專利名稱：：合成阿戈美拉汀的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及工業(yè)合成式(I)的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基I乙酰胺的新方法背景4支術(shù)阿戈美拉汀或N-2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì).實(shí)際上，其具有雙重特性，其一方面是褪黑激素能系統(tǒng)受體的激動(dòng)劑，另一方面，其又是5-HT2c受體的拮抗劑。這些性質(zhì)使其具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，并且更尤其是使其具有治療重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管病狀、消化系統(tǒng)病狀、由于時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、食欲障礙和肥胖的活性。已經(jīng)在歐洲專利EP0447285和EP1564202中對(duì)阿戈美拉汀、其制備以及其在治療中的應(yīng)用進(jìn)行了描述。鑒于該化合物的藥用價(jià)值，能用可容易地轉(zhuǎn)移至工業(yè)恥溪并且能以良好的收率和極佳的純度提供阿戈美拉汀的有效工業(yè)合成方法來制備這種化合物是很重要的。專利說明書EP0447285描述了由7-甲氧基-1-四氫萘酮開始經(jīng)八步來制備阿戈美拉汀，其平均收率{氐于30%。在專利說明書EP1564202中，申請人建立了一種僅四步的由7-甲-l-四氫萘酮開始的更有效且更易工業(yè)化的合成途徑，該途徑使得可以以高再現(xiàn)性的方式獲得定義明確的結(jié)晶形式的阿戈美拉汀。但是，對(duì)新合成途徑，尤其是由成本比7-甲氧基-l-四氫萘酮低的起始材料開始的新合成途徑的研究目前仍然是很有意義的。申請人通過繼續(xù)研究建立了一種由7-曱氧基-1-萘酚開始合成阿戈美拉汀的新方法這種新起始材料的優(yōu)點(diǎn)是筒單，可以容易地以較低成本大量獲得。此外，7-甲氧基-l-萘酚還具有在其結(jié)構(gòu)中具有萘環(huán)結(jié)構(gòu)的優(yōu)點(diǎn)，其避免了在合成中包含芳構(gòu)化的步驟，因此從工業(yè)角度看，芳構(gòu)化步驟一直都很成問題。此外，這種新方法使得可以以可再現(xiàn)的方式獲得阿戈美拉汀并且不需要進(jìn)行費(fèi)力的純化，獲得的阿戈美拉汀具有與其作為藥學(xué)活性成分應(yīng)用相符的純度。
發(fā)明內(nèi)容具體地講，本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成式(I)化合物的方法在將其羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成一種離去基團(tuán)如囟素、甲M酸酯或三氟曱磺酸酯基團(tuán)后，使其在存在鈀的情況下與式(III)的化合物CH2=CH-R(III)縮合，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)，該方法的特征在于使式(II)的7-曱lL^-l-萘酚進(jìn)行反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R^示基團(tuán)——C—NH2或&其中R'和R"可以相同或不同，各自表示直鏈或支鏈(d-C6)烷基或者R'和R"—起形成一種(C2-C3)亞烷基鏈并且所形成的環(huán)可以與苯基稠合，從而得到式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R如上文所定義，使其進(jìn)行催化氯化，從而得到式(V)的化合物MeO其中R如上文所定義，使其進(jìn)行堿或酸水解或用一種二元還原劑/酸系統(tǒng)對(duì)其進(jìn)行處理，從而得到式(VI)的化合物或其鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>將其用乙酸鈉處理，然后用乙酸酐處理，從而得到式(i)的化合物，將其以固體形式分離出來。根據(jù)本發(fā)明的方法，式(ni)的化合物優(yōu)選是一種鄰苯二甲酰亞胺化合物，更優(yōu)選地是N-乙烯基鄰苯二甲酰亞胺。式(III)的化合物還優(yōu)選是丙烯酰胺。本發(fā)明用于獲得式(IV)化合物的式(III)化合物的縮合反應(yīng)有利地是用四(三苯基膦)鈀進(jìn)行的，該反應(yīng)優(yōu)選地是在甲苯的回流下進(jìn)行的。