專利名稱：阿福特羅手性中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種阿福特羅手性中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
阿福特羅，化學(xué)名N-(2_羥基-5_((1R)-1-羥基-2-(((lR)-2_(4-甲氧基苯 基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)苯基)甲酰胺，是由美國(guó)塞普拉柯(Se5pracor)公司開發(fā) 的一種用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫和慢性支氣管炎的藥物。本品于2007年 4月12日在美國(guó)上市。該藥屬于長(zhǎng)效β 2腎上腺素受體激動(dòng)劑，它是藥物福莫特羅的單一 異構(gòu)體，也被稱為(R，R)-福莫特羅。阿福特羅是一種長(zhǎng)效β 2腎上腺素受體激動(dòng)劑，其通過(guò)與氣道內(nèi)的β 2腎上腺素受 體結(jié)合，興奮β 2受體使氣管平滑肌松弛，達(dá)到擴(kuò)張氣管的作用，從而解除喘息等癥狀。本發(fā)明所指的阿福特羅手性中間體為下文的化合物(III)，其化學(xué)名稱為 (R)-1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)-2- (((R)-1-(4-甲氧基苯基)丙烷_2_基)((R)-1-苯乙 基)胺基)乙醇，該化合物為合成阿福特羅的一種重要中間體。文獻(xiàn)報(bào)道該中間體的合成 有兩種方法(I)Chirality 1991，3，443-450 以 R Tetrahedron Letters38(7)，1125-1128，
1997公開了一種制備所述化合物(III)的方法，其反應(yīng)式如下 該方法包括如下步驟先用硼氫化鉀還原4-芐氧基-3-硝基_ α _溴代苯乙酮，環(huán) 合后得到消旋環(huán)氧化物2-(4_芐氧基-3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷，以此消旋環(huán)氧化物為原料 與手性氨基物(II)縮合，所得消旋羥基化物再經(jīng)半制備HPLC分離或經(jīng)拆分得到(R，R)單 一異構(gòu)體(III)。這種方法為獲得單一構(gòu)型的手性中間體(III)，使用制備HPLC或是拆分方法，降低了原子利用率，分離出的另一構(gòu)型的中間體無(wú)法回收套用，大大增加了原料成本和三廢 的產(chǎn)生，操作步驟繁瑣，對(duì)分離設(shè)備的要求相對(duì)較高，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)的需要。(2)Tetrahedron Letters 38 (7)，1125-1128，1997、Organic ProcessResearch & Development 1998,2,96-99 禾口 Organic Process Research &Development 2002,6,
855-862)也公開了一種制備所述化合物(III)的方法，其反應(yīng)式如下
(ΠΙ) 該方法包括如下步驟1)以4-芐氧基-3-硝基_ α -溴代苯乙酮為起始原料，在 (1R，2S)-氨基茚醇和硼酸三甲酯反應(yīng)而得的催化劑催化下不對(duì)稱還原得到(R)-1-(4-芐 氧基-3-硝基)-2-溴代乙醇，其在堿性條件下環(huán)合得(R)-2-(4-芐氧基-3-硝基苯基)環(huán) 氧乙烷(I)。2)以對(duì)甲氧基苯丙酮為原料，與芐胺反應(yīng)，生成消旋氨基物，經(jīng)L-扁桃酸拆分 后得到芐基保護(hù)的R-氨基物，再與手性環(huán)氧化物(I)縮合，得到(R，R)_N-芐基保護(hù)的手性 醇單一異構(gòu)體。在這種方法中雖然使用了手性環(huán)氧化物(I)為原料，方便了手性醇的合成，但是 芐基保護(hù)的手性胺基物在合成中需經(jīng)拆分來(lái)合成，增加了反應(yīng)成本和三廢產(chǎn)生，不利于工 業(yè)化大生產(chǎn)的進(jìn)行。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)中合成阿福特羅的手性中間體方法的上述缺陷，本發(fā)明提供一種新 的制備阿福特羅手性中間體的方法，所述方法使用不對(duì)稱催化還原的方法，分別得到手性 胺基化合物和手性環(huán)氧化合物，從而定向合成單一構(gòu)型的阿福特羅手性中間體，最終有利 于阿福特羅的合成，并使產(chǎn)物阿福特羅獲得良好的光學(xué)純度。本發(fā)明方法通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)阿福特羅手性中間體的制備方法，所述方法包括如下步驟使(R)-2_(4-芐氧 基-3硝基苯基)環(huán)氧乙烷⑴與(R)-l-(4-甲氧基苯基)-N-((R)-l-苯基乙基)-2_胺基丙烷(II)進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到阿福特羅手性中間體(R)-l_(4-芐氧基-3-硝基苯 基)-2-(((R)-I-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)((R)-1-苯乙基)胺基)乙醇(III)。