專利名稱：：3,4-二氫-4-氧-2h-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
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背景技術：
：織生長等。AR是核受體超家族的一個成員，屬配體激活的轉錄因子，廣泛分布于增殖和非增殖組織，包括前列腺和精囊、雄性和雌性生殖器、睪丸、卵巢、皮膚、毛囊、汗腺、軟骨、心肌、骨骼和平滑肌、腎上腺皮質、肝臟、松果體和多個大腦皮質區(qū)及皮質下區(qū)(包括脊髓運動神經元)等。雄激素或其受體的代謝及功能紊亂可誘發(fā)多種疾病或加速疾病進程，如中老年男性雄激素部分缺乏綜合征、骨質疏松癥、肌消耗、女性性功能不全、厭食、惡病質、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發(fā)、痤瘡、阿爾茨海默病和帕金森綜合癥等，這些疾病不僅嚴重影響了患者的生理和心理健康，而且極大地降低了他們的生活質量。雄激素與其受體的作用機制包括一系列復雜而又精密的信號轉導過程，然而二者的特異性結合在其中扮演了不可替代的角色。很多AR相關疾病的產生，或是由于激素水平失常，或是因為受體功能紊亂，破壞了正常的相互作用平衡關系；在患病個體中，利用藥物加強或抑制受體活化水平可達到治療相關疾病的效果。因此，在治療與雄激素作用相關的多種疾病和癥狀當中，AR是重要的靶標。對于代謝和內分泌性疾病，AR調節(jié)劑可用于預防或/和治療各種因雄激素代謝和雄激素受體功能失調而引起的癥狀或疾病。調節(jié)雄激素與其受體作用的藥物，根據其藥效，可分為雄激素激動劑和拮抗劑。目前，臨床上常用的雄激素受體調節(jié)劑，按化學結構可分為甾體類和非甾體類，甾體類激動劑藥物除內源性的雄激素外，還包括睪酮和二氣睪酮的衍生物(如甲睪酮、丙酸睪酮等)，及其合成甾體類似物(如苯丙酸諾龍、氯司替勃、羥甲烯龍、司坦唑醇等)；甾體類拮抗劑藥物則以醋酸環(huán)丙孕酮(CyproteroneAcetate)為代表。非甾體類AR調節(jié)劑藥物包括氟他胺(Flutamide)、尼魯米特(Nilutamide)、比卡魯胺(Bicalutamide)等，均為受體拮抗劑；己有文獻和專利報道了一些非甾體AR激動劑，但目前尚處于臨床和臨床前研究階段。在臨床使用過程中發(fā)現，無論是甾體或非甾體類AR調節(jié)劑都有一定的副作用，包括引起雌雄激素代謝紊亂而使男性乳房發(fā)育及肝臟毒性等；前列腺增生/前列腺癌患者人長期服用氟他胺或比卡魯胺會出現胃腸道不適、惡心、嘔吐、失眠、乏力、頭痛、焦慮、視力模糊和性欲減退等副作用；其次，前列腺增生/前列腺癌患者單一服用某種抗雄激素藥物后會出現"抗雄激素減退綜合癥"(AntiandrogenWUhdrawalSyndrome,AWS)，表現為用藥一段時間后原本被抑制的前列腺特異性抗原(Prostate-specificAntigen,PSA)水平又迅速上升、腫瘤體積增大，只能停止服藥或轉用其它抗雄激素藥物。此外還有報道顯示，AR調節(jié)劑在使用時與抗凝劑香豆素等藥物存在相互作用。因此，臨床上迫切需要研究開發(fā)具有全新化學結構的非甾體類AR調節(jié)劑。本發(fā)明的目的在于公開一類具有3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化學結構(i)的非甾體雄激素受體調節(jié)劑或其藥學上可接受的鹽；本發(fā)明的另一目的在于公開3，4-二氫-4-氧-2/M-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(i)的制備方法；本發(fā)明的又一目的在于公開包含3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(i)或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物；本發(fā)明的再一目的在于公開3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(i)或其藥學上可接受的鹽作為非甾體雄激素受體調節(jié)劑在制備預防或/和治療因雄激素和雄激素受體功能失調而引起的癥狀或疾病中的用途。本發(fā)明提供的3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類非留體雄激素受體功能調節(jié)劑化合物或其藥學上可接受的鹽的化學結構如(i)所示(式中Rpr2,r3，R4表示H、鹵素、cn:,2烷基、c廣C7環(huán)烷基、C6c!2芳基、C廣d2烷氧基、C6d2芳氧基、C廣d2烷硫基、C6d2芳硫基、硝基、氰基、羧基、羥基、CF3、NR6R7;R6，R7表示H、Q^Q2烷基、C6~C12芳基；RpR2，R3，R4可在苯環(huán)的任意可能位置；Ri，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；Rs表示H、COOR8;Rg表示H、C廣d2垸基、C3C7環(huán)烷基；Ar表示苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基、取代吡啶基)