優(yōu)選用鉈碳來將式(IV)的化合物氬化成式(V)的化合物，尤其是用鈀含量最低為5%的M來進(jìn)行。式(V)化合物的水解優(yōu)選用一種二元還原劑/酸系統(tǒng)例如NaBH4和乙酸來進(jìn)行，或者，當(dāng)R表示C(0)NH2基團(tuán)時(shí)，式(V)化合物向式(VI)化合物的轉(zhuǎn)化優(yōu)選用堿例如NaOBr或NaOCl來進(jìn)行。由于下面的原因，這種方法尤其有價(jià)值-其使得可以由簡單、低成本的起始材料開始，以極佳的收率在工業(yè)規(guī)模獲得式(I)的化合物；-本發(fā)明選擇的操作條件使得在與式(III)化合物偶合的過程中可以完全控制區(qū)域選擇性；畫因?yàn)樵谄鹗嫉孜镏写嬖谳镰h(huán)系統(tǒng)，從而使得可以避免芳構(gòu)化反應(yīng)；-最后，以可再現(xiàn)方式獲得的式(I)的化合物具有專利說明書EP1564202中所述的晶形特性。根據(jù)本發(fā)明方法獲得的式(IV)化合物是新的并且可在阿戈美拉汀的合成中用作中間體，在阿戈美拉汀的合成中，使其進(jìn)行還原反應(yīng)，然后使其進(jìn)行水解反應(yīng)，然后使其與乙酸酑進(jìn)行偶合反應(yīng)。具體實(shí)施例方式用下文的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性i兌明。實(shí)施例1:]\-『2-(7-甲^1&-1-萘基)乙基l乙酰胺步驟A:三氟甲磺酸7-甲l^-l-萘基酯在一個(gè)反應(yīng)器中，將2,7g7-曱lLi^l-萘酚、l.l當(dāng)量三氟甲磺酸酐和l.l當(dāng)量2，6-二-叔-丁基-4-甲基-吡啶引入到二氯曱烷(45ml)中。將該混合物在回流下加熱12小時(shí)，然后對(duì)其進(jìn)行過濾，將液體用1NHCI溶液洗滌，然后用飽和NaCl溶液洗滌。將有擬目蒸發(fā)并將所得殘余物用色鐠進(jìn)行純化(洗脫劑:CH2C12/甲基-環(huán)己烷I/9)，從而以91%的收率得到油狀的化學(xué)純度高于99%的標(biāo)題產(chǎn)物。步驟B:2-[2-(7-甲IL^-l-萘基)乙烯基-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮在一個(gè)反應(yīng)器中，將2g步驟A獲得的化合物、2當(dāng)量N-乙烯基鄰苯二甲酰亞胺、1.25當(dāng)量二異丙基乙基胺和0.05當(dāng)量四(三苯基膦)把引入到甲苯中并將其在回流下進(jìn)^f于加熱。使該反應(yīng)在回流下繼續(xù)進(jìn)行12小時(shí)，然后將該反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。向其中加入乙酸乙酯，然后用水和1NHC1溶液對(duì)其進(jìn)行洗滌。在蒸發(fā)掉溶劑后，將所得殘余物用硅膠色譜進(jìn)行純化(洗脫劑:二氯甲烷/庚烷m,然后是二氯甲烷)，從而以80%的收率獲得化學(xué)純度高于95。/。的標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)146°C步驟C:2-[2-(7-甲iL^-l-萘基)乙基HH-異丐l哚-l，3(2H)-二酮在一個(gè)反應(yīng)器中，將2g步驟B獲得的化合物和lg5%的M在氫氣壓和環(huán)境溫度下引入到甲醇/THFl/2的混合物中。在使其反應(yīng)8小時(shí)后，對(duì)該反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾。在蒸發(fā)掉溶劑后，以定量收率獲得化學(xué)純度為95%的標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn):154'C歩驟D:2-(7-甲|^-1-萘基)乙胺在一個(gè)反應(yīng)器中，將lg步驟C獲得的化合物和5當(dāng)量NaBH4引入到2-丙醇/7jC6/l的混合物中并將該混合物在環(huán)境溫度下進(jìn)行攪拌。然后，向其中加入乙酸(0.2當(dāng)量)并將該反應(yīng)混合物在80。C下加熱8小時(shí)。在蒸發(fā)掉溶劑并進(jìn)行水與甲苯的共蒸發(fā)后，將所得粗品殘余物在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下直接用于乙?；磻?yīng)。