 - (5~甲基三 氟甲基-苯基)-甲酮按照與實施例202，步驟4所述類似的方法，從外消旋-7-氯-2-甲基亞磺?；?苯 并噻唑和((R) -3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(中間體 13)制備標(biāo)題化合物。(M-H+)438. 1。實施例222(R) -3- (4，6- 二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-苯基-異嚼 唑-4-基)-甲酮 按照與實施例217，步驟3所述類似的方法，從2_氯_4，6_ 二氟-苯并噻唑(可購 買到)和((R)_3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5_苯基-異噁唑-4-基)-甲酮(中間體19) 制備標(biāo)題化合物，(M-H+)427. 1。實施例223 (R) -3- (5-氯-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷基]_ (5_甲基_2_三氟甲基-苯
基)_甲酮 按照與實施例202，步驟4所述類似的方法，從5_氯_2_甲基亞磺?；?苯并噻 唑(實施例219，步驟1)和((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-(5_甲基-2-三氟甲基-苯 基)_甲酮(中間體13)制備標(biāo)題化合物。(M+H+)440. 2。
權(quán)利要求
式Ⅰ化合物或其適于藥用的酸加成鹽、光學(xué)純對映體、外消旋體或非對映體混合物其中Ar是未取代的或取代的芳基或雜芳基，其中的芳基和雜芳基可被一個或多個取代基R2取代；R2是羥基、鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基、C(O) 低級烷基、硝基、NR’R”、氰基、S 低級烷基、SO2 低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯氧基、芐氧基、苯基、NH 苯基或雜芳基，其中的苯基和雜芳基是未取代的或被一個或多個選自低級烷基或鹵素的取代基取代；R’/R”彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基；R1是氫或低級烷基；Het是雜芳基，其未被取代或被一個或多個選自R3的取代基所取代；R3是羥基、鹵素、＝O、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、苯基、被鹵素取代的低級烷氧基、硝基、氰基、SO2 低級烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；n是1或2。FPA00001161580900011.tif
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中Het是苯并噁唑基，其未被取代或被一個或多個 選自R3的取代基所取代。
3.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的芳基。
4.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的雜芳基。
5.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中的化合物是[3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6- 二甲氧基-苯基)-甲酮 [(R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6- 二甲氧基-苯基)-甲酮[(R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-吡咯-1-基-苯基)-甲酮[(R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6- 二氯-苯基)-甲酮 [(R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-氯-6-甲基-苯基)-甲[(R)-3--(6-氯-苯并噁唑-2-_基氨基)_-吡咯烷-ι-基]. 乙基-苯基)-甲酮[(R)-3--(6-氯-苯并噁唑-2-_基氨基)_-吡咯烷-ι-基]. 乙氧基-苯基)-甲I[(R).-3-(6-氯-苯并噁唑-2-_基氨基)_-吡咯烷-1-基]--(2-甲硫基-苯基)-甲ι[(R).-3-(6-氯-苯并噁唑--2-基氨基)_-吡咯烷_-1-基]-(2_:二氟甲氧基-苯基)-酮[(R) -3- (6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-呋喃-2-基-苯基)-甲6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-苯基-異噁唑-4-基)-甲6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(2Η-[1，2，4]三 較基]_甲酮6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮 6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-吡啶-3-基-苯基)-甲6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-異嚼 兩6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二 較基]-甲酮6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-噻吩-2-基-苯基)-甲6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(2-氟-6-三氟甲基-苯6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6- 二乙氧基-苯基)-甲6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3 ‘-甲基-聯(lián)苯-2-基)-甲6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(2-甲基-4-苯基-噻 P酮6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(2-氯-6-三氟甲基-苯6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧 甲酮6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-噻吩-3-基-苯基)-甲6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-呋 兩6_氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-氟-6-吡咯烷-1-基-苯‘6,7- 二氟-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]_(2，6_ 二甲氧基-苯甲氧基-苯基)-[(R) -3- (6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲唑-5-[(酮[(酮[(基)-弓 [(酮[(酮[(唑-5-[(基)-弓 [(基[(酮[(喃-3-[(基)-弓 [(基)-弓 (2酮[(R) -3- (7-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]_ (2，6- 二甲氧基-苯基)-甲酮(2，6- 二甲氧基-苯基)-[(R) -3- (4-甲基-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮[(R)-3_(7-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2_四氟-乙氧 基)-苯基]-甲酮[(R)-3-(6, 7- 二氟-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯 基)_甲酮[(R) -3- (6，7- 二氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2- (1，1，2，2-四氟-乙 氧基)-苯基]-甲酮[(R) -3- (6，7- 二氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲 基-苯基)-甲酮[(R) -3- (6，7- 二氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-異 噁唑-4-基)-甲酮[(R) -3- (6，7- 二氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-5-苯基-噻 唑-4-基)-甲酮[(R) -3- (6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮[(R)-3-(6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧 基)-苯基]-甲酮[(R) -3- (6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯 基)_甲酮或[(R)-3-(6-氟-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2_甲基-5-苯基-噻 唑-4-基)-甲酮。