發(fā)明內容對于本發(fā)明所公開的3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽，其化合物(I)的構型為順式(syn)或反式(anti)或順式與反式的混合物；當分子中存在手性碳時，化合物(I)為消旋體或光學活性體。本發(fā)明提供的3，4-二氫-4-氧-2iZ-l-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)可用下述方法來制備以3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃衍生物(1)、芳香醛(2)和芳香胺(3)為起始原料，在合適溶劑中經酸催化，發(fā)生Mannich縮合反應，得相應的3，4-二氫-4-氧-2H-l-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I);(I)再與合適的酸成鹽，即得3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物的鹽，其化學反應式如下(I)其中，Mannich縮合反應所用溶劑為C廣C6脂肪醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃，其優(yōu)選溶劑為Q《6脂肪醇、四氫呋喃；酸催化劑為質子酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或Lewis酸(如BF3-Et20、TiCU、SnCU、A1C13、FeCl3等)，其優(yōu)選酸催化劑為鹽酸、氫溴酸、BF3-Et20、TiCl4;酸催化劑與3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃衍生物(1)的摩爾投料比為0.001-0.5:1.0，優(yōu)選摩爾投料比為0.01-0.1:1.0;反應溫度為室溫150'C，優(yōu)選反應溫度為室溫或回流反應；反應時間為1小時10天，優(yōu)選反應時間為2496小時。本發(fā)明提供的3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)可與任何合適的酸通過藥學上常規(guī)成鹽的方法得到其藥物學上可接受的鹽，所述的酸為無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)；有機酸(如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸等；垸基磺酸，如甲基磺酸、乙基磺酸、樟腦磺酸等；芳基磺酸，如苯磺酸、對甲苯磺酸等)均可使用。本發(fā)明提供的藥物組合物包括治療有效量的一種或多種3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽，該藥物組合物可進一步含有—種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。8本發(fā)明所提供的藥物組合物其理想的比例是，3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽作為活性成分占總重量比50%99.5%，其余部分為占總重量比50%以下。本發(fā)明的3，4-二氫-4-氧-2iZ-l-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽具有雄激素受體調節(jié)活性，可作為雄激素受體激動劑或/和拮抗劑來預防或/和治療各種因雄激素和雄激素受體功能失調而引起的癥狀或疾病，包括但不限于中老年男性雄激素部分缺乏綜合征、骨質疏松癥、肌消耗、女性性功能不全、厭食、惡病質、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發(fā)、痤瘡、阿爾茨海默病和帕金森綜合癥等。具體實施例方式通過下面的實施例可對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實施例。本領域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進行各種變化和修飾。實施例1(^""，4-二氫-4-氧-6-氯-3-H(4-硝基苯胺基)-苯基甲萄-2/M-苯并吡喃的制備在反應瓶中加入苯甲醛1.06克(0.01mol)、對硝基苯胺L38克(0.01mol)和無水乙醇40ml，室溫攪拌IO分鐘后，加入6-氯-3，4-二氫-4-氧-2/M-苯并吡喃1.83克(0.01mol)和0.2ml濃鹽酸，室溫攪拌反應96小時；反應畢，抽濾析出的固體，用氯仿-甲醇混合溶劑(體積比1:1)童結晶，得黃色粉末固體U8克，mp:205-207。C,收率28.8%。&NMR(DMSO-^，400MHz)次7.94(d,J:8.8Hz，2H，Ar-H)，7.73(d,J=7.2Hz，1H，卿，7.65(dd，J尸2.8Hz，J產8.4Hz，1H,Ar-H7)，7.64~7.63(m，1HAr-H5)，7.32~7.29(m,4H，Ar-H)，7.26~7.23(m，1H，Ar-H)，7.14(dd，J尸1.6Hz，J產8.4Hz,1H,Ar-H8)，6.68(d,J:8.8Hz，2H，Ar-H)，5.18(t，《/=7.2Hz，1H，CHNH)，4.82(dd,力8.0Hz，J產12.0Hz，OCH2)，4.46(dd，力^4.0Hz,J產12.0Hz，1H，OCH2)，3.40(td,J尸4.0Hz，J產8.09Hz，1H，COCH);"CNMR(DMSO-力，100MHz)(X189.82(C=0)，159.77(Ar-C8a)，153.72(Ar-Cr)，139.71(Ar-Ci")，136.77(Ar-C4')，135.91(Ar-C7)，128.60(2xAr-C)，127.60(Ar-C5):126.96(2xAr-C)，126.00(2xAr-C)，125.83(Ar-C6)，125.62(Ar-C4")，121.83(Ar-C4a)，120.42(Ar-QO，112.06(2xAr-C)，67.59(OCH2),53.26(COCH)，51.08(NHCH);ESI-MS一，+Q):409.3([C22H17C1N204+H]+計算值409.1)。