專利名稱：：1″,2″,3″,7″-四氫茶黃素-3,3＇-雙沒(méi)食子酸酯及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種新的茶黃素類衍生物。
背景技術(shù)：
：茶黃素是紅茶中的主要成分，是一類具有苯并酚酮結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，通過(guò)兒茶素苯并環(huán)化作用而形成。目前國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)茶黃素具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗菌及抗心血管疾病等作用，是一類極具開發(fā)潛力的天然產(chǎn)物。目前已發(fā)現(xiàn)并鑒定的茶黃素種類共有28種，其中其中茶黃素-3,3'-雙沒(méi)食子酸酯(Theaflavin-3,3'-digallate，TF3)是最主要的茶黃素之一(Sa"gSM工am6eW■/ATz'a"SK"a/.,"c"v加'"所owgMWC/zemJ00《/2.'"9-必7)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(1)所示。本發(fā)明人曾發(fā)現(xiàn)TF3具有抑制HIV-1入侵耙細(xì)胞的作用，其對(duì)HIV包膜介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞融合的活性的IC50為7.13土1.56nM，對(duì)HIV包膜介導(dǎo)的病毒-細(xì)胞融合的IC5o為1.96士0.08nM;本發(fā)明人進(jìn)一步通過(guò)對(duì)HIV進(jìn)入階段各藥物靶點(diǎn)(包括gpl20與CD4結(jié)合，gpl20與輔助受體結(jié)合，gpl20構(gòu)象改變等)的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)TF3能特異性地作用于gp41，抑制gp41六股螺旋核心結(jié)構(gòu)的形成，其IC50為4.30±0.33(iMCt/w,51.,Z/wo,Wa/.77^o_/7av/"cfe〃V加fvesWacA/ea""c/oh(1)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種茶黃素衍生物。本發(fā)明解決上述問(wèn)題的技術(shù)方案是1"，2",3"，7'-四氫茶黃素-3，3'-雙沒(méi)食子酸酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如(2)所示。3OH(2)本發(fā)明所述化合物可通過(guò)茶黃素-3,3'-雙沒(méi)食子酸酯經(jīng)氫化還原得到，反應(yīng)過(guò)程如式(3)所示，具體方法由以下步驟組成將茶黃素-3,3'-雙沒(méi)食子酸酯溶于四氫呋喃中，加入茶黃素-3，3'-雙沒(méi)食子酸酯質(zhì)量50%的鈀碳催化劑，在室溫和劇烈攪拌的條件下通入氫氣反應(yīng)710天，過(guò)濾除去催化劑，減壓蒸去四氫呋喃后溶于95%乙醇，經(jīng)反相柱層析，除去乙醇即可。(3)本發(fā)明化合物為淡黃色固體，是在保留茶黃素-3，3'-雙沒(méi)食子酸酯原有結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)及酚羥基基團(tuán)的基礎(chǔ)上，對(duì)其苯并酚酮結(jié)構(gòu)中的七元酚酮環(huán)進(jìn)行碳環(huán)氫化還原而來(lái)。