6.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中Het是喹喔啉基，其未被取代或被一個或多個選 自R3的取代基所取代。
7.權(quán)利要求6所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的芳基。
8.權(quán)利要求6所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的雜芳基。
9.權(quán)利要求6所述的式I化合物，其中的化合物是(2，6- 二甲氧基-苯基)-[3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 (2，6- 二甲氧基-苯基)-[(R) -3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 [(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)_甲酮 (2，6- 二甲氧基-苯基)-[(R) -3- (6-氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 [(R) -3- (6，7- 二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮
-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮[(R) -3- (6，7- 二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2- (1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮[(R) -3- (6，7- 二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-異噁 唑-4-基)-甲酮[(R) -3- (6，7- 二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2- (3-甲基-[1，2，4]噁 二唑-5-基)-苯基]-甲酮(2-氯-5-甲基-苯基)-[(R) -3- (6，7- 二氟-喹喔啉-2-基氨基)_吡咯烷基]-甲酮[(R) -3- (6，7- 二氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯 基)_甲酮[(R)-3-(6，7- 二氟-喹喔啉-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-(2-甲基-5-苯基-噻 唑-4-基)-甲酮[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2_四氟-乙氧 基)-苯基]-甲酮[(R) -3- (6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯 基)_甲酮[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5_甲基-3-苯基-異噁 唑-4-基)-甲酮[(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二 唑-5-基)-苯基]-甲酮(2-氯-5-甲基-苯基)-[(R) -3- (6-氯-喹喔啉-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-甲酮 [(R)-3-(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2_甲基-5-苯基-噻 唑-4-基)-甲酮[(R) -3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮 [(R) -3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]_ (2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮 [(R)-3_(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2_四氟-乙氧基)_苯 基]-甲酮(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-[(R) -3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 (2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-[(R) -3-(喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮[(R)-3-(7-氯-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2_四氟-乙氧 基)-苯基]-甲酮(R) -3- (6-叔丁基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯 基)_甲酮(R)-3_(6-氟-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯 基)_甲酮(R) -3- (7-氯-6-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲 基-苯基)-甲酮或(R) -3- (6-氯-7-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲 基-苯基)-甲酮。
10.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中Het是苯并噻唑基，其未被取代或被一個或多 個選自R3的取代基所取代。
11.權(quán)利要求10所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的芳基。
12.權(quán)利要求10所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的雜芳基。
13.權(quán)利要求10所述的式I化合物，其中的化合物是[3- (6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6- 二甲氧基-苯基)-甲酮 [(R) -3- (6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6- 二甲氧基-苯基)-甲酮[(R) -3- (4-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2，6- 二甲氧基-苯基)-甲酮(2，6- 二甲氧基-苯基)-[(R) -3- (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(2，6- 二甲氧基-苯基)-[(R) -3- (4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(2，6- 二甲氧基-苯基)-[(R) -3- (7-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
-(2，6-二甲氧基-苯 基)_甲酮[(R) -3- (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮 [(R) -3- (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮[(R)-3-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧 基)-苯基]-甲酮[(R) -3- (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯 基)_甲酮[(R) -3- (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-異噁 唑-4-基)-甲酮[(R) -3- (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2- (3-甲基-[1，2，4]噁二 唑-5-基)-苯基]-甲酮(2-氯-5-甲基-苯基)-[(R) -3- (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮[(R) -3- (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-5-苯基-噻 唑-4-基)-甲酮[(R) -3- (4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮[(R)-3-(4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)_吡咯烷-1-基]-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧 基)-苯基]-甲酮[(R) -3- (4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯 基)_甲酮[(R) -3- (4-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2- (3-甲基-[1，2，4]噁二 唑-5-基)-苯基]-甲酮[(R) -3- (5，7- 二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2- (1，1，2，2-四氟-乙 氧基)-苯基]-甲酮[(R) -3- (5，7- 二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-3-苯基-異 噁唑-4-基)-甲酮[(R) -3- (5，7- 二氟-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-[2- (3-甲基-[1，2，4] 噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
