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      一種氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法和用途的制作方法

      文檔序號(hào):3592935閱讀:311來(lái)源:國(guó)知局
      專利名稱:一種氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法和用途的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及有機(jī)化合物領(lǐng)域,尤其涉及一種氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接受 的鹽及其制備方法和用途。
      背景技術(shù)
      1974年,人們發(fā)現(xiàn)了棘球白素類的化合物具有良好的抗菌活性。從此以后, 人們研究了許多半合成的棘球白素類化合物的藥理活性。直至2001年,卡泊 芬凈正式得到的美國(guó)FDA的批準(zhǔn)上市,人們對(duì)抗真菌的藥物的研究得到了突破 性的進(jìn)展??ú捶覂羰且粋€(gè)作用位點(diǎn)獨(dú)特,廣譜且低毒的藥物,其結(jié)構(gòu)如式1 所示
      現(xiàn)有技術(shù)中,合成卡泊芬凈的方法往往需要較多個(gè)反應(yīng)步驟,并且合成的 化合物無(wú)顯著的立體選擇性或產(chǎn)量不高,無(wú)法適用于工業(yè)化生產(chǎn)。在美國(guó)專利 5378804中,通過(guò)5步反應(yīng)制備得到卡泊芬凈(化合物1),總的反應(yīng)收率只 有6. 3%.
      因此,本領(lǐng)域迫切需要提供一種新的制備卡泊芬凈的方法。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明旨在提供一種氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。
      本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的制 備方法。
      本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供上述氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的用
      在本發(fā)明的第一方面,提供了一種氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接受的鹽,結(jié)構(gòu) 如式4所示<formula>formula see original document page 7</formula>在另一優(yōu)選例中,所述方法包括步驟
      (a) 將如式2所示的化合物和強(qiáng)離去基團(tuán)化合物混合,得到如式3所示的化 合物;和
      (b) 將如式3所示的化合物和乙二胺混合,得到如權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán) 己肽或其藥學(xué)上可接受的鹽;
      所述的強(qiáng)離去基團(tuán)為巰基取代的芳環(huán)化合物R-SH, R選自苯基、4一甲氧基苯 基、甲基咪唑基、或苯并咪唑基;在另一優(yōu)選例中,步驟(a)中,將如式2所示的化合物和溶解于酸的強(qiáng)離去 基團(tuán)化合物混合;所述的酸選自對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸、或
      三氟乙酸。
      在另一優(yōu)選例中,步驟(a)中,混合溫度為零下50'C至4(TC;更佳地,為 零下15°C。
      在另一優(yōu)選例中,步驟(b)中,將如式3所示的化合物和溶解于選自下述溶
      劑的乙二胺混合水、甲醇、乙醇、水醇溶液、四氫呋喃、異丙醇、三氟乙醇、乙
      腈、或二氯甲烷。
      在另一優(yōu)選例中,所述的水醇溶液選自甲醇的水溶液、或乙醇的水溶液。在另一優(yōu)選例中,步驟(b)中,混合溫度為零下l(TC至40°C;更佳地,為 25°C。
      在本發(fā)明的第二方面,提供了一種本發(fā)明提供的氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接 受的鹽的用途,用于制備預(yù)防或治療真菌感染引起的疾病的藥物。
      在本發(fā)明的第三方面,提供了一種如式1所示的化合物的制備方法,所述的 方法包括步驟