(做/|>3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-1(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2好-1-苯并吡喃的制備將實施例1所得重結晶母液減壓蒸除溶劑，殘余固體用氯仿重結晶，得^"^-3,4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃的黃色粉末固體1.64克，mp:211~213'C，收率40.0%。NMR(DMSO-^j，400MHz)《7.96(d，^=8.4Hz,1H,NH)，7.88(d,J:8.8Hz，2H，Ar-H)，7.69(d,/=2.4Hz，1H，Ar-H5)，7.64~7.61(dm，1H，Ar-H7),7.48(d,聲7.2Hz，2H，Ar-H2",6")，7.37(t，《/=7.2Hz，2H,Ar-H3",5"),7.31~7.26(m，1H，Ar-H4")，7.14(d,/=9.2Hz,1H，Ar-H8),6.63(d，聲8.8Hz,2H,Ar-H)，5.04(t，《/=8.4Hz，1H，CHNH)，4.56(dd，J尸3.6Hz，J尸12.0Hz,1H，OCH2)，3.93(dd，J尸6.8Hz，J產12.0Hz，OCH2)，3.27(td，J尸3.6Hz，J產6.8Hz，一8.4Hz，1H,COCH);13CNMR(DMSO-^，100MHz)&190.45(C=O),159.77(Ar-C8a)，153.30(Ar-d'),139.35(Ar-d"),136.59(Ar-C4')，136.00(Ar-C7)，128.81(2xAr-C)，127.99(Ar-C5),127.44(2xAr-C)，126.03(2xAr-C),125"0(Ar-C6，Ar-C4"),121.21(Ar-C4a)，120.44(Ar-C8)，111.98(2xAr-C),68.38(OCH2),53.96(COCH)，50.36(NHCH);ESI-MS(w/z，+Q):409.2([C22H,7ClN204+H]+計算值:409.1)。f做場-3，4-二氫4-氧4-氯-3-(4^基苯胺基)-2-噻吩基甲萄-2樂l-苯并吡喃的制備實施例2實施例3操作過程同實施例1，只是將苯甲醛用2-噻吩甲醛替代，濃鹽酸用三氟化硼乙醚替代，得fa"^-3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2/f-l-苯并吡喃的黃色固體，mp:208~210。C,收率25.5%。&NMR(DMSO-4400MHz)<X7.95(d,戶9.6Hz，2H,Ar-H)，7.94(d，J=7.2Hz，1H，NH)，7.71(d，《7=2.8Hz，1H,Ar-H5)，7.62(dd，J尸2.8Hz，Jf8.8Hz,1H，Ar-H7)，7.43(dd，J產1.2Hz，J,5.2Hz，1H，Thiophene-H5)，7.13(d,7=8.8Hz，1H,Ar-H8)，7.1l(d，J—.0Hz，1H，Thi0phene-H4)，6.98(dd,力^.0Hz,J產5.2Hz，1H，Thiophene-H3),6.71(d，J:9.6Hz，2H，Ar-H)，5.49(t，《^7.2Hz，1H，CHNH)，4.71(dd，力-4.0Hz，Jfl2.0Hz,1H，OCH2),4.06(dd，J尸9.2Hz，J產12.0Hz，1H，OCH2)，3.45(td，7/=4.0Hz，J,7.2Hz,J>=9.2Hz，1H，COCH);ESI-MS(m/;+Q):437.4([C20H15ClN2O4S+Na]+計算值437.03)。紐">3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基1甲基1-2好-1-苯并吡喃的制備操作過程同實施例1,只是將6-氯-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃用6-氟-3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃替代，得^""，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯萄甲基〗-2if-l-苯并吡喃的黃色固體，mp:189~191°C,收率32.9%。NMR(DMSO-c4，400MHz)<S7.95(d，《/=8.8Hz，2H，Ar-H)，7.74(d，J=7.2Hz，1H，NH)，7.49(td,力=3.2Hz，J產8.8Hz，1H，Ar-H5),7.41(dd，J尸3.2Hz，J產8.0Hz,1H，Ar-H)，7.32~7.29(m,4H，Ar-H)，7.26~7.24(m，1H，Ar-H)，7.14(dd，J尸4.0Hz，J產8.8Hz,1H，Ar-H8)，6.69(d，JL8Hz，2H，Ar-H)，5.19(t，^^7.2Hz，1H,CHNH),4.80(dd,J尸8.0Hz，J產12.0Hz,1H，OCH2)，4.43(dd，力=4.01^J產12.0Hz,1H,OCH2)，3.39(td^^4.0Hz，J產8.0Hz，1H，COCH);ESI-MS(m/z,+Q):415.3([C22H17FN204+Na]+計算值415.11)。"場-3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基甲萄-2樂l-苯并吡喃的制備實施例4實施例5將實施例4所得重結晶母液減壓蒸除溶劑，殘余固體用氯仿重結晶，得加!>3,4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺萄-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃的黃色粉末固體，mp:218~220。C,收率42.8%。