由于茶黃素-3,3'-雙沒(méi)食子酸酯的苯環(huán)結(jié)構(gòu)可與HIVgp41靶穴中保守的疏水殘基結(jié)合，其酚羥基呈弱堿性，可與靶穴中保守的正電荷殘基K574結(jié)合，因此本發(fā)明化合物具有抑制HIVgp41形成六股螺旋核心結(jié)構(gòu)的活性，可阻止HIV病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞；同時(shí)，本發(fā)明化合物還可抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。對(duì)茶黃素-3,3'-雙沒(méi)食子酸酯苯并酚酮結(jié)構(gòu)中的七元酚酮環(huán)進(jìn)行碳環(huán)氫化還原后，其對(duì)HIVgp41形成六股螺旋核心結(jié)構(gòu)的抑制作用得到增強(qiáng)，這是因?yàn)橐环矫鎸⑾╂I還原后的穩(wěn)定性比原有結(jié)構(gòu)有所增強(qiáng)，而苯環(huán)和酚羥基仍然保持與HIVgp41的六股螺旋核心結(jié)構(gòu)靶位相結(jié)合的活性，另一方面通過(guò)分子對(duì)接發(fā)現(xiàn)氫化還原后七元環(huán)的空間構(gòu)型發(fā)生改變，使該化合物更能與HlVgp41靶穴相結(jié)合，因此本發(fā)明化合物穩(wěn)定性更好，抗HIV活性更強(qiáng)。本發(fā)明化合物可用于制備抗艾滋病的藥物。所述的藥物可以是片劑，也可以是水凝膠劑，其中本發(fā)明化合物在所述藥物中的質(zhì)量百分比含量為120%。為了更好地理解本發(fā)明，下面將通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明化合物具有的技術(shù)效果。一、本發(fā)明化合物的抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性檢測(cè)。1、試齊ll:EnzchekReverseTranscriptaseAssayKit。2、實(shí)驗(yàn)方法1)將polyA和oigod(T)16混勻，室溫放置60分鐘。2)用polymerizationbuffer200倍稀釋polyA和oligod(T)16的反應(yīng)物，即得reactionmixture，將其轉(zhuǎn)入96孔板，每孔加20W。3)用1XHIVRT緩沖液將10單位的HIVRT稀釋到0.8單位，將各濃度本發(fā)明化合物lOpl和2.5^10.8單位的HIVRT混合。4)毎孔中加入5m1本發(fā)明化合物化合物和hivrt的混合物，43°C反應(yīng)一小時(shí)。5)每孔加2(xLof200mMEDTA中止反應(yīng)，4°C放置15分鐘。6)每孔加173pLPicoGreenWorkingSolution,閉光孵育3分鐘。7)用酶標(biāo)儀測(cè)OD值，激發(fā)光485mn,發(fā)射光535nm。抑制率按以下公式計(jì)算抑制率=(對(duì)照孔0D值-實(shí)驗(yàn)孔0D值)/對(duì)照孔0D值)X100%，化合物的半效抑制濃度(IC;。)采用CalcuSyn軟件計(jì)算。同時(shí)設(shè)TF3對(duì)照組。2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果如表l所示，本發(fā)明化合物能有效抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，半數(shù)有效濃度(IC50)為0.4469士0.066^g/ml，其抑制率隨著劑量的加大而遞增，可見(jiàn)本發(fā)明化合物具有較好的抗HIV活性。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>二、本發(fā)明化合物抑制HIVgp41六股螺旋束結(jié)構(gòu)形成活性的檢測(cè)。(一)采用夾心ELISA法進(jìn)行本發(fā)明化合物抑制HlVgp41六股螺旋束結(jié)構(gòu)形成活性的檢1、實(shí)驗(yàn)方法(1)用pH8.8的0.1MTris-HCl緩沖液將單克隆抗體2pg/mlNC-1包被在96孔酶標(biāo)板上，每孔100W，4"C過(guò)夜。