專利名稱：他米巴羅汀-阿糖胞苷偶聯(lián)物及納米藥質(zhì)體的制備及其抗腫瘤的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)和生物醫(yī)藥領(lǐng)域。特別涉及了一種兩親性他米巴羅汀-阿糖胞苷偶聯(lián)物及其納米藥質(zhì)體，同時涉及了偶聯(lián)物及其納米藥質(zhì)體的體內(nèi)外評價。
背景技術(shù)：
藥物對機(jī)體的作用依賴于藥物體內(nèi)濃度，吸收、分布、代謝和排泄對此有重要影響。藥物經(jīng)不同途徑給藥后，需要經(jīng)過許多生物膜或細(xì)胞膜到達(dá)作用部位，但水溶性強(qiáng)的藥物不易于跨膜，脂溶性強(qiáng)的藥物不易于轉(zhuǎn)運(yùn)。為了提高藥物的生物利用度，使其具有靶向性，達(dá)到高效、安全的用藥目的，水溶性藥物的吸收和脂溶性藥物的分布成為亟待解決的問題。目前的解決辦法是借助藥物傳遞系統(tǒng)來改善藥物的吸收與分布。但傳統(tǒng)的藥物傳遞系統(tǒng)，如:脂質(zhì)體、納米粒、微球等，都存在包封率低，穩(wěn)定性差、載藥量不穩(wěn)定的問題。為了解決傳統(tǒng)藥物傳遞系統(tǒng)存在的問題，越來越多的研究關(guān)注自組裝藥物傳遞系統(tǒng)(Self-assembled drug delivery system, SADDS)。自組裝藥物傳遞系統(tǒng)(SADDS)是將藥物制備成具有自組裝特性的雙親結(jié)構(gòu)，在水中自發(fā)形成高度分散的有序聚集體。使其具有與藥物分子自身截然不同的性質(zhì)。它不再是單純的藥物或者藥物載體，而是藥 物與載體的有機(jī)結(jié)合，克服的傳統(tǒng)膠體微粒制劑包封率低、穩(wěn)定性差等問題。他米巴羅汀是一種選擇性維甲酸受體激動劑，是針對全反式維甲酸(All-transretinoic acid, ATRA)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(ALP)的耐藥性而開發(fā)，對急性早幼粒細(xì)胞性自血病(ALP)復(fù)發(fā)患者具有顯著分化誘導(dǎo)能力。目前臨床上主要用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL，M3)復(fù)發(fā)或難治性病例和骨髓增生異常綜合征(MDS)。通過解除PML-RARa融合基因的變異性質(zhì)，恢復(fù)早有粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞及RAR a的正常功能，促進(jìn)早有粒細(xì)胞的分化。阿糖胞苷主要用于急性粒細(xì)胞白血病，是典型的嘧啶類抗代謝藥，具有周期特異性。易被體內(nèi)的胞苷脫氨酶降解，代謝為無活性的阿糖尿苷(Ara-U)，臨床上多采用持續(xù)靜脈給藥或頻繁大劑量給藥，易產(chǎn)生耐藥性及骨髓抑制等不良反應(yīng)。他米巴羅汀與阿糖胞苷，用途一致，親水親油平衡值互補(bǔ)，臨床用藥劑量匹配。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對水溶性強(qiáng)的藥物不易于轉(zhuǎn)運(yùn)，脂溶性強(qiáng)的藥物不易于分布的用藥現(xiàn)
狀，設(shè)計合成了一種具有兩親性的他米巴羅汀-阿糖胞苷偶聯(lián)物，其結(jié)構(gòu)為:
權(quán)利要求
1.他米巴羅汀-阿糖胞苷偶聯(lián)物，結(jié)構(gòu)式為式I所示:
2.權(quán)利要求1所述他米巴羅汀-阿糖胞苷偶聯(lián)物的制備方法，在吡啶溶液中，DCC/HOBt復(fù)合催化劑條件下，他米巴羅汀的羧基與阿糖胞苷的4位氨基反應(yīng)，即得。
3.權(quán)利要求1所述他米巴羅汀-阿糖胞苷偶聯(lián)物作為抗腫瘤劑的應(yīng)用。
4.一種治療腫瘤的藥用組合物，該藥用組合物由權(quán)利要求1所述偶聯(lián)物與藥學(xué)上可接受的載體組成。
5.含權(quán)利要求1所述他米巴羅汀-阿糖胞苷偶聯(lián)物的納米藥質(zhì)體，其特征在于:粒經(jīng)170 250nm, Zeta-電位-20 _70mV。
6.權(quán)利要求5所述納米藥質(zhì)體的制備方法，包括:稱取權(quán)利要求1所述偶聯(lián)物和磷脂，溶于四氫呋喃，將其注入PBS緩沖溶液，攪拌一定時間，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，即得。
7.權(quán)利要求5所述他米巴羅汀-阿糖胞苷納米藥質(zhì)體作為抗腫瘤劑的應(yīng)用。
8.包含權(quán)利要求1所述他米巴羅汀-阿糖胞苷偶聯(lián)物的乳劑、脂質(zhì)體。
全文摘要
本發(fā)明公開了他米巴羅汀-阿糖胞苷偶聯(lián)物及納米藥質(zhì)體的制備及其抗腫瘤的應(yīng)用。他米巴羅汀-阿糖胞苷偶聯(lián)物是由他米巴羅汀的羧基與阿糖胞苷的4位氨基偶聯(lián)制得，具有一定的兩親性，能在水中形成納米級分散的自組裝傳遞系統(tǒng)，體內(nèi)外都有良好的抗腫瘤活性。
文檔編號C07H1/00GK103242401SQ20131019508
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月21日
發(fā)明者崔國輝, 邢琳堯 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)