其中(R)-2-(4-芐氧基-3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷⑴按現(xiàn)有文獻(xiàn)(Tetrahedron Letters 1997，38 (7)，1125-1128)合成；(R)-1-(4-甲氧基苯基)-N- [ (R)-1-苯基乙基]-2-胺 基丙燒(II)按現(xiàn)有文獻(xiàn)(Letters inOrganic Chemistry, 2007,4 (2), 126-128)合成。本發(fā)明阿福特羅手性中間體的制備方法的反應(yīng)式如下 根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)溫度為30°C _200°C，優(yōu)選80_140°C，更優(yōu)選140°C ；反應(yīng)時(shí)間為 0. 5-48小時(shí)，優(yōu)選10 20小時(shí)，更優(yōu)選20小時(shí)；化合物(I)與化合物(II)的摩爾比為 1 0. 5-1 2，優(yōu)選1 1-1. 5，更優(yōu)選1 1.1。反應(yīng)可在無(wú)或有溶劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選 無(wú)溶劑；如反應(yīng)中加入溶劑，溶劑可為甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)等，優(yōu)選溶 劑為甲苯和二氯甲烷。本發(fā)明得到的阿福特羅的手性中間體(III)再經(jīng)甲酰胺化、脫保護(hù)基和成鹽反應(yīng) 就可以得到最終產(chǎn)物阿福特羅L-酒石酸鹽，反應(yīng)式如下
相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于
本發(fā)明方法分別以不對(duì)稱合成的方式定向合成了兩個(gè)手性碳中心，再經(jīng)縮合直接 得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物有兩大優(yōu)勢(shì)(1)按第一種方法消旋環(huán)氧化物與單一構(gòu)型的手性氨基 物反應(yīng)得到一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體，由于其物性相近，難以用重結(jié)晶的方法純化，相比較現(xiàn)有方 法，本發(fā)明方法直接得到單一異構(gòu)體，分離純化大大簡(jiǎn)化，且操作簡(jiǎn)單。(2)增加了原料利用 率，減少了副產(chǎn)物及異構(gòu)體的產(chǎn)生，從而降低了合成成本，更加適合工業(yè)化大生產(chǎn)的需要。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1
5
(R)-2-(4-芐氧基-3 硝基苯基)環(huán)氧乙烷(I) (9. 86g,36mmol)和(R)-I-(4-甲 氧基苯基)-N-[(R)-I-苯基乙基]-2-胺基丙烷(II) (10. 8g,40mmol)投于反應(yīng)瓶中，140°C 下反應(yīng)20小時(shí)，得手性中間體(III) (17. 3g，收率88% )。HPLC:de值>90% ；MS(ESI) m/z 541. 3(M++1) ；1H-NMR (CDCl3) δ 0. 96 (d,3H)，1. 49(d，3H)，2· 15 (q, 1Η)，2· 67(dq，2H)， 2. 99 (dq, 2H)，3. 74 (s,3H)，4. 09 (d, 1H)，4. 56 (q, 1H)，5. 24 (s,2H)，6. 77 (dd, 4H)，7. 10 (d, 1H), 7. 25-7. 5 (m, 11H) ,7. 84 (s，1H)。實(shí)施例2(R)-2-(4-芐氧基-3 硝基苯基)環(huán)氧乙烷(I) (9. 86g,36mmol)和(R)-I-(4-甲氧 基苯基)-N-[(R)-I-苯基乙基]-2-胺基丙烷(II) (10. 8g,40mmol)和甲苯 100ml, 110°C0 流反應(yīng)36小時(shí)，蒸除溶劑后得手性中間體(III) (16. 8g，收率85% )。實(shí)施例3(R)-2-(4-芐氧基-3 硝基苯基)環(huán)氧乙烷(I) (9. 86g,36mmol)和(R)-I-(4-甲氧 基苯基)-N-[(R)-I-苯基乙基]-2-胺基丙烷(II) (10. 8g,40mmol)和二氯甲烷100ml，30°C 反應(yīng)48小時(shí)，蒸除溶劑后得手性中間體(III) (15. Sg,收率80% )。實(shí)施例4(R)-2-(4-芐氧基-3 硝基苯基)環(huán)氧乙烷(I) (9. 86g,36mmol)和(R)-I-(4-甲氧 基苯基)-N-[(R)-I-苯基乙基]-2-胺基丙烷(II) (8. 75g,32mmol)投于反應(yīng)瓶中，140°C下 反應(yīng)20小時(shí)，得手性中間體(III) (16. 3g，收率83% )。實(shí)施例5(R)-2-(4-芐氧基-3 硝基苯基)環(huán)氧乙烷(I) (9. 86g,36mmol)和(R)-I-(4-甲氧 基苯基)-N-[(R)-I-苯基乙基]-2-胺基丙烷(II) (14. 6g,54mmol)投于反應(yīng)瓶中，140°C下 反應(yīng)20小時(shí)，得手性中間體(III) (17. 5g，收率89% )。
權(quán)利要求