&NMR(DMSO-c/(j，400MHz)《7.94(d，J=8.4Hz，1H，NH),7.88(d，《/=9.2Hz，2H，Ar-H),7.51~7.45(m，2H,Ar-H5，Ar-H7)，7.31~7.26(m，4H,Ar-H),7.26~7.23(m，1H,Ar-H)，7.14(dd，^=4.0Hz，J產8.8Hz，1H，Ar-H8)，6.63(d，聲9.2Hz,2H，Ar-H),5.05(t,J:8.4Hz,1H，CHNH),4.53(dd,J尸3.6Hz,J產12.0Hz，1H，OCH2),3.92(dd，J尸6.8Hz,Jfl2.0Hz,1H，OCH2),3.26(td，J尸3.6Hz，J^6.8Hz，力二8.4Hz，1H,COCH);ESI-MS(m/z,+Q):415.2([C22HnFN204+Na]+計算值415.11)。實施例6&礎>3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基1甲基-2好-1-苯并吡喃的制備操作過程同實施例1，只是將6-氯-3，4-二氫4-氧-2/M-苯并吡喃用6-氟-3，4-二氫_4_氧_2//-1_苯并吡喃替代，苯甲醛用2-噻吩甲醛替代，得^油>3，4-二氫斗氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩萄甲基]-2界l-苯并吡喃的黃色固體，mp:198~200。C，收率23.6%。NMR(DMSO-c/6，400MHz)《7.96(d，《/=9.2Hz,2H,Ar-H),7.94(d，J=7.6Hz，1H，NH)，7.52~7.46(m，2H，Ar-H5，Ar-H7)，7.43(dd，J尸1.2Hz，J產4.8Hz，1H，Thiophene-H5)，7.14(dd，^=4.0Hz，J產9.6Hz，1H，Ar-H8)，7.1l(d,J=3.2Hz，1H，Thiophene-H4)，6.98(dd，J尸3,2Hz，J^4.8Hz，1H，Thiophene-H3),6.70(d，聲9.2Hz,2H，Ar-H)，5.50(t，7=7.2Hz，1H，CHNH)，4.69(dd，力^4.4Hz，J產12.0Hz，1H，OCH2),4.03(dd，J尸9.2Hz，J產12.0Hz，1H,OCH2)，3.45(td,J尸4.4Hz，J產7.2Hz，Jf9.2Hz，1H,COCH);ESI-MS(m/z，+Q):421.2([C2oH15FN204S+Na]+計算值421.06)。實施例7勿^-3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基l甲基-2樂l-苯并吡喃的制備將實施例6所得重結晶母液減壓蒸除溶劑，殘余固體用氯仿-甲醇混合溶劑(體積比1:1)重結晶，得勿;-3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2//-1-苯并吡喃的黃色粉末固體，mp:186-188r，收率15.2%。'HNMR(DMSO-4400MHz)&7.98(d，J-9.2Hz，2H，Ar-H)，7.68(d，J=8.0Hz，1H，NH)，7.50~7.46(m,2H，Ar-Hs，Ar-H7)，7.42(dd，J產1.2Hz，J一.8Hz，1H，Thiophene-H5)，7.13(dd，力M.0Hz，J產9.6Hz，1H，Ar-H8)，6.99(d，《/=3.2Hz,1H,Thi0phene-H4)，6.97(dd,J尸2.0Hz,J尸4.8Hz，1H，Thiophene-H3)，6.78(d，《/=9.2Hz，2H，Ar-H)，5.54(t，J:7.2Hz，1H,CHNH)，4.80(dd,J尸9,2Hz，J產11.6Hz，1H，OCH2)，4.54(dd，J尸4.0Hz，J產11.6Hz，1H，OCH2)，3.44(td，J尸4.0Hz,J產7.2Hz，J產9.2Hz，1H，COCH);ESI隱MS(m/z，+Q):421.1([C20H15FN2O4S+Na]+計算值421.06)。~">3，4-二氫-4-氧-6-硝基-3-[(4-硝基苯胺萄-苯基]甲基1-2好-1-苯并吡喃的制備操作過程同實施例1，只是將6-氯-3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃用6-硝基-3，4-二氫-4-氧-2/f-l-苯并吡喃替代，得勿，">3，4-二氫-4-氧-6-硝基-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2//-1-苯并吡喃的黃色固體，mp:203~205'C，收率35.8%。力NMR(DMSO-A,400MHz)《:8.42(s，1H,Ar-H5)，8.40(d，J:5.2Hz，1H，Ar-H7)，7.95(d，戶9.2Hz，2H，Ar-H)，7.74(d，J-7.6Hz,1H，NH)，7.33(d，《/=5.2Hz，1H，Ar-H8)，7.3l(s，4H，Ar-H)，7.27~7.23(m，1H，Ar-H)，6.70(d，《/=9.2Hz，2H，Ar-H)，5.20(t，聲7.2Hz，1H，CHNH)，4.96(dd,J尸8.0Hz,J產12.0Hz，1H，OCH2),4.63(dd，J尸4.4Hz，J產12.0Hz,1H,OCH2)，3.50(td，J尸4.4Hz，J產7,2Hz，力-8.0Hz,1H，COCH);ESI-MS(m/z,-Q):418.0([C22H17N306-H]+計算值418.1)。實施例813實施例9向^-3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基甲基-2樂l-苯并吡喃的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>操作過程同實施例1,只是將對硝基苯胺用4-氰基-3-三氟甲基苯胺替代，苯甲醛用2-噻吩甲醛替代，得^-3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2//-1-苯并吡喃的黃色固體，收率20.8%。