      (i) 將如式4所示的化合物和羥基保護(hù)劑混合,得到羥基得到保護(hù)的式4化 合物;和
      (ii) 將羥基得到保護(hù)的式4化合物和硼烷復(fù)合物混合,得到如式1所示的 化合物;
      所述的羥基保護(hù)劑選自硼酸類保護(hù)基、或硅烷試劑;
      所述的硼垸復(fù)合物選自甲硼烷和四氫呋喃、甲硼烷和二甲硫、甲硼烷和二 芐硫、甲硼烷和二苯硫、甲硼垸和l, 4氧硫雜環(huán)己烷的復(fù)合物、或BH2C1與二甲 硫的復(fù)合物;優(yōu)選甲硼烷和四氫呋喃、或甲硼烷和二甲硫的復(fù)合物。
      在另一優(yōu)選例中,步驟(ii)中,所述混合的溫度為零下2(TC至4(TC;更佳 地,為0。C至10°C。
      在另一優(yōu)選例中,所述的方法包括步驟(1) 將如式2所示的化合物和強(qiáng)離去基團(tuán)化合物混合,得到如式3所示的化
      合物;
      (2) 將如式3所示的化合物和乙二胺混合,得到本發(fā)明提供的氮雜環(huán)己肽或 其藥學(xué)上可接受的鹽;和
      (3) 將如式4所示的化合物和硼垸復(fù)合物混合,得到如式1所示的化合物; 所述的強(qiáng)離去基團(tuán)為巰基取代的芳環(huán)化合物R-SH, R選自苯基、4一甲氧基苯
      基、甲基咪唑基、或苯并咪唑基;
      所述的硼烷復(fù)合物選自甲硼烷和四氫呋喃、甲硼烷和二甲硫、甲硼烷和 二芐硫、甲硼垸和二苯硫、甲硼垸和l, 4氧硫雜環(huán)己烷的復(fù)合物、或BH2C1與 二甲硫的復(fù)合物。
      據(jù)此,本發(fā)明提供了一種新的制備卡泊芬凈的方法。
      具體實(shí)施例方式
      發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)了一種新的化合物,即結(jié)構(gòu)如式4所示的化合物,并且發(fā) 現(xiàn)了一種簡(jiǎn)便制備得到式4化合物的方法。經(jīng)過(guò)深入的研究,發(fā)明人發(fā)現(xiàn)式4 化合物作為中間體通過(guò)還原反應(yīng)可以簡(jiǎn)便地得到結(jié)構(gòu)如式1所示的化合物,即 卡泊芬凈,同時(shí)發(fā)明人發(fā)現(xiàn)式4化合物本身也具有預(yù)防和治療感染性疾病的作 用。在此基礎(chǔ)上,完成了本發(fā)明。
      如本文所用,化學(xué)式或名稱應(yīng)當(dāng)包括所有的光學(xué)和立體異構(gòu)體,以及存在 這些異構(gòu)體和混合物的消旋混合物。
      化合物
      本發(fā)明提供一種結(jié)構(gòu)如式4所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 11</formula>本發(fā)明提供的化合物通常是立體異構(gòu)形式的混合物,其中一種形式常占優(yōu) 勢(shì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可用常規(guī)的技術(shù)調(diào)整條件以便主要獲得所需的異構(gòu)體。具
      有本文稱做"正常"形式的優(yōu)選立體異構(gòu)體形式的化合物,是其中"C-5-鳥" 位置的基團(tuán)在所說(shuō)位置的平面下方的化合物,用符號(hào)"上(印i)"來(lái)表示"C-5-鳥"位置的基團(tuán)在平面上方的化合物。"C-5-鳥"的位置確定為4-羥基鳥氨酸 部分的第5位碳。
      本發(fā)明提供的酸加成鹽的藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)自下列酸鹽酸、氫溴酸、 磷酸、硫酸、順丁烯二酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、乙二酸、蘋果酸、 谷氨酸等,并且包括其他與藥物科學(xué)雜志66: 2 (1977)列出的藥學(xué)上可接受 的鹽有關(guān)的酸。
      制備方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明提供一種如式4所示化合物的制備方法,所述的方法包括如下步驟: 第一步,將式2化合物和強(qiáng)離去基團(tuán)混合,反應(yīng)得到如式3所示的化合物;
      第二步,將式3化合物和乙二胺混合,反應(yīng)得到如式4所示的化合物。 進(jìn)一步地,可以將得到的式4化合物和還原劑混合,反應(yīng)得到如式l所示 的化合物。本發(fā)明提供的制備方法中的起始物式2化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法 制備得到,例如但不限于,在1991年6月4日出版的美國(guó)專利5,021,341號(hào) 中所描述的在富含作為主要碳源的甘露醇的營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)Zalerion arboricola ATCC 20868。
