專利名稱：：合成阿戈美拉汀的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及工業(yè)合成阿戈美拉汀或式(I)的N-[2-(7-曱緣-l-萘基)乙基]乙酰胺的新方法
背景技術(shù)：
：阿戈美拉汀或N-2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基乙酰胺具有有價值的藥理學性質(zhì)。實際上，其具有雙重特性，一方面，它是褪黑素能系統(tǒng)受體激動劑，另一方面，它是5-HT2c受體拮抗劑。這些性質(zhì)使其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有活性并且，更特別的是，^使其在治療重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管病理學、消化系統(tǒng)病理學、時差引起的失眠和疲勞、食欲障礙和肥胖中具有活性。阿戈美拉汀、其制備方法以及其在治療中的用途已經(jīng)在歐洲專利說明書EP0447285和EP1564202中描述。由于該化合物的藥物價值，重要的是能夠應(yīng)用有效的工業(yè)合成方法制備該化合物，該工業(yè)合成方法易于轉(zhuǎn)化為工業(yè)規(guī)^莫并且使阿戈美拉汀的產(chǎn)率很高并且純度很高。專利說明書EP0447285描述了阿戈美拉汀的制備，用8個步驟，從7-甲氧基-l-四氫萘酮開始，平均產(chǎn)率小于30%。在專利說明書EP1564202中，申請人開發(fā)了新的更有效并且可工業(yè)化的合成路線，僅用4個步驟，從7-甲氧基-l-四氫萘酮開始，其使用高度4可重現(xiàn)方法獲得確定結(jié)晶形式的阿戈美拉汀成為可能。但是，現(xiàn)在仍然進行關(guān)于新的合成路線、特別是從比7-甲氧基-l-四氫萘酮花費更少的原料開始的研究。
發(fā)明內(nèi)容申請人繼續(xù)其研究并且已經(jīng)發(fā)明了合成阿戈美拉汀的新方法，該方法從3-曱氧基苊醌(acenaphthoquinone)開始這個新原料具有簡單、易于花費少而大量獲得的優(yōu)勢。另外，3-甲氧基荒醌也具有在其結(jié)構(gòu)中具有萘環(huán)系的優(yōu)勢，其避免了在合成中包括芳構(gòu)化的步驟，該步驟在工業(yè)觀點上常有問題。另外，該新方法4吏用可重現(xiàn)方法獲得阿戈美拉汀并且無需費力純化成為可能，該方法的純度符合其用作藥物活性成分的需要。更特別的是，本發(fā)明涉及工業(yè)合成式(I)化合物的方法該方法的特征在于將式(II)的3-甲氧基苊醌在強堿的存在下反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>將其進行M化，得到式(IV)化合物:MeO(IV)將其進行與還原體系的作用，得到式(V)化合物:MeO(V)將其依次進行與乙酸鈉的作用，然后進行與乙酸酐的作用，得到式(I)化合物，將其以固體形式分離。式(II)化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)化學反應(yīng)和/或參考文獻中描述的化學反應(yīng)可得到的。有利的是，根據(jù)本發(fā)明將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(III)化合物是應(yīng)用NaNH2、((CH3)3-Si)2NLi(LiHMDS)或((CH3)3-Si)2NNa(NaHMDS)進行的。^J^化反應(yīng)優(yōu)選應(yīng)用NHUC1和丙基膦酸酐進行。作為根據(jù)本發(fā)明將式(IV)化合物轉(zhuǎn)化為式(V)化合物中的還原體系，優(yōu)選LiAlH4或BH3,THF/AlCb對。該方法由于以下原因特別有價值-其使在工業(yè)規(guī)模上以高產(chǎn)率，從筒單、低花費原料開始獲得式(I)化合物成為可能；-由于萘環(huán)系存在于起始底物中，使其避免芳構(gòu)化成為可能；-最后，以可重現(xiàn)方法獲得的式(I)化合物具有在專利說明書EP1564202中描述的結(jié)晶形式的特征。根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的式(IV)化合物是新的并且用作合成阿戈美拉6汀的中間體，其中將其進行還原反應(yīng)，然后與乙酸酐進行偶聯(lián)反應(yīng)。具體實施例方式以下實施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1:N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基乙酰胺步驟A:(7-曱氧基-l-萘基)(氧代)乙酸在反應(yīng)器中，將4mg18-冠-6醚和230mgNaNH;j依次加入至100mg3-甲氧基苊醌在1mLDMSO中的懸浮液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。然后加入水(2mL)，然后加入2NHCl溶液(3mL)。用乙酸乙酯萃取2次后，將溶劑經(jīng)Na2S04干燥，然后蒸發(fā)，得到標題產(chǎn)物，為黃色固體形式，產(chǎn)率88%，并且化學純度大于94%。熔點:99X:步驟B:2-(7-曱氧基-l-萘基)-2-氧代乙酰胺在反應(yīng)器中，將lg步驟A中獲得的化合物加入至30mL乙腈中，然后加入4.39g丙基膦酸酐和438mgNH4C1，并且力口入完成后，在環(huán)境溫度下加入3.8mL二異丙基胺。