專利名稱：一種氫溴酸后馬托品的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物氫溴酸后馬托品(化學(xué)名a-羥基-苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯氫溴酸鹽)的合成方法。
(二)
背景技術(shù)：
氫溴酸后馬托品為合成的抗膽堿藥，具有阻斷乙酰膽堿的作用， 使瞳孔括約肌和睫狀肌麻痹引起散瞳和調(diào)節(jié)麻痹，比阿托品效力快而 弱，在臨床上常用作屈光檢查的睫狀肌麻痹劑，適用于眼科檢査和驗 光。該化合物的合成方法文獻報道的并不多。關(guān)于氫溴酸后馬托品的 合成文獻并不多，專利SU199149和DD11056報道了托品醇與扁桃 酸直接反應(yīng)制備后馬托品，該方法采用毒性較大的一類溶劑苯作為反 應(yīng)介質(zhì)，不僅環(huán)境污染嚴(yán)重，而且原料轉(zhuǎn)化不完全，反應(yīng)收率低；產(chǎn) 品不能直接成氫溴酸鹽析出，而要先將其生成鹽酸鹽進行提純，然后 再制成氫溴酸鹽，工藝較為繁瑣，生產(chǎn)成本較高。文獻(Researchand Industry, 1972, 17(3), 92-93)通過托品醇與O-乙?；馓阴Ｂ确磻?yīng)制 備后馬托品，該工藝中乙?；拿摮枰玫綕恹}酸進行水解，不僅 反應(yīng)時間長(20小時)，而且會有部分產(chǎn)品發(fā)生水解。另外，粗品 色澤較深，成鹽后不易析晶，反應(yīng)總收率較低，重量收率只有70% (以托品醇計)，工業(yè)化生產(chǎn)成本較高。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種氫溴酸后馬托品的合成方法，以克服現(xiàn) 有技術(shù)中存在的反應(yīng)條件不溫和、操作不簡便、反應(yīng)周期長、污染嚴(yán) 重、成品質(zhì)量不穩(wěn)定、不易規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)的問題。 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案 一種式(V)所示的氫溴酸后馬托品的合成方法，包括如下步驟
將式(i)所示的托品醇與式(n)所示的o-甲?；馓阴Ｂ弱セ玫交?br> 物(III);化合物(III)經(jīng)酸性水解得到化合物(IV);化合物(IV)經(jīng)氫溴酸 成鹽得到化合物(V); 反應(yīng)式如下
下面對本發(fā)明涉及的反應(yīng)進行具體說明
本發(fā)明中，化合物(I)與化合物(II)的酯化反應(yīng)具體可按照如下步 驟進行在有機溶劑A中，化合物(I)和化合物(II)于室溫反應(yīng)4 10 小時，得到化合物(III);所述的有機溶劑A選自下列之一四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯， 優(yōu)選下列之一二氯甲垸、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯。
上述酯化反應(yīng)中，優(yōu)選所述化合物(I)和化合物(II)的投料摩爾比 為l: 1 1.5，更優(yōu)選l: 1 1.2。有機溶劑A的體積用量以化合物(I)
的質(zhì)量計優(yōu)選為8~12ml/g。
.上述化合物(I)和化合物(II)的反應(yīng)體系中還加入有機堿或無機堿 作為縛酸劑，以促進反應(yīng)的進行。所述有機堿可選自二乙胺、三乙胺、
二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-甲基吡啶或哌啶；所述無機堿可選自碳
酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化 鈣。優(yōu)選的縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶。本發(fā)明優(yōu)選所
述縛酸劑與化合物(I)的投料摩爾比為1.0-2.0: 1。
本發(fā)明中，化合物(m)的酸性水解反應(yīng)具體可按照如下步驟進
行在反應(yīng)溶劑中，化合物(III)在室溫下在酸催化下反應(yīng)1 2小時，
化合物(ni)和酸的投料摩爾比為i.o: i.o~2.o，反應(yīng)溶劑中氫離子摩
爾濃度為1.0~5.0 mol/L;然后堿化至pH為9 10，再經(jīng)萃取、有機