      本發(fā)明中的強(qiáng)離去基團(tuán)為巰基取代的芳環(huán)化合物R-SH, R選自苯基、4一甲 氧基苯基、甲基咪唑基、或苯并咪唑基;優(yōu)選苯硫酚。
      第一步的催化劑可以是任何中等強(qiáng)度的酸,例如但不限于,甲苯磺酸、甲 磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸、或三氟乙酸(TFA)。
      在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中,第一步可以將式2化合物與溶于乙腈和三氟乙 酸(TFA)中的苯硫酚反應(yīng),從而生成含有苯硫醚的中間產(chǎn)物,即式3化合物。 反應(yīng)液用醋酸鈉水溶液中和后得到穩(wěn)定的無(wú)定形的固體中間體。
      所用的酸的強(qiáng)度和量決定了置換的速率和隨后環(huán)肽的高酪氨酸片段中不希 望的雙苯硫醚(式5化合物)的形成。以乙腈和TFA混合溶劑的總體積計(jì),優(yōu) 選其中的TFA為5-25v/v%,更佳地TFA為7-15%。
      在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中,第一步反應(yīng)中加入苯硼酸對(duì)高酪氨酸片段中的 鄰雙羥基進(jìn)行保護(hù),得到苯硼酸酯中間體(式6化合物),可以明顯減少雜質(zhì) 雙苯硫醚化合物的形成。反應(yīng)溫度也可以降低。更佳地,在苯硼酸對(duì)鄰羥基進(jìn) 行保護(hù)時(shí),可以使用更強(qiáng)的酸作為催化劑,如三氟甲磺酸。
      VI!
      3
      鄰凝h
      味凝l在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中,第一步反應(yīng)中所用苯硫酚的量為3-5當(dāng)量;更
      佳地形成硫化物的優(yōu)選條件是-15'C時(shí)3當(dāng)量的苯硫酚、2當(dāng)量的苯硼酸、3當(dāng) 量的三氟甲磺酸溶于乙腈中,結(jié)晶后產(chǎn)量為80-90%。
      在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中,第二步是將式3化合物在極性溶劑中與1,2-乙 二胺反應(yīng),生成式4化合物。
      較佳地,反應(yīng)溫度為零下1(TC至4(TC,反應(yīng)時(shí)間為0. 5-24小時(shí);更佳地, 反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1.5小時(shí)。
      較佳地,所述極性溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、水醇溶液、四氫呋 喃、三氟乙醇、二氯乙烷、或乙腈。所述的水醇溶液選自甲醇的水溶液、或乙 醇的水溶液。
      在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中,第二步反應(yīng)結(jié)束后,用醋酸將pH調(diào)至5-6之間, 用水稀釋后過(guò)柱純化,濃干或結(jié)晶得到干燥的固體中間體(即式4化合物)。 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中,所述的柱純化是在反相柱上用有機(jī)溶劑水溶液進(jìn)行 洗脫,所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙腈、異丙醇等。
      在將酰胺(式4化合物)還原成胺的步驟中,所述的還原劑選自甲硼垸復(fù) 合物、溶于THF或其他合適溶劑中的金屬硼化物、鈦或鋯的硼化物、或甲硼烷 絡(luò)合物與氨、二甲胺、吡啶或哌嗪;優(yōu)選甲硼垸復(fù)合物、溶于THF或其他合適 溶劑中的金屬硼化物。所述的甲硼垸復(fù)合物選自甲硼垸和四氫呋喃(THF)、 二甲硫醚、二苯硫、二芐基硫醚、1,4-氧硫雜環(huán)己烷、或BH2C1與二甲硫醚形 成的復(fù)合物;所述的溶于THF或其他合適溶劑中的金屬彭化物選自ZrCl4/NaBH4
      13或TiCl4/NaBH4的復(fù)合物。未被這種還原作用轉(zhuǎn)化的酰胺可用反相色譜進(jìn)行分 離。
