專利名稱：一種六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-1-酮衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及六氫-吡咯[3，4-C]吡咯-1-酮衍生物的合成新方法。
背景技術(shù)：
六氫-吡咯[3，4_c]吡咯-1-酮衍生物作為一種藥物合成的中間體或產(chǎn)品，該中 間體及其及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。根據(jù)文獻(xiàn)報道，目前該醫(yī)藥中間體主要以馬來酸酐為原料，按照下述反應(yīng)式通過7
步來完成的。
權(quán)利要求
1. 一種六氫-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的制備方法，其特征是包括以下步驟 (1)以馬來酸單乙酯為原料，先在催化劑三氟乙酸的作用下與N-甲氧基甲基-N-(三 甲基硅烷甲基)芐基胺過量的情況下，發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，得到N-芐基-四氫吡 咯-3，4-二羧基3-乙酸乙酯；⑵N-芐基-四氫吡咯-3，4- 二羧基3-乙酸乙酯在氫氣環(huán)境和催化劑Pd/C作用下，與 等當(dāng)量的二碳酸二叔丁酯進行還原反應(yīng)，得到N-叔丁基-四氫吡咯-3，4-二羧基3-乙酸 乙酯；(3)N-叔丁基-四氫吡咯-3，4-二羧基3-乙酸乙酯與過量還原劑硼烷二甲基硫醚反 應(yīng)，四氫呋喃作溶劑，得到N-叔丁基-4-羥甲基-四氫吡咯-3-乙酸乙酯；(4)用甲烷磺酰氯將N-叔丁基-4-羥甲基-四氫吡咯-3-乙酸乙酯的羥基轉(zhuǎn)化為活化(5)接著和疊氮鈉發(fā)生烷基化反應(yīng)，得到N-叔丁基-4-疊氮甲基-四氫吡咯-3-乙酸 乙酯；(6)N-叔丁基-4-疊氮甲基-四氫吡咯-3-乙酸乙酯在乙醇溶劑中，氫氣環(huán)境中還原， 在加熱條件下進行胺酯交換關(guān)環(huán)獲得六氫-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種六氫-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的制備方法，其 特征是步驟1所述的馬來酸單乙酯為順式馬來酸單乙酯或者反式馬來酸單乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種六氫-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的制備方法，其 特征是步驟1中馬來酸單乙酯、三氟乙酸、N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)芐基胺三 種反應(yīng)物當(dāng)量比為1 (0.1-0.5) (1.2-2)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種六氫-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的制備方法，其 特征是步驟3中N-叔丁基-四氫吡咯-3，4- 二羧基3-乙酸乙酯與硼烷二甲基硫醚當(dāng)量比 為 1 (2-4)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種六氫-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的制備方法，其 特征是步驟6中氫氣壓力為30-45psi，加熱溫度為45-60°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種六氫-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物制備方法，主要解決現(xiàn)有合成方法存在路線長，收率不高，難純化，反應(yīng)不易重復(fù)和放大的技術(shù)問題，本發(fā)明以馬來酸單乙酯為原料，先與N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)芐基胺發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，得到芐基保護的吡咯環(huán)，完成中間體的基本骨架，然后硼烷還原羧酸成為羥基，用甲烷磺酰氯將羥基轉(zhuǎn)化為活化酯，接著“N”的烷基化，最后疊氮基酯基在氫化條件下還原，關(guān)環(huán)得到六氫-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物。本發(fā)明獲得的六氫-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮的衍生物為許多藥物合成的有用中間體或產(chǎn)品。
文檔編號C07D487/04GK102070638SQ200910201859
公開日2011年5月25日 申請日期2009年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月24日
發(fā)明者姜魯勇, 崔素花, 楊亞訊, 董鵬超, 郭愛新, 陳曙輝, 馬建義, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司