每孔加入1%的脫脂牛奶(用pH7.2的PBS溶解)200nl進(jìn)行封閉，37。C孵育60分鐘，洗板三次。(2)將2pMN3630nl與化合物各30^1混合，37。C孵育30分鐘，再加入的l^MC34，37'C孵育30分鐘。(3)將它們加入到已封閉好的酶標(biāo)板中，37t:孵育60分鐘，洗板三次。(4)每孔加入100nll嗎/ml的單克隆抗體NC-l，37'C孵育60分鐘，洗板三次。(5)每孔加入100nll:5000的兔抗N36/C34復(fù)合物的多克隆抗體IgG，37。C孵育60分鐘，洗板三次。(6)每孔加入100nl1:5000的辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的羊抗兔IgG(SA-HRP)，37'C孵育60分鐘，洗板三次。(7)每孔加入100nl的顯色底物3，3'，5,5'-四甲基聯(lián)苯胺(TMB)終止，用酶標(biāo)儀測(cè)定在波長(zhǎng)為450nm處的吸光度值(OD值)，570nm作為參考波長(zhǎng)。抑制率按公式抑制率=(對(duì)照孔OD值-實(shí)驗(yàn)孔OD值)/對(duì)照孔OD值)xiooy。計(jì)算，化合物的半效抑制濃度(ICM)采用CalcuSyn軟件計(jì)算。2、實(shí)驗(yàn)分組本發(fā)明實(shí)驗(yàn)組所加化合物為本發(fā)明化合物，并使其在反應(yīng)體系的終濃度分別為1.5625嗎/ml、3.125pg/ml、6.25嗎/ml、12.5嗎/ml和25昭/ml。TF3對(duì)照組所加化合物為TF3，并使其在反應(yīng)體系的終濃度分別為1.5625fig/ml、3.125嗎/ml、6.25ng/ml、12.5嗎/ml和25嗎/ml。3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果表2所示，本發(fā)明化合物能有效抑制HIVgp41六股螺旋結(jié)構(gòu)束的形成，具有較好的抗HIV活性，其抑制率隨著劑量的加大而遞增，半數(shù)有效濃度(IC5q)約為4.3ng/ml;當(dāng)本發(fā)明化合物劑量為25pg/ml時(shí)，對(duì)gp41六螺旋束結(jié)構(gòu)形成的抑制率大于90%。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>(二)采用天然凝膠電泳(NativePAGE，N-PAGE)法進(jìn)行本發(fā)明化合物抑制HlVgp41六股螺旋束結(jié)構(gòu)形成活性的檢測(cè)1、實(shí)驗(yàn)方法1)配制不連續(xù)天然聚丙烯酰胺凝膠，其中分離膠為18%，積層膠為5%。2)將化合物3^1與100pM的N366pl在37"共同孵育30分鐘，再加入IOOjiM的C346^1在37'C共同孵育30分鐘。3)將孵育好的混合液與15^tl2XTris-甘氨酸天然凝膠上樣緩沖液混勻，加樣到10X0.1cm的天然聚丙烯酰胺凝膠孔中(每孔25pl)，靜置5分鐘。室溫120V電壓電泳2小時(shí)，考馬斯藍(lán)R250染色，脫色后用FluorChem8800凝膠成像儀拍照記錄。2、實(shí)驗(yàn)分組本發(fā)明實(shí)驗(yàn)組所加化合物為本發(fā)明化合物，用PBS配成濃度為1000)_ig/ml、500ng/ml和250嗎/ml的溶液。TF3對(duì)照組所加化合物為TF3，用PBS配成濃度為1000嗎/ml、500ng/ml和250嗎/ml的溶液。ADS-J1對(duì)照組所加化合物為ADS-J1,購(gòu)自匈牙利ComGenexInc.公司，用PBS配成濃度為1000嗎/ml。陰性對(duì)照組所加化合物為疊氮胸苷(AZT)，由美國(guó)NIH艾滋病試劑計(jì)劃提供，用PBS配成濃度為1000嗎/ml。