ESI-MS(附/z，+Q):485.2([C22H24C1F3N202S+Na]+計算值485.03)。實施例10(做^3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基甲基l-2樂l-苯并吡喃的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>將實施例9所得重結晶母液減壓蒸除溶劑，殘余固體用氯仿-甲醇混合溶劑(體積比1:1)重結晶，得油>3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2//-1-苯并吡喃的黃色粉末固體，收率32.6%。實施例11(^/做場-3，4-二氫-4-氧-6-甲基-3-[(4-硝基苯胺基)-苯基1甲基1-2樂1-苯并吡喃的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>操作過程同實施例1，只是將6-氯-3，4-二氫-4-氧-2樂l-苯并吡喃用6-甲基-3，4-二氫-4-氧-2/f-l-苯并吡喃替代，得3，4-二氫-4-氧-6-甲基-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2iZ-l-苯并吡喃的黃色粉末固體，其為砂w和a"H的混合物，收率68.1%。實施例12一《/做場-3，4-二氫-4-氧-6-甲基-3-(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基甲基卜2樂1-苯并吡喃的制備操作過程同實施例1，只是將6-氯-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃用6-甲基-3，4-二氫4-氧-27/-1-苯并吡喃替代，苯甲醛用2-噻吩甲醛替代，得3，4-二氫-4-氧-6-甲基-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩萄甲基]-2樂l-苯并吡喃的黃色粉末固體，其為，和朋ri的混合物，收率62.5%。(S,&^-3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[(4-硝基苯胺基)-苯基l甲基l-2樂l-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制備操作過程同實施例1，只是將6-氯-3，4-二氫-4-氧-2樂1-苯并吡喃用向-3,4-二氫-4-氧-6-氯-2界l-苯并吡喃-2-羧酸替代，得^5^-3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基〗甲基]-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的黃色固體，mp:176~178'C,收率53.6%，[a]^=+600。(c0.4，CHC13)。NMR(DMSO-4400MHz)《8.05(d,J-10.0Hz，1H，NH)，7.83(d,聲8.8Hz，2H，Ar-H),7.71(dd,J尸2.8Hz，J產9.2Hz，1H,Ar-H7),7.63(d,/=2.8Hz，1H,Ar-H5)，7.61~7.58(m，2H，Ar-H),7.43~7.39(m，2H，Ar-H)，7.33~7.31(m，1H，Ar-H),7.28(d，《/=9.2Hz,1H,Ar-H8)，6.64(d，聲8.8Hz，2H,Ar-H)，4.91(t，■MO.OHz,1H,實施例13CHNH),4.66(d,J-1.6Hz,1H，OCH)，4.02(q，《7=7.2Hz，2H,OCH2)，3.43(dd，J尸1.6Hz，J2=11.2Hz,1H,COCH)，l.Ol(t，《/=7.2Hz，3H，CH3);13CNMR(DMSO-^，50MHz)&188.59(C=0)，168.41(COCH2)，158.11(Ar-C8a)，153.03(Ar-d')，138.99(Ar-Ci"),136.82(Ar-C4，)，136.65(Ar-C7),128.09(2xAr-C)，128.45(Ar-C5),127.67(2xAr-C),126.59(Ar-C4")，125.91(2xAr-C)，125.61(Ar-C6)，120.73(Ar-C8)，120.38(Ar-C4a),112.20(2xAr-C),76.48(OCH)，61.99(OCH2)，55.78(COCH)，52.69(NHCH)，13.92(CH3);ESI-MS一，-Q):479.0([C25H21C1N206-H]-計算值479.1)。(&&^-3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-1(4-硝基苯胺基)-苯基甲基-2樂1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制備操作過程同實施例1，只是將6-氯-3，4-二氫-4-氧-2/M-苯并吡喃用向-3，4-二氫-4-氧-6-氟-2/M-苯并吡喃-2-羧酸替代，得0,5:"-3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯萄甲基]-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的黃色固體，mp:153~155。C，收率40.2%,[《=+225°(c1.0，CHC13)。'