      在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中,先將高酪氨酸片段中的鄰雙羥基進(jìn)行保護(hù),然 后再使用還原劑還原酰胺得到式1化合物??梢杂帽脚鹚釋?duì)高酪氨酸片段中的 鄰雙羥基進(jìn)行保護(hù),并用N,0-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)保護(hù) 余下的羥基,得到均相的反應(yīng)液,從而大大提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率r優(yōu)選條件為式 4化合物在四氫呋喃溶液中,在25-8(TC與1.1-2當(dāng)量的苯硼酸反應(yīng),再加入 3-7當(dāng)量的BSTFA,于0-80。C反應(yīng),得到的均相的反應(yīng)液,再加入硼垸,于-30— 20'C反應(yīng)得到產(chǎn)物式1化合物;再通過(guò)過(guò)柱以及結(jié)晶的方式得到式1化合物的 純品。
      為了使苯硼酸和式4化合物充分反應(yīng),可以在加入BSTFA后,升溫回流反 應(yīng)20 — 40分鐘,等待均相的反應(yīng)液。
      本發(fā)明還包括將式4化合物進(jìn)行酸加成鹽,得到其藥學(xué)上可接受的鹽,可 以通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)的分離方法得到式4化合物藥學(xué)上可接受的鹽。例如其三氟 醋酸鹽,將其溶解于水中,并通過(guò)陰離子交換樹脂;洗脫液中含有所要得到的 鹽,通過(guò)富集獲得固體產(chǎn)品。
      用途
      本發(fā)明提供的式4化合物的一個(gè)重要用途就是可以作為中間體得到卡泊芬 凈,即式1化合物。這就是上述將酰胺(式4化合物)還原成胺的步驟。
      同時(shí),式4化合物本身也可以用來(lái)有效治療真菌感染,并且可治療和預(yù)防 由念珠菌和曲霉菌所引起的感染,或制造用于治療或預(yù)防感染性疾病的藥物。
      鑒于此,本發(fā)明還可以提供一種藥物組合物,它包括式4化合物和藥學(xué)上 可接受的載體。
      如本文所用,術(shù)語(yǔ)"有效量"是指可對(duì)人和/或動(dòng)物產(chǎn)生功能或活性的且可 被人和/或動(dòng)物所接受的量。
      如本文所用,術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體"指用于治療劑給藥的載體,包 括各種賦形劑和稀釋劑。該術(shù)語(yǔ)指這樣一些藥劑載體它們本身并不是必要的 活性成分,且施用后沒有過(guò)分的毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟 矢卩的。
      在Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co. , N. J. 1991)中可找到關(guān)于藥學(xué)上可接受的賦形劑的充分討論。在組合物中藥學(xué)上可接受的 載體可包括液體,如水、鹽水、甘油和乙醇。另外,這些載體中還可能存在輔 助性的物質(zhì),如崩解劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、pH緩沖物質(zhì)等。
      所述藥物組合物可以根據(jù)不同給藥途徑而制備成各種劑型。這些劑型以下 面方式之一施用口服、噴霧吸入、直腸用藥、鼻腔用藥、頰部用藥、局部用 藥、非腸道用藥,如皮下、靜脈、肌肉、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)和顱 內(nèi)注射或輸入,或借助一種外植儲(chǔ)器用藥。
      本發(fā)明提到的上述特征,或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說(shuō)明書所 揭示的所有特征可與任何組合物形式并用,說(shuō)明書中所揭示的各個(gè)特征,可以任何 可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說(shuō)明,所揭示的特 征僅為均等或相似特征的一般性例子。
      本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于
      1、 本發(fā)明提供了一種新的氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。