3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果如圖l所示，空白對(duì)照中的等摩爾的N36和C34混合物能夠形成兩條帶，上方帶與六股螺旋束結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)，下方的帶是過(guò)量的C34,因N36發(fā)生部分聚集導(dǎo)致不能充分與C34結(jié)合形成六股螺旋束；陽(yáng)性對(duì)照化合物ADS-J1能特異作用HlVgp41并抑制其形成六股螺旋束結(jié)構(gòu)，陰性對(duì)照化合物疊氮胸苷(AZT)的靶點(diǎn)為HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶，不能抑制HlVgp41六股螺旋束的形成。本發(fā)明化合物在終濃度200嗎/ml和100pg/ml時(shí)抑制大部分HIVgp41六螺旋束結(jié)構(gòu)的形成，在50fig/ml時(shí)能抑制部分HIVgp41六螺旋束結(jié)構(gòu)的形成，其抑制程度與劑量的遞增成正相關(guān)，且作用比TF3強(qiáng)，證明本發(fā)明化合物能夠靶向于HIVgp41，抑制其六股螺旋束結(jié)構(gòu)形成?？梢?jiàn)本發(fā)明化合物具有較好的抗HIV活性。三.采用細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)進(jìn)行本發(fā)明化合物抑制HIV包膜介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞融合的活性檢測(cè)(一)采用CHO-WT和MT2細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)進(jìn)行本發(fā)明化合物抑制HIV包膜介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞融合的活性檢測(cè)CHO-WT上表達(dá)HIV的包膜糖蛋白gpl20，MT2細(xì)胞上表達(dá)gpl60的受體和輔助受體，兩種細(xì)胞共培養(yǎng)，能夠模擬感染HIV細(xì)胞與正常耙細(xì)胞的作用過(guò)程。1、實(shí)驗(yàn)方法1)CHO-WT用0.5mMEDTA-EGTA消化液消化收集，并用GMEM-S培養(yǎng)基洗滌充分打勻，計(jì)數(shù)后稀釋到lX107ml，每孔75pl，加入本發(fā)明化合物50W，37。C共同孵育30分鐘；同時(shí)設(shè)空白孔、陰性對(duì)照孔(不加任何藥物)和陽(yáng)性對(duì)著孔(所加藥物為TF3)。2)MT2細(xì)胞用0.25°/。胰酶消化液消化收集，并用1640培養(yǎng)基洗滌充分打勻，計(jì)數(shù)后稀釋到1XlOVml,每孔加入75^MT2細(xì)胞(1X107ml)至上步孵育的混合物中，37°C，5%C02培養(yǎng)箱培養(yǎng)；3)培養(yǎng)48小時(shí)后，在倒置顯微鏡下觀察合胞體的數(shù)目并拍照記錄(20X);4)按公式計(jì)算抑制率抑制率=1-(實(shí)驗(yàn)孔OD值-空白OD值)/(對(duì)照孔OD值-空白OD值)X100。/。計(jì)算，化合物的半效抑制濃度(IC5。)釆用CalcuSyn軟件計(jì)算。2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果觀察不加本發(fā)明化合物的對(duì)照孔，CHO-WT和MT2細(xì)胞混合培養(yǎng)后融合形成大量合胞體。加入本發(fā)明化合物的培養(yǎng)孔中合胞體數(shù)目明顯減少，說(shuō)明本發(fā)明化合物能夠作用于HIV進(jìn)入靶細(xì)胞的環(huán)節(jié)，抑制CH0-WT和MT2細(xì)胞的融合，其抑制率如表3所示，當(dāng)本發(fā)明化合物劑量為6.25jig/ml時(shí)，對(duì)兩種細(xì)胞融合的抑制率大于60%，其抑制率隨著劑量的加大而增加，可見(jiàn)本發(fā)明化合物能有效抑制HIV包膜介導(dǎo)的CHO-WT和MT-細(xì)胞融合，具有較好的抗HIV活性。