(R，R) 阿福特羅手性中間體的制備方法，包括如下步驟使(R) 2 (4 芐氧基 3 硝基苯基)環(huán)氧乙烷(I)與(R) 1 (4 甲氧基苯基) N [(R) 1 苯基乙基] 2 胺基丙烷(II)進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到阿福特羅手性中間體(R) 1 (4 芐氧基 3 硝基苯基) 2 (((R) 1 (4 甲氧基苯基)丙烷 2 基)((R) 1 苯乙基)胺基)乙醇(III)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R，R)_阿福特羅手性中間體的制備方法，其特征在于，所述 縮合反應(yīng)在有或無(wú)溶劑存在下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(R，R)-阿福特羅手性中間體的制備方法，其特征在于，所述 溶劑選自甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃或1，4- 二氧六環(huán)等。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的(R，R)-阿福特羅手性中間體的制備方法，其特征在于，所述 溶劑選自甲苯或二氯甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R，R)-阿福特羅手性中間體的制備方法，其特征在于，所述 縮合反應(yīng)在無(wú)溶劑條件下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R，R)-阿福特羅手性中間體的制備方法，其特征在于，所述 縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30°C -200°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的(R，R)-阿福特羅手性中間體的制備方法，其特征在于，所述 縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80°C -140°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R，R)-福莫特羅手性中間體的制備方法，其特征在于，所述 縮合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為0. 5-48小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的(R，R)-福莫特羅手性中間體的制備方法，其特征在于，所述 縮合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1-20小時(shí)；
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R，R)-福莫特羅手性中間體的制備方法，其特征在于， (R)-2-(4-芐氧基-3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷(I)與(R)-l-(4-甲氧基苯基)-N-[ (R)-1-苯 基乙基]-2-胺基丙烷(II)的摩爾比為1 0.5-1 2。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的(R，R)-福莫特羅手性中間體的制備方法，其特征在于， (R)-2-(4-芐氧基-3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷⑴與(R)-l-(4-甲氧基苯基)-N-[(R)-I-苯 基乙基]-2-胺基丙烷(II)的摩爾比為1 1-1.5。
全文摘要
本發(fā)明公開一種(R，R)-阿福特羅手性中間體的制備方法，包括如下步驟使(R)-2-(4-芐氧基-3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷(I)與(R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-[(R)-1-苯基乙基]-2-胺基丙烷(II)進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到阿福特羅手性中間體(R)-1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)-2-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)((R)-1-苯乙基)胺基)乙醇(III)。化合物(III)經(jīng)后續(xù)反應(yīng)可制得阿福特羅。本發(fā)明方法分別以不對(duì)稱合成的方式定向構(gòu)建了兩個(gè)手性碳中心，再經(jīng)縮合直接得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物，相比較現(xiàn)有的方法操作簡(jiǎn)單，增加了原料利用率，減少了副產(chǎn)物及異構(gòu)體的產(chǎn)生，減少了三廢，降低了合成成本，更加適合工業(yè)化大生產(chǎn)的需要。
文檔編號(hào)C07C217/70GK101921201SQ200910053080
公開日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2009年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月15日
發(fā)明者廖娜, 張福利, 時(shí)惠麟, 裘鵬程 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院