      2、 具有路線短、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)液純度高、處理簡(jiǎn)單、中間以及產(chǎn) 品體通過(guò)簡(jiǎn)單的結(jié)晶就可以純化等特點(diǎn),在很大程度上減輕了工藝操作和對(duì)設(shè) 備要求,降低了生產(chǎn)成本。
      3、 本發(fā)明提供的上述新的氮雜環(huán)己肽的制備方法采用發(fā)酵得到的棘白球 菌素(化合物2)為起始原料,所經(jīng)過(guò)的合成步驟能得到穩(wěn)定的固體中間體, 有利于中間體和終產(chǎn)品的質(zhì)量控制,有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
      4、 本發(fā)明提供的上述新的氮雜環(huán)己肽的制備方法僅由3個(gè)步驟組成,且
      中間體穩(wěn)定,產(chǎn)量較高,能較容易地合成該產(chǎn)物。
      下面結(jié)合具體實(shí)施例,進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解,這些實(shí)施例僅用于說(shuō) 明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方 法,通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明,否則所 有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例、或份數(shù)按重量計(jì)。
      本發(fā)明中的重量體積百分比中的單位是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的,例如是
      指在100毫升的溶液中溶質(zhì)的重量。
      除非另行定義,文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外,任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于 本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
      實(shí)施例1
      式2化合物制備式7化合物
      氮?dú)獗Wo(hù)下,在3L乙腈中加入化合物2 (100g, 94.0mmo1,折干),苯硼 酸(22. 9g, 188mmo1)和苯硫酚(29.0ml, 282mmo1),懸濁液冷卻至-15°C, 加入三氟甲磺酸(24. 9ml, 282mmo1),維持-15。C反應(yīng)2. 5h,反應(yīng)結(jié)束。加入 乙酸鈉的水溶液(333ml, 282mol),產(chǎn)生大量的沉淀,將懸濁液升溫至17。C, 攪拌2小時(shí),再冷卻至0。C,過(guò)濾,用l: 9 (v/v)水/乙腈洗后干燥得到化合 物7 (93. 4g, 93.4%)。
      MS(ESI)1157.6 (M+H+) , 1179.6 (M+Na+);
      1HNMR (500 MHz, CD30D) S 7. 56-7. 55 (om, 2H) , 7.28-7.22 (om, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.76-6.74 (m, 2H), 5.58 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4. 94(d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.42—4.26 (om, 9H) , 3.88 (om, 3H) , 3.70 (om, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.40 (om, 1H), 2.14—2.11 (om, 6H), 1.99 (m, 1H), 1.55(m, 2H) , 1.32—1.20 (om, 15H), 1.10 (d, 3H),1.10—1.08 (om, 2H), 0.91 (t, 1H), 0.87—0.86 (t, 3H) , 0.84 (d, 3H), 0. 83 (d, 3H);
      13C麗R (125 MHz, CD30D) 177.14, 175.9, 174.5, 173,7, 172.7, 172.0, 169.1, 158.7, 134.9, 133.2, 130.2, 130.0, 129.0' 116.5, 77.4 76.0, 74.7, 71.6, 70.9, 70.7, 69.8, 68.4, 62.8, 61.7, 58.8, 57.3, 56.2, 55.9, 51.3, 49.8, 49.6, 49.4, 49.3, 49.1, 48.9, 48.7, 47.6, 47.0, 46.1, 40.0, 38.7, 38.3, 37.1, 36.3, 34.9, 33.1, 31.49, 31.45, 30.99, 30.94, 30.7, 30.6, 28.3, 27.4, 21.0, 20.5, 19.8