層濃縮得到化合物(IV);所述的酸為鹽酸、氫溴酸或硫酸；所述的反 應(yīng)溶劑為水和/或醇B，所述的醇B選自下列一種或任意幾種的組合 甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇。優(yōu)選的反應(yīng) 溶劑為甲醇、乙醇或丙醇。上述萃取使用的有機溶劑B可以選自下 列之一二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙 酸甲酯、甲苯、二甲苯，優(yōu)選下列之一二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯。 本發(fā)明在酯化反應(yīng)結(jié)束后，可通過常規(guī)分離方法(如水洗、分出有機層、蒸餾除去溶劑)得到化合物(III)粗品，再進行后續(xù)的酸性水 解反應(yīng)；也可以不蒸除溶劑，直接加入酸的水溶液，然后分離出水層
進行酸性水解反應(yīng)。
本發(fā)明中，所述的化合物(iv)經(jīng)氫溴酸成鹽的反應(yīng)具體可按照如
下步驟進行將化合物(IV)溶解在醇C溶劑中，然后滴加氫溴酸水溶
液，攪拌成鹽，抽濾，烘干即得到化合物(v)。本發(fā)明優(yōu)選攪拌時間
為1~5小時。本發(fā)明推薦化合物(IV)與氫溴酸的投料摩爾比為1:
1.0~1.2。其中氫溴酸水溶液可使用市售商品。
所述的醇c優(yōu)選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或任意幾種的混合。
進一步，本發(fā)明推薦所述的合成方法按照如下步驟進行.-
步驟A:在有機溶劑中，化合物(I)和化合物(II)于室溫反應(yīng)4 10
小時，減壓整除溶劑得到化合物(m)粗品；所述的有機溶劑選自下列
之一四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、 甲苯、二甲苯；所述化合物(I)和化合物(II)的投料摩爾比為1: 1 1.5; 步驟B:在反應(yīng)溶劑中，化合物(III)粗品在室溫下在酸催化下反
應(yīng)2 4小時，化合物(III)和酸的投料摩爾比為1.0: 1.0-2.0，反應(yīng)溶 劑中氫離子摩爾濃度為1.0-5.0mol/L;然后堿化至pH為9 10，再經(jīng) 有機溶劑B萃取、有機層濃縮得到化合物(IV)粗品；所述的酸為鹽酸、 氫溴酸或硫酸；所述的反應(yīng)溶劑為水和/或醇B，所述的醇B選自下 列一種或任意幾種的組合甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異 丁醇、叔丁醇；所述的有機溶劑B選自下列之一二氯甲垸、氯仿、1， 2-二氯乙垸、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯， 優(yōu)選下列之一二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯。
步驟C:將化合物(IV)粗品溶解在醇C溶劑中，然后滴加氫溴酸 水溶液，攪拌成鹽，抽濾、烘干即得到化合物(V);所述的醇C選自 甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或任意幾種的混合。
本發(fā)明還推薦所述的合成方法按照如下步驟進行在有機溶劑A 中，化合物(I)和化合物(II)于室溫反應(yīng)4 10小時，所得反應(yīng)液中加
入氫離子摩爾濃度為1.0-5.0 mol/L的酸的水溶液洗滌，分離得到水 層，在室溫下反應(yīng)2 4小時，堿化至pH為9 10，有機溶劑B萃取、 有機層濃縮得到化合物(IV)粗品，將化合物(IV)粗品溶解在醇C溶劑 中，然后滴加氫溴酸水溶液，攪拌成鹽，抽濾、烘干即得到化合物(V); 所述的有機溶劑A選自下列之一四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯 甲垸、1， 2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯；所述的醇C選自甲醇、 乙醇、異丙醇中的一種或任意幾種的混合；所述化合物(I)和化合物(II) 的投料摩爾比為1: 1 1.5。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在與專利SU199149 和DD11056相比，避免了有毒溶劑苯的使用，而且反應(yīng)收率得到了 明顯提高；與文獻(Researchandlndustry, 1972,17(3), 92-93)相比， 反應(yīng)條件溫和、操作簡便、生產(chǎn)周期縮短，而且反應(yīng)收率高，生產(chǎn)成 本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