HNMR(DMSO-4400MHz)《8.07(d，/=10.0Hz，1H，NH)，7.83(d，/=8.8Hz，2H，Ar-H)，7.61~7.58(m，2H，Ar-H)，7.55(dd，J尸3.2Hz,/產8.4Hz，1H，Ar-H5),7.43~7.39(m,3H,Ar-H)，7.32(t，/=7.2Hz，1H，Ar-H7)，7.28(dd，J尸4.4Hz，《/產9.2Hz，1H，Ar-H8)，6.63(d，/=8.8Hz，2H,Ar-H)，4.90(t,>10.0Hz，1H，CHNH)，4.64(d，/=1.6Hz，1H，OCH)，4.01(q,/=7.2Hz，2H，OCH2)，3.44(dd，J尸1.6Hz，/產10.8Hz，1H，COCH)，l.OO(t，^=7.2Hz，3H，CH3);13CNMR(DMSO-450MHz)5188.90(CO)，168.55(COCH2)，157.13(d，《/=238.9Hz,Ar-C6)，155.78(Ar-C8a),153.03(ArNH-d')，139.05(Ar-Ci")，136.78(ArNH-C4')，129.08(2xAr-C),128.43(Ar-C4"),127.66(2xAr-C)，125.93(2xAr-C)，124.58(d，/=24.4Hz，Ar-C7)，120.59(d，《/=7.55Hz，Ar-C4a)，U9.83(d,/=Ar-C8)，112.15(2xArNH-C)，Ul,54(d，J-23.4Hz，Ar-C5)，76.48(OCH),61.92(OCH2),55.81(COCH)，52.65(NHCH)，13.92(CH3);ESI-MS(/n/;-Q):463.1([C25H21FN206-H]-計算值463.13)。實施例1416實施例15(K,及,影-3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基甲基l-2樂l-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制備OC2H,操作過程同實施例1，只是將6-氯-3，4-二氫-4-氧-27/-1-苯并吡喃用^>3，4-二氫-4-氧-6-氟-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得"尺及>3,4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的黃色固體，mp:152-154。C,收率46.5%,[《=-230。(c1.0，CHC13)。畫R(CDC13，400MHz)&7.92(d，/=9.2Hz，2H，Ar-H)，7.52~7.50(m,3H，Ar-H)，7.48~7.44(m,2H，Ar-H)，7.37(dd，力=2.8Hz，</產7.2Hz，1H，Ar-Hs),7.32(td，力=2.8Hz，力=8.0Hz，1H，Ar-H7)，7.16(dd,/尸4.0Hz,力=8.8Hz，1H，Ar-Hg)，6.43(d，/=9.2Hz,2H,Ar-H),5.65(brs，1H,NH)，4.68(d,/=11.2Hz，1H,CHNH)，4.66(s，1H，OCH)，4.08(q，/=7.6Hz，2H,OCH2),3.23(d,/=11.2Hz，1H，COCH)，1.10(t，/=7.6Hz，3H，CH3);ESI-MS(w/;-Q):463.0([C25H21FN206-H]-計算值463.13)。實施例16生物活性測試1.材料設備l.l質粒和細胞株雄激素受體表達質粒和熒光素酶報告基因質粒由國家新藥篩選中心構建；人乳腺癌細胞株MDA-MB-453和猴腎上皮細胞CV-1均購自美國ATCC。1.2試劑胎牛血清(Fetalbovineserum,FBS，GIBCO/BRL，USA);活性炭和葡聚糖處理胎牛血清(CD-FBS，Hyclone，USA);DMEM及RPMI1640培養(yǎng)基(GIBCO/BRL，USA);IMEM培養(yǎng)基(Bioresource，USA);熒光素酶檢測試劑盒(PromegaCorporation,USA);Fugene6(RocheLtd.,USA);[3H]-二氫睪酮(Dehydrotestosterone，DHT,Amersham，UK);閃爍液(SuperMixTM,PerkinElmer,USA)。1.3儀器Envision2101MultilabelReader(PerkinElmer，USA);二氧化碳培養(yǎng)箱(Forma，USA);WallacMicroBetaTriLux1450(PerkinElmer,USA);VERSAmaxMicroplateReader(MolecularDevices,USA)。2.實驗方法和結果2.1報告基因表達檢測2.2.1激動活性模式MDA-MB453細胞在含10%FBS和2mML型谷氨酸鹽(L-glutamine)的IMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)，轉染前一天換成含5。/。CD-FBS的IMEM培養(yǎng)基，轉染采用Fugene6試劑。將報告基因載體和Fugene6以1:3的比例混合均勻逐滴加入細胞中，在37°C及5%(:02條件下培養(yǎng)6小時，細胞消化后以20000個/100)al/孔接入96孔培養(yǎng)板，以含5%CD-FBS的IMEM培養(yǎng)基于37'C培養(yǎng)2小時。加入待測目標化合物，并以5a-二氫睪酮(5a-DHT)為激動劑陽性對照物，在二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時后，用熒光素酶素檢測試劑盒檢測酶活性，以此評估化合物對雄激素受體的激動活性。以l^MDHT所誘導的報告基因活性為100n/。，計算各目標物的相對激動活性。2.2.2拮抗活性模式MDA-MB-453細胞在含10%FBS和2mML型谷氨酸鹽(L-glutamine)的IMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。