表3抑w\濃制率\度%\組終濃度(pg/ml)IC50(ng/ml)2512.56.25本發(fā)明化合物91.42±1.4669.78±6.1760.37±4.695.2848±0.23TF3對(duì)照組83.21±2.0359.72±4.3549.78±5.177.0682±0.18(二)采用HeLa-CD4-LTR-I3-gal和HL2/3細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)進(jìn)行本發(fā)明化合物抑制HIV包膜介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞結(jié)合的活性檢測(cè)HeLa-CD4-LTR-J3-gal細(xì)胞載有表達(dá)CD4和LTR啟動(dòng)的P-半乳糖苷酶基因，HeLa細(xì)胞能表達(dá)包膜蛋白gpl20/gp41和Tat等HIV蛋白，兩種細(xì)胞結(jié)合后啟動(dòng)J3-gal酶表達(dá)，對(duì)/J-gal酶進(jìn)行染色，出現(xiàn)藍(lán)色斑點(diǎn)表明兩種細(xì)胞融合，從而模擬感染HIV細(xì)胞與正常靶細(xì)胞的作用8過(guò)程。1、實(shí)驗(yàn)方法1)HL2/3細(xì)胞用0.25%胰酶消化液消化收集，并用DMEM培養(yǎng)基洗滌充分打勻，計(jì)數(shù)后稀釋到1X107ml，每孔75pl，加入本發(fā)明化合物5(Vl，37t:共同孵育30分鐘；同時(shí)設(shè)空白孔、陰性對(duì)照孔(不加任何藥物)和陽(yáng)性對(duì)著孔(所加藥物為TF3);2)HeLa-CD4-LTR-13-gal細(xì)胞用0.5mMEDTA-EGTA消化液消化收集，并用DMEM培養(yǎng)基洗滌充分打勻，計(jì)數(shù)后稀釋到1XlOVml,每孔加入75^ilHeLa-CD4-LTR-J3-gal細(xì)胞(1X106/ml)至上步孵育的混合物中，37°C，5%Ca培養(yǎng)箱培養(yǎng)；3)培養(yǎng)48小時(shí)后，棄去培養(yǎng)基，用pH7.2PBS洗細(xì)胞；4)加4%多聚甲醛作為固定液，每孔100^1;5)室溫放置5分鐘，吸棄固定液，PBS洗細(xì)胞；6)加染色液，每孔10C^1，37。C放置50分鐘；7)在倒置顯微鏡下觀察細(xì)胞結(jié)合情況(藍(lán)色斑點(diǎn))并拍照記錄(20X);8)按以下公式計(jì)算抑制率抑制率=(實(shí)驗(yàn)孔OD值-空白OD值)/(對(duì)照孔OD值-空白OD值)X100tt十算，化合物的半效抑制濃度(IC5。)采用CalcuSyn軟件計(jì)算。2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果觀察不加本發(fā)明化合物的對(duì)照孔，HeLa-CD4-LTR-6-gal和HL2/3混合培養(yǎng)后能夠產(chǎn)生大量藍(lán)色斑點(diǎn)，說(shuō)明兩種細(xì)胞發(fā)生了融合。觀察加了本發(fā)明化合物的培養(yǎng)孔，藍(lán)色斑點(diǎn)數(shù)目明顯減少，說(shuō)明本發(fā)明化合物能夠作用于HIV進(jìn)入靶細(xì)胞的環(huán)節(jié)，抑制采用HeLa-CD4-LTR-J3-gal和HL2/3細(xì)胞的結(jié)合，其抑制效果見(jiàn)表4。當(dāng)本發(fā)明化合物劑量為3.125|ig/ml時(shí)，對(duì)gp41HeLa-CD4-LTR-G-gal和HL2/3細(xì)胞的結(jié)合的抑制率大于50%,且具有劑量依賴性，證明本發(fā)明化合物具有較好的抗HIV活性。