具體實施方式
下面通過具體實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步具體的說 明；但本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例1:化合物an)的制備
在裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的250 mL三口瓶中 加入10g托品醇、80mL二氯甲烷，攪拌溶解，滴加O-甲?；馓?酰氯17g,室溫攪拌反應(yīng)5小時后。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，得 到粗品化合物(III) 20.5 g。 實施例2:化合物(III)的制備
在裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的250 mL三口瓶中 加入10g托品醇、14g三乙胺、80 mL 二氯甲烷，攪拌溶解，滴加 0-甲?；馓阴Ｂ?7g,室溫攪拌反應(yīng)5小時后。反應(yīng)結(jié)束后，水洗， 分出有機層，濃縮得到粗品化合物(III) 20.6 g。 實施例3:化合物(III)的制備
在裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的250 mL三口瓶中 加入10g托品醇、14g三乙胺、80 mL甲苯，攪拌溶解，滴加O-甲 酰基扁桃酰氯17g,室溫攪拌反應(yīng)8小時后。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分 出有機層，濃縮得到粗品化合物(III) 21.0 g。 實施例4:化合物(III)的制備
在裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的250 mL三口瓶中 加入10g托品醇、18g 二異丙基乙基胺、80mL二氯甲烷，攪拌溶解， 滴加O-甲?；馓阴Ｂ?7&室溫攪拌反應(yīng)5小時后。反應(yīng)結(jié)束后， 水洗，分出有機層，濃縮得到粗品化合物(III) 20.3 g。實施例5:化合物(III)的制備
在裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的250 mL三口瓶中 加入10g托品醇、100mL甲苯，攪拌溶解，滴加a甲酰基扁桃酰氯 17g，室溫攪拌反應(yīng)10小時后，反應(yīng)結(jié)束，水洗，分出有機層，濃縮 得到粗品化合物(III) 20.8 g。 實施例6:化合物(IV)的制備
將16g粗品化合物(III)溶解在40mL乙醇中，加入20%硫酸20 mL，室溫攪拌2小時，然后用氫氧化鈉堿化至pH-9-10，乙酸乙酯 萃取，濃縮得到淡黃色粘稠液體后馬托品粗品18.4 g。 實施例7:化合物(IV)的制備
將16g粗品化合物(III)溶解在40mL甲醇中，加入2(P/。硫酸20 mL，室溫攪拌2小時，然后用氫氧化鈉堿化至pH-9-10，'乙酸乙酯 萃取，濃縮得到淡黃色粘稠液體后馬托品粗品18.6 g。 實施例8:化合物(IV)的制備
向16g粗品化合物(III)中加入20%硫酸30 mL，室溫攪拌4 小時，然后用氫氧化鈉堿化至pH-9-10， 二氯甲烷萃取，濃縮得到 淡黃色粘稠液體后馬托品粗品18.2 g。 實施例9化合物(IV)的制備
在裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的250 mL三口瓶中 加入10g托品醇、80mL二氯甲烷，攪拌溶解，滴加O-甲?；馓?酰氯17g,室溫攪拌反應(yīng)5小時后，反應(yīng)結(jié)束。加入3N鹽酸，攪拌 0.5h，分液，有機層再用上述鹽酸洗滌3次，合并水層，在室溫攪拌4小時，氫氧化鈉堿化至pH-9-10,乙酸乙酯萃取，濃縮得到淡黃色 粘稠液體后馬托品粗品18.7 g。
實施例10:氫溴酸后馬托品的制備
將上述粗品后馬托品溶于60 mL乙醇中，室溫滴加48% HBr水 溶液，攪拌2 h，抽濾，烘干，得到白色純品氫溴酸后馬托品16g， HPLC純度:2 99.8%， 含量100-100.3%。.