轉染前一天換成含5%CD-FBS的IMEM培養(yǎng)基，轉染采用Fugene6試劑。將報告基因載體和Fugene6以1:3的比例混合均勻逐滴加入細胞中，在37'C及5Q/。C02條件下培養(yǎng)6小時，細胞消化后以20000個/100nl/孔接入96孔培養(yǎng)板，以含5%CD-FBS的IMEM培養(yǎng)基于37'C培養(yǎng)2小時。加入待測目標化合物，30min后加入5nMDHT為激動劑，并以比卡魯胺(BCA)為拮抗劑陽性對照物，在二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時后，應用熒光素酶檢測試劑盒檢測酶活性，以此評估化合物對雄激素受體的拮抗活性。以10pM比卡魯胺所抑制DHT誘導的報告基因活性為卯％，計算各目標物相對拮抗活性。2.2報告基因表達檢測結果目標物的報告基因表達檢測結果見表1:表13，4-二氫-4-氧-2樂1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物的報告基因表達檢測結果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>權利要求1.一類3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽，其特征在于它是具有如下化學結構通式的化合物(式中R1，R2，R3，R4表示H、鹵素、C1～C12烷基、C3～C7環(huán)烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、C6～C12芳氧基、C1～C12烷硫基、C6～C12芳硫基、硝基、氰基、羧基、羥基、CF3、NR6R7；R6，R7表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R1，R2，R3，R4可在苯環(huán)的任意可能位置；R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；R5表示H、COOR8；R8表示H、C1～C12烷基、C3～C7環(huán)烷基；Ar表示苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基、取代吡啶基)。2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物為順式(^")構型或反式(fl"ri)構型或順式與反式構型的混合物。3.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，當分子中存在手性碳時，所述化合物為消旋體或光學活性體。4.如權利要求1~3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物優(yōu)選自`3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯萄甲基]-2/f-l-苯并吡喃，`3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-4-二甲胺基苯萄甲萄-2//-1-苯并吡喃，`3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2樂1-苯并吡喃，`3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-3-吡啶基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，`3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，`3,4-二氫"4-氧-6-氯-3-[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基]甲萄-2//-1-苯并吡喃，`3,4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，`3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩萄甲基]-2//-1-苯并吡喃，`3，4-二氫-4-氧-6-溴-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2H-l-苯并吡喃，(3，4-二氫-4-氧-6-溴氺[[(4-硝基苯胺基)-4-二甲胺基苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，(3,4-二氫-4-氧-6-溴-3(3，4-二氫-4-氧-6-溴-3-(3，4-二氫-4-氧-6-溴-3-(3,4-二氫-4-氧-6-溴-3-(3，4-二氫-4-氧-6-溴-3-(3，4-二氫-4-氧-6-溴-3-(3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-(3,4-二氫-4-氧-6-氟-3-(3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-(3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-(3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-(3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩萄甲基]-2/M-苯并吡喃，[[(4-硝基苯胺基)-3-吡啶萄甲基]-2iZ-l-苯并吡喃，[