表4押制率\度終濃度(ng/ml)IC50(wg/ml)2512.56.253.1251.5625本發(fā)明化合物80,90±3.8465.52±5.4253.49±1.0815.02±2.424.1843±0.24TF3對(duì)照組81.32±2.0173.17±1.3950.46±2.7042.09±2.3111.86±3.816.0768±0.5圖1是N-PAGE電泳圖，其中，1是C34，2是N36和C34共孵育后的電泳結(jié)果，35是用終濃度分別為200嗎/ml、100pg/ml和50嗎/ml的TF3處理的N36和C34共孵育后的電泳結(jié)果，68是用終濃度分別為200嗎/ml、100嗎/ml和50嗎/ml的本發(fā)明化合物處理的N36和C34共孵育后的電泳結(jié)果，9是用ADS-J1處理的N36和C34共孵育后的電泳結(jié)果，10是用AZT處理的N36和C34共孵育后的電泳結(jié)果。圖2是本發(fā)明化合物的HR-MS(ESI)圖譜，其中m/z:871.1717處的峰為本發(fā)明化合物的[M+H]+準(zhǔn)分子離子峰。具體實(shí)施例方式制備例例1將86.8mg茶黃素衍生物TF3溶于30ml四氫呋喃中，加入43.4mg鈀碳做催化劑，在室溫和劇烈攪拌的條件下通入氫氣反應(yīng)7天，過(guò)濾除去催化劑，減壓蒸去四氫呋喃后溶于95%乙醇，經(jīng)反相柱層析，除去乙醇，得27.9mg淡黃色固體，產(chǎn)率為32.13%。所得產(chǎn)物通過(guò)高分辨ESI質(zhì)譜鑒定由Q-TOFmassspectrometer(BrukerDaltonics,MA，USA)測(cè)定，分析結(jié)果為HR-MS(ESI)m/z:[M+H]+871.1717(calcd.forCH3502。871.1722)，如圖2所示，可知所得固體為單一化合物，分子式為C43H3502。，分子量為871.1722。這個(gè)結(jié)果說(shuō)明反應(yīng)所得產(chǎn)物比反應(yīng)原料茶黃素TF3多了4個(gè)氫，考慮到茶黃素TF3中的苯環(huán)不可能在鈀碳做催化劑的條件下被氫化還原，所以推斷氫化還原反應(yīng)發(fā)生在七元酚酮環(huán)上。例2將86.8mg茶黃素衍生物TF3溶于30ml四氫呋喃中，加入43.4mg鈀碳做催化劑，在室溫和劇烈攪拌的條件下通入氫氣反應(yīng)8天，過(guò)濾除去催化劑，減壓蒸去四氫呋喃后溶于95%乙醇，經(jīng)反相柱層析，除去乙醇，得29.3mg淡黃色固體，產(chǎn)率為33.76%。采用與例1相同方法進(jìn)行分析鑒定，結(jié)果顯示所得到淡黃色固體為1〃，2"，3〃，7〃—四氫茶黃素-3，3'-雙沒(méi)食子酸酯。例3將86.8mg茶黃素衍生物TF3溶于30ml四氫呋喃中，加入43.4mg鈀碳做催化劑，在室溫和劇烈攪拌的條件下通入氫氣反應(yīng)9天，過(guò)濾除去催化劑，減壓蒸去四氫呋喃后溶于95%乙醇，經(jīng)反相柱層析，除去乙醇，得29.3mg淡黃色固體，產(chǎn)率為33.76%。得28.9mg淡黃色固體，產(chǎn)率為32.29%。采用與例1相同方法進(jìn)行分析鑒定，結(jié)果顯示所得到淡黃色固體為r，102"，3"，7"—四氫茶黃素-3，3'-雙沒(méi)食子酸酯。應(yīng)用例例41、配方r，2"，3"，7"—四氫茶黃素-3，3'-雙沒(méi)食子酸酯20g、淀粉50g、糊精28g、酒石酸lg、50%乙醇適量和硬脂酸鎂lg，共制1000片，每片含該化合物20mg。2、制法稱取化合物r，2"，3〃，7"--四氫茶黃素-3，3'-雙沒(méi)食子酸酯20g、淀粉50g、糊精28g混合均勻。另將lg酒石酸溶于50%乙醇中，按適宜量一次加入混合粉末中，制成軟材，通過(guò)18—20目尼龍篩制成濕粒，6(TC以下干燥，整粒，與過(guò)篩的lg硬脂酸鎂混勻，壓片(每片0.1g)。3、用法用量每次3片，每日3次。例51、配方r，2"，3〃，7〃—四氫茶黃素-3，3'-雙沒(méi)食子酸酯10g、淀粉58g、糊精30g、酒石酸lg、50%乙醇適量和硬脂酸鎂lg，共制1000片，每片含該化合物10mg。2、制法稱取化合物l"，2",3〃，7〃--四氫茶黃素-3，3'-雙沒(méi)食子酸酯10g、淀粉58g、糊精30g混合均勻。