實施例ll:氫溴酸后馬托品的制備
將上述粗品后馬托品溶于80 mL異丙醇中，室溫滴加48% HBr 水溶液，攪拌3h，抽濾，烘干，得到白色純品氫溴酸后馬托品20g， HPLC純度2 99.8%， 含量100-100.3%。
1權(quán)利要求
1、一種式(V)所示的氫溴酸后馬托品的合成方法，包括如下步驟將式(I)所示的托品醇與式(II)所示的O-甲?；馓阴Ｂ弱セ玫交衔?III)；化合物(III)經(jīng)酸性水解得到化合物(IV)；化合物(IV)經(jīng)氫溴酸成鹽得到化合物(V)；
2、 如權(quán)利要求1所述的氫溴酸后馬托品的合成方法，其特征在于化合物(i)與化合物(n)的酯化反應(yīng)具體按照如下步驟進行在有機溶劑 a中，化合物(i)和化合物(n)于室溫反應(yīng)4 io小時，得到化合物(ni);所述的有機溶劑a選自下列之一四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲垸、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯。
3、 如權(quán)利要求2所述的氫溴酸后馬托品的合成方法，其特征在于所 述化合物(i)和化合物(ii)的投料摩爾比為1: 1 1.5。
4、 如權(quán)利要求2或3所述的氫溴酸后馬托品的合成方法，其特征在于化合物(I)和化合物(II)的反應(yīng)體系中還加入有機堿或無機堿作為縛 酸劑，所述有機堿為二乙胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-甲基吡啶或哌啶；所述無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣。
5、 如權(quán)利要求4所述的氫溴酸后馬托品的合成方法，其特征在于所 述縛酸劑與化合物①的投料摩爾比為1.0~2.0: 1。
6、 如權(quán)利要求1所述的氫溴酸后馬托品的合成方法，其特征在于化合物(in)的酸性水解反應(yīng)具體按照如下步驟進行在反應(yīng)溶劑中，化合物(III)在室溫下在酸催化下反應(yīng)1 2小時，然后堿化至pH-9-10，再經(jīng)萃取、有機層濃縮得到化合物(IV);所述的酸為鹽酸、氫溴酸或 硫酸；所述的反應(yīng)溶劑為水和/或醇B;所述化合物(III)和酸的投料摩 爾比為1.0: 1.0~2.0，反應(yīng)溶劑中氫離子摩爾濃度為1.0~5.0mol/L。
7、 如權(quán)利要求6所述的氫溴酸后馬托品的合成方法，其特征在于所 述的醇B選自下列一種或任意幾種的組合甲醇、乙醇、丙醇、異 丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇。
8、 如權(quán)利要求6所述的氫溴酸后馬托品的合成方法，其特征在于堿 化至pH = 9-10后用有機溶劑B進行萃取，所述的有機溶劑B選自下 列之一二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙垸、四氯化碳、乙酸乙酯、乙 酸甲酯、甲苯、二甲苯。
9、 如權(quán)利要求1所述的氫溴酸后馬托品的合成方法，其特征在于所 述的化合物(IV)經(jīng)氫溴酸成鹽的反應(yīng)具體按照如下步驟進行將化合 物(IV)溶解在醇C溶劑中，然后滴加氫溴酸水溶液，攪拌，成鹽，抽濾，烘干即得到化合物(v)。
10、如權(quán)利要求9所述的氫溴酸后馬托品的合成方法，其特征在于所 述的醇C選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或任意幾種的混合。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(V)所示的氫溴酸后馬托品的合成方法，包括如下步驟將式(I)所示的托品醇與式(II)所示的O-甲?；馓阴Ｂ弱セ玫交衔?III)；化合物(III)經(jīng)酸性水解得到化合物(IV)；化合物(IV)經(jīng)氫溴酸成鹽得到化合物(V)。本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在避免了有毒溶劑苯的使用，反應(yīng)條件溫和、操作簡便、生產(chǎn)周期縮短，而且反應(yīng)收率高，生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
文檔編號C07D451/00GK101643473SQ200910102319
公開日2010年2月10日 申請日期2009年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者俞洪正, 張興賢 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)