      實(shí)施例2
      式2化合物制備式8化合物
      氮?dú)獗Wo(hù)下,在3L乙腈中加入化合物2 (10.0g, 9.4mmo1),折干),苯硼 酸(2. 3g, 18. 8mmo1)和對(duì)甲基苯硫酚(3. 56g, 28. 6國(guó)o1),懸濁液冷卻至 -15°C,加入三氟甲磺酸(2. 49ml, 28. 2mmo1),維持-15。C反應(yīng)2. 5h,反應(yīng)結(jié) 束。加入乙酸鈉的水溶液(33.3ml, 28.2mol),產(chǎn)生大量的沉淀,將懸濁液 升溫至17。C,攪拌2小時(shí),再冷卻至0。C,過(guò)濾,用l: 9 (v/v)水/乙腈洗后干 燥得到化合物5 (9. 0g, 90%)。
      17氮?dú)獗Wo(hù)下,將化合物5 (9.0g, 7.7mino1)用36ml甲醇溶解后,冷卻至-10 °C,緩慢滴加乙二胺(36ml, 537. 8mmo1),控制滴加溫度不超過(guò)2。C ,滴畢, 于3(TC反應(yīng),反應(yīng)過(guò)夜,加入醋酸終止反應(yīng),加入大量的水后將反應(yīng)液的pH調(diào) 節(jié)至5-6之間,減壓濃縮并結(jié)晶得到化合物4 (8.2g, 91%)。
      MS(ESI)1171.6 (M+H+)
      式7化合物制備式4化合物
      將化合物7 (9.0g, 7. 77mmo1)用37ml甲醇溶解后,冷卻至-l(TC,緩慢 滴加乙二胺(38. 5ral, 0.577mol),控制滴加溫度不超過(guò)2°C,滴畢,于-10 "C至0'C反應(yīng),反應(yīng)過(guò)夜,加入醋酸終止反應(yīng),并將反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)至5-6之 間,然后通過(guò)反相色譜(C18)柱進(jìn)行分離純化(10%—60%乙腈/水梯度洗脫), 收集合適的洗脫液,冷凍干燥得到化合物4 (7.2g, 80%)。
      MS(ESI)1107.6 (M+H+)
      實(shí)施例4
      式7化合物制備式4化合物
      將化合物7(3.0g, 2.59mmol)用13ml水溶解后,冷卻至0。C,緩慢滴加乙 二胺(12.8ml, 0. 192mol),控制滴加溫度不超過(guò)5°C,滴畢,于(TC至10°C 反應(yīng),反應(yīng)過(guò)夜,加入醋酸終止反應(yīng),并將反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)至5-6之間,然 后通過(guò)反相色譜(C18)柱進(jìn)行分離純化(10%—60%乙腈/水梯度洗脫),收 集合適的洗脫液,冷凍干燥得到化合物4 (2.5g, 83.3%)。
      實(shí)施例5
      式7化合物制備式4化合物
      將化合物7 (3. 0g, 2. 59mmo1)用6. 5ml水和6. 5ml甲醇混合溶解后,冷 卻至-l(TC,緩慢滴加乙二胺(12.8ml, 0. 192mol),控制滴加溫度不超過(guò)2 °C,滴畢,于25'C反應(yīng),反應(yīng)6小時(shí),加入醋酸終止反應(yīng),并將反應(yīng)液的pH
      18調(diào)節(jié)至5-6之間,然后通過(guò)反相色譜(C18)柱進(jìn)行分離純化(10%—60%乙腈 /水梯度洗脫),收集合適的洗脫液,冷凍干燥得到化合物4 (2.6g, 86.6%)。
      實(shí)施例6
      式4化合物制備式1化合物
      氮?dú)獗Wo(hù)下,將化合物4(9. 0g, 8. 22mmo1)、苯硼酸(1.103g, 9. 047mmo1) 溶解于干燥的四氫呋喃(382. 5ml)。懸濁液經(jīng)3A分子篩回流脫水反應(yīng)1.5小 時(shí),回流完畢,反應(yīng)液溶解澄清,補(bǔ)加干燥的四氫呋喃到原始體積,降溫到20 。C左右,開始滴加BSTFA(7. 28ml, 27. lmmol), 滴加完畢后,保溫反應(yīng)1小 時(shí);降溫到-l(TC左右,開始滴加甲硼烷的四氫呋喃溶液(1.0 M, 24.67ml), 滴加過(guò)程中保持溫度在O'C以下,滴加完畢,升溫到0-l(TC反應(yīng)3小時(shí)。后處 理,降溫到0。C以下,緩慢滴加2N鹽酸溶液(22. 62ml),并且維持溫度在(-5-5 °C)攪拌2.5小時(shí)。然后通過(guò)反相色譜(C18)柱進(jìn)行分離純化(10%—60%乙 腈/水梯度洗脫),收集合適的餾分,冷凍干燥得到粗品4.0g,結(jié)晶得到化合 物1(3. 6g, 40%)。