-(5-甲基-2-三氟甲 基-苯基)-甲酮或(R) -3- (4-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-三氟甲基-苯 基)_甲酮。
14.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中Het是嘧啶基，其未被取代或被一個或多個選 自R3的取代基所取代。
15.權(quán)利要求14所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的芳基。
16.權(quán)利要求14所述的式I化合物，其中Ar是未取代的或R2-取代的雜芳基。
17.權(quán)利要求14所述的式I化合物，其中的化合物是(5-甲基-2-三氟甲基-苯 基)-[(R) -3- (2-苯基-嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
18.制備式I化合物的方法，所述方法包括a)將式II的化合物 與式III的酰氯反應(yīng) 生成式I化合物 其中的取代基如權(quán)利要求1所述，并且 如果需要的話，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
19.通過權(quán)利要求18所述的方法或通過等同方法制備的權(quán)利要求1所述的式I化合物。
20.包含一種或多種式I化合物和可藥用賦形劑的藥物。
21.用于治療如下疾病的權(quán)利要求20所述的藥物睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙、多動腿綜合征、精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和 神經(jīng)變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)機(jī)能病、抑郁性神經(jīng)癥、焦慮 性神經(jīng)機(jī)能病、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、 精神病、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運(yùn)動障礙如亨廷頓舞蹈 病和圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關(guān)的嗜欲、發(fā)作性障礙、癲癇、代謝疾病如肥胖、糖 尿病、進(jìn)食障礙，包括食欲缺乏和食欲過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經(jīng)性疼痛、與精神病學(xué)、 神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性障礙有關(guān)的睡眠障礙、神經(jīng)性疼痛、對疼痛的敏感性增加或過大如痛 覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛、背痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征I和II、 關(guān)節(jié)炎疼痛、中風(fēng)后疼痛、手術(shù)后疼痛、神經(jīng)痛、與HIV感染有關(guān)的疼痛、化學(xué)治療后疼痛或 腸易激惹綜合征。
22.用于治療睡眠障礙的權(quán)利要求21所述的藥物，其中的睡眠障礙是睡眠呼吸暫停、 發(fā)作性睡病、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征和與神經(jīng)精神病學(xué)疾病有關(guān)的睡眠障礙。
23.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療如下疾病的藥物中用途睡眠障礙， 包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙、多動腿綜合 征、精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)機(jī) 能病、抑郁性神經(jīng)癥、焦慮性神經(jīng)機(jī)能病、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、 性功能障礙、精神分裂癥、精神病、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲 緩、運(yùn)動障礙如亨廷頓舞蹈病和圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關(guān)的嗜欲、發(fā)作性障礙、 癲癇、代謝疾病如肥胖、糖尿病、進(jìn)食障礙，包括食欲缺乏和食欲過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、 神經(jīng)性疼痛、與精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性障礙有關(guān)的睡眠障礙、神經(jīng)性疼痛、對疼痛 的敏感性增加或過大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛、背痛、復(fù)雜性 區(qū)域疼痛綜合征I和II、關(guān)節(jié)炎疼痛、中風(fēng)后疼痛、手術(shù)后疼痛、神經(jīng)痛、與Hiv感染有關(guān)的 疼痛、化學(xué)治療后疼痛或腸易激惹綜合征。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的式I化合物的用途，其中所述睡眠障礙是睡眠呼吸暫停、 發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙或與神經(jīng)精神病學(xué)疾病有關(guān)的睡 眠障礙。
25.上文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其適于藥用的酸加成鹽、光學(xué)純對映體、外消旋體或非對映體混合物，其中Ar是未取代的或取代的芳基或雜芳基，其中的芳基和雜芳基可被一個或多個取代基R2取代；R2是羥基、鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基、C(O)-低級烷基、硝基、NRR”、氰基、S-低級烷基、SO2-低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯氧基、芐氧基、苯基、NH-苯基或雜芳基，其中的苯基和雜芳基是未取代的或被一個或多個選自低級烷基或鹵素的取代基取代；R’/R”，彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基；R1是氫或低級烷基；Het是雜芳基，其未被取代或被一個或多個選自R3的取代基所取代；R3是羥基、鹵素、＝O、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、苯基、被鹵素取代的低級烷氧基、硝基、氰基、SO2-低級烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；n是1或2。已發(fā)現(xiàn)式(I)的化合物是食欲肽受體拮抗劑，相關(guān)化合物可用于治療睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡病、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙或與神經(jīng)學(xué)疾病有關(guān)的睡眠障礙。
文檔編號C07D413/14GK101903372SQ200880122314
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者E·皮那德, H·柯納斯特, M·內(nèi)特科文, M·羅格斯-艾溫斯, O·羅切 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司