歩驟E:N-2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基l乙酰胺在一個(gè)反應(yīng)器中，將5g步驟D獲得的化合物和2g乙酸鈉引入到乙醇中。對(duì)該混合物進(jìn)行攪拌，然后向其中加入2.3g乙酸酐，將該反應(yīng)混合物加熱至回流并向其中加入20ml水。使該反應(yīng)混合物回復(fù)至環(huán)境溫度，將所得沉淀濾出，用乙醇/水35/65的混合物對(duì)其進(jìn)行洗滌，從而以80%的收率(步驟D和E兩步的收率)獲得化學(xué)純度高于99%的標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)108°C實(shí)施例2:N-[2-(7-甲fi^-l-萘基)乙基l乙酰胺步驟A:3-(7-甲氧基-l-萘基)-2-丙烯酰胺通過在20。C下用氮?dú)夤呐?0分鐘來對(duì)實(shí)施例1步驟A獲得的化合物(12.1g)在80mLDMF中的溶液進(jìn)行脫氣。向所得溶液中依次加入三乙胺(6.6mL)、丙烯酰胺(5.6g)、新銅試劑7jC合物(454mg)和Pd(OAc)2(445mg)。將該混合物在100"C下加熱1小時(shí)，然后^f吏其冷卻至20'C。用AcOEt(lOOmL)稀釋然后加入飽和NH4C1溶液后，進(jìn)行相分離。將有機(jī)相減壓濃縮，將殘余物用AcOEt(50mL)稀釋。將沉淀濾出，從而得到粉末形式的標(biāo)題，化合物。步驟B:3-(7-甲^-l-萘基)丙酰胺將0.12g5%Pd/C(50。/。濕度)加入到步驟A獲得的化合物(0.5g)在MeOH(6.5mL)/THF(6.5mL)混合物中的溶液中。將該混合物用氮?dú)?、然后用氫氣凈化，然后將其?0。C下在大氣壓下加熱1小時(shí)。然后，將該懸浮液用珪藻土過濾，用MeOH(5mL)/THF(5mL)混合物對(duì)濾器進(jìn)行洗滌。將液體減壓濃縮，從而得到固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物，將其在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下直接用于下一步。步驟C:鹽酸2-(7-甲氧基-l-萘基)乙胺將亞碘酰苯二乙酸鹽(0.88g)加入到水(3mL)/乙腈(3mL)溶液中。將其在20。C下攪拌10分鐘后，分批加入步驟B獲得的化合物(500mg)，然后將該混合物在20。C下放置2小時(shí)。在起始材料已經(jīng)被消耗后，減壓蒸餾掉乙腈。將殘余物吸收于1120(10mL)中，然后用濃HC1溶液(0.4mL)對(duì)其進(jìn)行處理。在過濾后，用乙酸乙酯對(duì)所得沉淀進(jìn)行洗滌，然后將其在烘箱中干燥，從而得到標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn):243。C步驟D:N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基乙酰胺在一個(gè)反應(yīng)器中，將5g步驟C獲得的化合物和2g乙酸鈉引入到乙醇中。對(duì)該混合物進(jìn)行攪拌，然后向其中加入2.3g乙酸酐，將該反應(yīng)混合物加熱至回流并向其中加入20ml水。使該反應(yīng)混合物回復(fù)至環(huán)境溫度，將所得沉淀濾出，用乙醇/7jC35/56的混合物進(jìn)行洗滌，從而得到標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn):108。C實(shí)施例3:實(shí)施例l和2所得化合物N-[2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基乙酰胺晶形的測定用得自BrukerAXS的D8高分辨衍射儀進(jìn)行數(shù)據(jù)記錄，使用下面的械:3°-90°的20角范圍，0.01°的跨距且每個(gè)跨距30秒。將實(shí)施例1和2獲得的N-2-(7-甲flJ^l-萘基)乙基乙酰胺粉末放置在一個(gè)傳輸固定件支撐物上。X-射線源是銅管(kCuK^=1.54056A)。該固定件包括一個(gè)前單色器(Ge(lll)結(jié)晶)和能量解析固態(tài)檢測器(MXP-Dl,Moxtee-SEPH)。該化合物結(jié)晶良好半高線寬為0.07。(以29計(jì))。相應(yīng)地測定下面的Wt:-晶胞的晶體結(jié)構(gòu):單斜晶，-晶胞^lfc:a=20.0903A，b=9.3194A，c=15.4796A，p=108.667。-空間群P2Vn-晶胞中分子的數(shù)目8-晶胞的體積:V晶胞-2746.742A3畫密度d=1.13g/cm3。