      MS(ESI) 1093.6 (M+H+)
      'HNMR (500 MHz, CD30D) 7.12 (m, 2H) , 6.75 (m, 2H) , 4.97 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.60(dd, 1H), 4.56—4.51 (om, 2H) , 4.48 (dd, 1H), 4.32—4.28 (om, 3H) 4.22 (dd, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.08-3.96 (om, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.05 (t, 2H) , 3.02-2.76 (om, 4H), 2.41 (dd,lH), 2.29—2.17 (om, 3H) 2.11—1.78 (om, 5H), 1.90(s, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.53—1.19 (om, 15H), 1.16 (d, 3H) , 1.13—1.00 (om, 2H), 0.91 (m, 1H), 0.87 (t, 3H),
      0. 85 (degenerate d, 6H);
      13C NMR (125 MHz, CD30D) 180.8, 176.7, 174.6, 174.1, 174.0,
      173.3, 173.2, 169.4, 159.0, 116.7, 77.8, 76.1, 75.5, 72.5, 71.8,
      70.6, 69.8, 68.9, 64.8, 63.3, 58.9, 58.8, 57.6, 56.7, 56.5, 51.7,
      47.5, 46.4, 44.5, 40.9, 39.5, 38.9, 38.5, 37.4, 36.2, 35.1, 33.4,
      31.7, 31.6, 31.4, 31.3, 31.1, 30.84, 30.81, 28.5, 27.6, 24.8實(shí)施例7
      式4化合物制備式1化合物
      氮?dú)獗Wo(hù)下,將化合物4 (9. 0g, 8. 22mmo1)、苯硼酸(1. 103g, 9. 047mmo1) 溶解于干燥的四氫呋喃(382. 5ml)。懸濁液經(jīng)3A分子篩回流脫水反應(yīng)1.5小 時(shí),回流完畢,反應(yīng)液溶解澄清,補(bǔ)加干燥的四氫呋喃到原始體積,降溫到20 。C左右,開始滴加BSTFA( 7. 28ml, 27. lramol),滴加完畢后,升溫回流反應(yīng) 30min;降溫到-l(TC左右,開始滴加甲硼烷的四氫呋喃溶液(1. 0 M, 24.67ml), 滴加過(guò)程中保持溫度在0'C以下,滴加完畢,升溫到0-10'C反應(yīng)3小時(shí)。后處 理,降溫到0。C以下,緩慢滴加2N鹽酸溶液(22. 62ml),并且維持溫度在(-5_5 °C)攪拌2.5小時(shí)。然后通過(guò)反相色譜(C18)柱進(jìn)行分離純化(10%—60%乙 腈/水梯度洗脫),收集合適的餾分,冷凍干燥得到粗品8.3g,結(jié)晶得到化合 物1(7.2g, 80%)。
      以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已,并非用以限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù) 內(nèi)容范圍,本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍中,任
      何他人完成的技術(shù)實(shí)體或方法,若是與申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍所定義的完全相 同,也或是一種等效的變更,均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。
      權(quán)利要求
      1.一種氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接受的鹽,結(jié)構(gòu)如式4所示