將溶液在氮氣下攪拌4小時，然后將溶劑蒸發(fā)，將殘留物溶于飽和的NaCl水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。然后將溶劑經(jīng)Na2S04干燥，然后蒸發(fā)，得到標題產(chǎn)物，為橙色固體形式，產(chǎn)率80%，并且化學純度為卯％。熔點:112"C步驟C:2-(7-甲猛-l-萘基)乙胺將溶于THF(20mL)中的480mg步驟B中獲得的化合物加入至反應(yīng)器中，然后加入2當量A1C13，并且最后緩慢加入6當量BH3,THF溶液，并且將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時。然后加入水(12mL)，然后加入25mLlN氫氧化鈉溶液以及800mg固體氫氧化鈉，并且用甲基叔丁基醚(20mL)萃取3次。然后將溶劑經(jīng)Na2S04干燥，然后蒸發(fā)，得到標題產(chǎn)物，為黃色油狀物形式，產(chǎn)率80%，并且化學純度為95%。步驟D:N-[2-(7-甲M-l-萘基)乙基乙酰胺在反應(yīng)器中，將5g步驟C中獲得的化合物和2g乙酸鈉加入至乙醇7中。將混合物攪拌，然后加入2Jg乙酸酐，將^^應(yīng)混合物加熱至回流并且加入20mL水。將反應(yīng)混合物回至環(huán)境溫度并且將獲得的沉淀過濾，用乙醇/水35/65混合物洗滌，得到標題產(chǎn)物，產(chǎn)率80%,化學純度為99%。熔點:108n實施例2:確定實施例1中獲得的化合物N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基l乙酰胺的結(jié)晶形式記錄數(shù)據(jù)應(yīng)用BrukerAXS的D8高分辨衍射儀進行，參數(shù)如下29角范圍3°-90°，每步0.01。并且每步30秒。將實施例1中獲得的N-[2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基乙酰胺粉末置于轉(zhuǎn)移樣品架(transmissionmountingsupport)上。X-射線源是銅管(XCuKa產(chǎn)1.54056A)。樣品架包括前部的單色器(Ge(l11)晶體)和能量分辨固態(tài)探測器(MXP-D1，Moxtec-SEPH)?；衔锖芎玫乇唤Y(jié)晶半峰高處的語線寬度為29角0.07。數(shù)量級。因此，確定以下參數(shù)-晶胞的晶體結(jié)構(gòu)單斜晶-晶胞Wt:a=20.0903A，b=9.3194A，c=15.47961，P=108.667。-空間群P2,/n-晶胞中的分子數(shù)8畫晶胞體積V晶胞=2746.742A3-密度d=1.13g/cm3。實施例3:通過X-射線粉末衍射圖確定實施例1中獲得的N-2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺化合物的結(jié)晶形式實施例1中獲得的化合物的結(jié)晶形式的特征在于以下X-射線粉末衍射圖，應(yīng)用SiemensD5005衍射儀(銅對陰極)測量并且以晶面間距d、布拉格29角和相對強度(表示為相對于最強鐠線的百分比)表示<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1.工業(yè)合成式(I)化合物的方法該方法的特征在于將式(II)的3-甲氧基苊醌在強堿的存在下反應(yīng)得到式(III)化合物將其進行氨基化，得到式(IV)化合物將其進行與還原體系的作用，得到式(V)化合物將其依次進行與乙酸鈉的作用，然后進行與乙酸酐的作用，得到式(I)化合物，將其以固體形式分離。2.權(quán)利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于應(yīng)用NaNH2將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(III)化合物。3.權(quán)利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于應(yīng)用BH3.THF/A1C13對將式(IV)化合物轉(zhuǎn)化為式(V)化合物。4.權(quán)利要求l的式(IV)化合物，其用作合成阿戈美拉汀的中間體。5.權(quán)利要求4的式(IV)化合物在合成阿戈美拉汀中的用途。6.權(quán)利要求1的式(II)化合物在合成阿戈美拉汀中的用途。7.權(quán)利要求l的式(III)化合物在合成阿戈美拉汀中的用途。8.權(quán)利要求l的合成阿戈美拉汀的方法，從式(in)化合物開始，其特征在于式(III)化合物是通過權(quán)利要求1或2中任意一項的合成方法獲得的。9.權(quán)利要求1的合成阿戈美拉汀的方法，從式(IV)化合物開始，其特征在于式(IV)化合物是通過權(quán)利要求1或2中任意一項的合成方法獲得的。10.權(quán)利要求l的合成阿戈美拉汀的方法，從式(V)化合物開始，其特征在于式(V)化合物是通過權(quán)利要求1至3中任意一項的合成方法獲得的。全文摘要本發(fā)明涉及合成阿戈美拉汀的新方法，工業(yè)合成式(I)化合物的方法。文檔編號C07C233/00GK101643431SQ20091015146公開日2010年2月10日申請日期2009年7月21日優(yōu)先權(quán)日2008年8月5日發(fā)明者C·哈杜安,J-P·勒庫夫申請人:瑟維爾實驗室