ii實(shí)施例4:用X-射線粉末衍射圖進(jìn)行的實(shí)施例l和2獲得的N-[2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺化合物的晶形測定用下面的X-射線粉末衍射圖對(duì)實(shí)施例1和2所得化合物的晶形進(jìn)行表征，該衍射圖是用SiemensD5005衍射儀(銅對(duì)陰極)測得的，并且以晶面間距d、Bragg's角2e和相對(duì)強(qiáng)度(表示為相對(duì)于最強(qiáng)線的百分比)進(jìn)行表達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權(quán)利要求1.工業(yè)合成式(I)化合物的方法該方法的特征在于使式(II)的7-甲氧基-1-萘酚進(jìn)行反應(yīng)在將其羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成一種離去基團(tuán)如鹵素、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯基團(tuán)后，使其在存在鈀的情況下與式(III)的化合物CH2＝CH-R(III)縮合，其中R表示基團(tuán)id="icf0003"file="A2009101603090002C3.tif"wi="48"he="20"top="121"left="57"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R′和R″可以相同或不同，各自表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者R′和R″一起形成一種(C2-C3)亞烷基鏈并且所形成的環(huán)可以與苯基稠合，從而得到式(IV)的化合物id="icf0004"file="A2009101603090002C4.tif"wi="47"he="31"top="167"left="82"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R如上文所定義，使其進(jìn)行催化氫化，從而得到式(V)的化合物其中R如上文所定義，使其進(jìn)行堿或酸水解或用一種二元還原劑/酸系統(tǒng)對(duì)其進(jìn)行處理，從而得到式(VI)的化合物或其鹽酸鹽將其用乙酸鈉處理，然后用乙酸酐處理，從而得到式(I)的化合物，將其以固體形式分離出來。2.如權(quán)利要求1所述的合成式(I)化合物的方法，其特征在于式(III)的化合物AN-乙烯基鄰苯二曱酰亞胺。3.如權(quán)利要求1所述的合成式(I)化合物的方法，其特征在于式(III)的化合物是丙烯酰胺。4.如權(quán)利要求1所述的合成式(I)化合物的方法，其特征在于用于獲得式(iv)化合物的式(ni)化合物的縮合反應(yīng)是用四(三苯基膦)鈀進(jìn)行的。5.用作合成阿戈美拉汀的中間體的如權(quán)利要求1所述的式(IV)的化合物。6.如權(quán)利要求5所述的式(IV)的化合物在合成阿戈美拉汀中的應(yīng)用。7.如權(quán)利要求1所述的式(II)的化合物在合成阿戈美拉汀中的應(yīng)用。8.如權(quán)利要求1所述的式(V)的化合物在合成阿戈美拉汀中的應(yīng)用。9.由式(IV)的化合物開始的如權(quán)利要求1所迷的阿戈美拉汀的合成方法，其特征在于式(IV)的化合物是用如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的合成方法獲得的。10.由式(V)的化合物開始的如權(quán)利要求1所述的阿戈美拉汀的合成方法，其特征在于式(V)的化合物是用如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的合成方法獲得的。11.由式(Vl)的化合物開始的如權(quán)利要求l所述的阿戈美拉汀的合成方法，其特征在于式(VI)的化合物是用如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的合成方法獲得的。全文摘要本發(fā)明涉及合成阿戈美拉汀的新方法。更具體地講，本發(fā)明涉及工業(yè)合成式(I)化合物的方法。文檔編號(hào)C07C233/00GK101643434SQ200910160309公開日2010年2月10日申請日期2009年8月5日優(yōu)先權(quán)日2008年8月5日發(fā)明者C·哈杜安,J-P·勒庫夫,N·布拉格涅爾申請人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室