      2.—種如權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法,其特征在于,所述方法包括步驟(a) 將如式2所示的化合物和強(qiáng)離去基團(tuán)化合物混合,得到如式3所示的化合物;和(b) 將如式3所示的化合物和乙二胺混合,得到如權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接受的鹽;所述的強(qiáng)離去基團(tuán)為巰基取代的芳環(huán)化合物R-SH, R選自苯基、4一甲氧基苯基、甲基咪唑基、或苯并咪唑基;
      3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于,步驟(a)中,將如式2所示的化合物和溶解于酸的強(qiáng)離去基團(tuán)化合物混合;所述的酸選自對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸、或三氟乙酸。
      4. 如權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于,步驟(a)中,混合溫度為零下50。C至40。C;優(yōu)選零下15。C。
      5. 如權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于,步驟(b)中,將如式3所示的化合物和溶解于選自下述溶劑的乙二胺混合水、甲醇、乙醇、水醇溶液、四氫呋喃、異丙醇、三氟乙醇、乙腈、或二氯甲垸。
      6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法,其特征在于,所述的水醇溶液選自甲醇的<formula>formula see original document page 3</formula>水溶液、或乙醇的水溶液。
      7. 如權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于,步驟(b)中,混合溫度為零下10。C至40。C;優(yōu)選25。C。
      8. —種如權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途,其特征在于,用于制備預(yù)防或治療真菌感染引起的疾病的藥物。
      9. 一種如式1所示的化合物的制備方法,其特征在于,所述的方法包括步驟:(i) 將如式4所示的化合物和羥基保護(hù)劑混合,得到羥基得到保護(hù)的式4化合物;和(ii) 將羥基得到保護(hù)的式4化合物和硼垸復(fù)合物混合,得到如式1所示的化合物;<formula>formula see original document page 4</formula>所述的羥基保護(hù)劑選自硼酸類保護(hù)基、或硅烷試劑;所述的硼烷復(fù)合物選自甲硼烷和四氫呋喃、甲硼垸和二甲硫、甲硼烷和二芐硫、甲硼烷和二苯硫、甲硼垸和l, 4氧硫雜環(huán)己垸的復(fù)合物、或BH2C1與二甲硫的復(fù)合物;優(yōu)選甲硼烷和四氫呋喃、或甲硼烷和二甲硫的復(fù)合物。
      10. 如權(quán)利要求9所述的制備方法,其特征在于,步驟(ii)中,所述混合的溫度為零下2(TC至40'C;優(yōu)選(TC至1(TC。
      11. 如權(quán)利要求9所述的制備方法,其特征在于,所述的方法包括步驟(1)將如式2所示的化合物和強(qiáng)離去基團(tuán)化合物混合,得到如式3所示的化合物;(2) 將如式3所示的化合物和乙二胺混合,得到如權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接受的鹽;和(3) 將如式4所示的化合物和硼烷復(fù)合物混合,得到如式l所示的化合物;所述的強(qiáng)離去基團(tuán)為巰基取代的芳環(huán)化合物R-SH, R選自苯基、4一甲氧基苯基、甲基咪唑基、或苯并咪唑基;所述的硼烷復(fù)合物選自甲硼烷和四氫呋喃、甲硼烷和二甲硫、甲硼烷和二芐硫、甲硼烷和二苯硫、甲硼烷和l, 4氧硫雜環(huán)己烷的復(fù)合物、或BH2C1與二甲硫的復(fù)合物。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一種氮雜環(huán)己肽或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法和用途。所述的氮雜環(huán)己肽結(jié)構(gòu)如式4所示。
      文檔編號(hào)C07K7/00GK101648994SQ20091005595
      公開日2010年2月17日 申請(qǐng)日期2009年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月6日
      發(fā)明者卓忠浩, 季曉銘, 濤 方, 許天惠, 鄭云滿 申請(qǐng)人:上海天偉生物制藥有限公司
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