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-苯萄甲基]-2界1-苯并吡喃，[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，[[(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，[[(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-27/-1-苯并吡喃，[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2if-l-苯并吡喃，[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基]甲萄-2//-1-苯并吡喃，[[(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-苯萄甲基]-2/f-l-苯并吡喃，[[(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩萄甲基]-2//-1-苯并吡喃，3，4-二氫-4-氧-6-硝基-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，3，4-二氫-4-氧-6-硝基-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，3，4-二氫-4-氧-6-硝基-3-[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺萄-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，3，4-二氫-4-氧-6-硝基-3-[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2/f-l-苯并吡喃，3，4-二氫-4-氧-6-甲基-3-[[(4-硝基苯胺萄-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，3，4-二氫-4-氧-6-甲基-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩萄甲基]-2if-l-苯并吡喃，3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。5.如權利要求1~4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽是2,3-二氫苯并吡喃-4-酮曼尼希堿類化合物(I)與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸的6.如權利要求1~5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物的制備方法，包括3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃衍生物(1)、芳香醛(2)和芳香胺(3)為起始原料，在合適溶劑中經酸催化，發(fā)生Mannich縮合反應，得相應的3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I);(I)再與合適的酸成鹽，即得3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物的鹽，其化學反應式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)7.如權利要求6所述的3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，Mannich縮合反應所用溶劑為Q《J旨肪醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃；酸催化劑為質子酸或Lewis酸；酸催化劑與3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃衍生物(1)的摩爾投料比為0.0010.5:1.0;反應溫度為室溫150'C;反應時間為1小時10天。8.—種藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種如權利要求1~5任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，該藥物組合物進一步含有一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。9.如權利要求8所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分占總重量比50%99.5%。10.權利要求1~5任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為非甾體雄激素受體激動劑或/和拮抗劑在制備預防或/和治療因雄激素和雄激素受體功能失調而引起的癥狀或疾病藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明公開了一種3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽，它們可作為雄激素受體激動劑或/和拮抗劑；還公開了式I化合物的制備方法和用途，以及含有式(I)化合物的藥物組合物。文檔編號C07D311/22GK101648933SQ200910167690公開日2010年2月17日申請日期2009年9月21日優(yōu)先權日2009年9月21日發(fā)明者周黎麗,怡沈,勇鄧,黃志雄申請人:四川大學