另將lg酒石酸溶于50%乙醇中，按適宜量一次加入混合粉末中，制成軟材，通過(guò)18—20目尼龍篩制成濕粒，6(TC以下干燥，整粒，與過(guò)篩的lg硬脂酸鎂混勻，壓片(每片0.1g)。3、用法用量每次3片，每日3次。例61、配方1"，2〃，3"，7〃—四氫茶黃素-3，3'-雙沒(méi)食子酸酯20g、卡波姆lg、50%乙醇適量、丙二醇40g、甘油35g和三乙醇胺適量，共制1000克，每克含該化合物20mg。2、制法取卡波姆lg，加少量水溶脹；另取r，2〃，3〃，7〃—四氫茶黃素-3，3'-雙沒(méi)食子酸酯20g，用50%乙醇溶解后，依次加入丙二醇40g和甘油35g,然后緩慢加入溶脹后的卡波姆中，邊加邊攪拌，再滴加三乙醇胺至pH4-5，最后加純化水至1000g，攪勻。3、用法用量每次3克，每日3次，外用。例71、配方1"，2〃，3〃，7〃—四氫茶黃素-3,3'-雙沒(méi)食子酸酯10g、卡波姆lg、50°/。乙醇適量、丙二醇40g、甘油35g和三乙醇胺適量，共制1000克，每克含該化合物10mg。2、制法取卡波姆lg，加少量水溶脹；另取r'，2〃，3〃，7〃—四氫茶黃素-3，3'-雙沒(méi)食子酸酯10g，用50%乙醇溶解后，依次加入丙二醇40g和甘油35g，然后緩慢加入溶脹后的卡波姆中，邊加邊攪拌，再滴加三乙醇胺至pH4-5，最后加純化水至1000g，攪勻。3、用法用量每次3克，每日3次，外用。權(quán)利要求1、1″，2″，3″，7″--四氫茶黃素-3，3’-雙沒(méi)食子酸酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如(2)所示。2、權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，該方法由以下步驟組成將茶黃素-3,3'-雙沒(méi)食子酸酯溶于四氫呋喃中，加入茶黃素-3,3'-雙沒(méi)食子酸酯質(zhì)量50%的鈀碳催化劑，在室溫和劇烈攪拌的條件下通入氫氣反應(yīng)710天，過(guò)濾除去催化劑，減壓蒸去四氫呋喃后溶于95%乙醇，經(jīng)反相柱層析，除去乙醇即可。3、權(quán)利要求1所述化合物在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。4、一種抗艾滋病的藥物，該藥物由藥學(xué)上可接受的輔料和質(zhì)量百分比為120%的權(quán)利要求1所述化合物組成。5、如權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于所述藥物是片劑。6、如權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于所述藥物是水凝膠劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種新的化合物，該化合物是1″，2″，3″，7″-四氫茶黃素-3，3＇-雙沒(méi)食子酸酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如(2)所示。本發(fā)明所述化合物可通過(guò)茶黃素衍生物TF3經(jīng)氫化還原得到，具有抑制逆轉(zhuǎn)錄酶和HIVgp41形成六股螺旋核心結(jié)構(gòu)的活性，可阻止HIV病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，其對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶的活性和HIVgp41形成六股螺旋核心結(jié)構(gòu)的抑制作用比TF3強(qiáng)。文檔編號(hào)C07D311/62GK101475554SQ20091003680公開日2009年7月8日申請(qǐng)日期2009年1月20日優(yōu)先權(quán)日2009年1月20日發(fā)明者艷劉,劉叔文,姜志宏,潔楊申請(qǐng)人:南方醫(yī)科大學(xué)