專(zhuān)利名稱(chēng)：一鍋制備鄰氨基苯甲腈及其衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的一鍋制備鄰氨基苯甲腈及其衍生物的方法，屬于合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鄰氨基苯甲腈是一種重要的化工原料，廣泛應(yīng)用于染料，醫(yī)藥和農(nóng)藥等領(lǐng)域。目前 已知的合成方法主要有以下幾種
'P硝基甲苯的催化氨解(藥物化學(xué)，2002，19(3) :211-212)，
NK，
Cat.
CN
H20
、N02 △ v NH2 這種方法需要較昂貴的特殊催化劑、較高的溫度和壓力，反應(yīng)不易控制，不適合工 業(yè)化生產(chǎn)。 苯胺的催化氧化(US :4178304. 1979 ;崔智勇，趙維璋.北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，
31 (1) :27-28)，
CH3
NH,
0
silica gel or aluminium oxide
局溫
CN NH,

這種方法也有上述方法的不足，且副產(chǎn)物多，分離困難。
2，3-二氫吲哚二酮的銅-氨氧化(Tetrahedron Lett. ，1991,32(8) :1007-1010)，
H
.VN、 Q銅-氨催化劑 、-^
CN NH2
這種方法步驟較少，但產(chǎn)物分離困難，產(chǎn)率低。
2，3-二氫吲哚二酮-3-肟的高溫?zé)岱纸?J.Chem. Soc. 1959 :1633 ;化學(xué)世界， 1998 ;12(6) :635-636.)，
O NOH
HONH7 HCI
KM
CN NH5
、__^ 一
,|^0 ^ Wr^0 —環(huán)丁砜 v ,2
H H ,2 該方法將2， 3- 二氫吲哚二酮-3-肟的熱分解溫度由224t:降低到180-20(TC，但 并未解決反應(yīng)中產(chǎn)生大量的二氧化碳?xì)怏w而造成產(chǎn)物容易溢出的問(wèn)題，限制了它的應(yīng)用。
'卩硝基苯甲腈的還原(Organic Letters, 2005， 7 (22) :5087-5090)，
3


4 equiv silane or siloxane 2 equiv KF aq
5 mol% Pd(OAC)2 ~ THF，rt,1h
這種方法需要使用昂貴的催化劑和反應(yīng)原料。 疊氮化物的胺化(J. Org. Chem. ， 1995， 60 (7) ， 2254-2256)，
HMDST
MeOH 這種方法所需的原料較難獲得，并且有安全隱患。 近年來(lái)，隨著吡啶環(huán)系藥物的快速開(kāi)發(fā)，使得鄰氨基芳香腈成為理想的有機(jī)合成 中間體和藥物研究的熱點(diǎn)之一。如在抗老年癡呆藥他克林及其類(lèi)似物的合成上，鄰氨基腈
類(lèi)化合物與含有a -H的羰基化合物發(fā)生的Friediander反應(yīng)已成為通用的合成方法之一
(Toxicol Lett,1995,80 :109-114 ;Lancet，1995,345 :625-630)。
NHR
ZnCI2
130°C, 3h 鄰氨基芳香腈還可以用于多氮如喋呤衍生物的合成，而嘧啶環(huán)系化合物大多具有 良好的生物活性，是現(xiàn)代藥物研究中一個(gè)重要的領(lǐng)域。鄰氨基腈與胍、脒、脲以及羧酸衍 生物等反應(yīng)是合成嘧啶雜環(huán)的主要方法之一。1967年0sdene等描述了一種通用的合成 6-取代喋呤的方法氨基丙二腈與a -羰基肟反應(yīng)得到較高產(chǎn)率的l-氧代-2-氨基-3-氰 基_5-取代的吡嗪1，這類(lèi)化合物與胍反應(yīng)可生成一系列的8-氧代-2， 4- 二氨基-6-取代 的喋啶2，用連二亞硫酸鈉還原后得到2，4-二氨基-6-取代喋啶，再經(jīng)過(guò)高錳酸鉀或空氣 氧化生成藥效較好的2，4-二氨基喋啶3。 (0sdene TS，Russell PB，Rane L. J. Med. Chem.， 1967，10 :431-434.)
<formula>formula see original document page 4</formula>
______ 鄰氨基咪唑腈更可以參與構(gòu)建生物堿嘧啶的骨架結(jié)構(gòu)。Taylor等于1960年介
紹了一種較便利的合成嘌呤化合物4的途徑，即鄰氨基咪唑腈與原甲酸乙酯、酸酐反應(yīng)生 成5-乙氧基亞甲氨基咪唑，該化合物用甲胺處理、堿催化下分子內(nèi)成環(huán)得到7-甲基嘌呤(Taylor EC， Loeffler PK. J. Med. Chem. ， 1960， 82 :3147-3151.) 。 Ferris等于1974年報(bào) 道了 4-氨基-5-氰基咪唑與脒反應(yīng)生成腺嘌呤的反應(yīng)過(guò)程(Ferris JP， 0rgel LE. J. Am. Chem. Soc. ，1966,88(16) :3829-3831.)，如下圖所示。這些都成為合成嘧啶環(huán)的通用方法。
i) HC(0印3
R、
,CN
、NH,
OHCNH2 or S=C(NH2)2 or
4
NH
H2N NH2 嘧啶酮是一類(lèi)十分重要的化合物，廣泛用于醫(yī)、農(nóng)藥物領(lǐng)域。其合成可以始于鄰 氨基芳香腈化物，比較直接的方法，下圖就是在對(duì)甲苯磺酸催化下與胍反應(yīng)，然后用酸使 之水解得到嘧啶酮5(Taylor EC， Berrier J V. Pteridines. Heterocycles, 1977， 6 (4): 449-457.)。
NH=C(NH2)2
i) PsOH
ii) HCI
5 總之，現(xiàn)有的合成鄰氨基苯甲腈的方法比較苛刻，難工業(yè)化生產(chǎn)，而鄰氨基芳香腈 應(yīng)用廣泛，簡(jiǎn)便、快捷合成鄰氨基苯甲腈的方法十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有合成鄰氨基苯甲腈及其衍生物的方法中條件苛刻 的問(wèn)題，提出一鍋制備鄰氨基苯甲腈及其衍生物的方法。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。 本發(fā)明的一鍋制備鄰氨基苯甲腈及其衍生物的方法，其具體實(shí)施步驟如下
1)將2，3-二氫吲哚二酮及其衍生物、鹽酸羥胺和乙酸鈉在溶劑水中回流，反應(yīng)生 成2， 3- 二氫吲哚二酮_3-肟及其衍生物；其中2， 3- 二氫吲哚二酮及其衍生物與鹽酸羥胺 的摩爾比為l : 1.0 1.5，2，3-二氫吲哚二酮及其衍生物與乙酸鈉的摩爾比為1 : 1.2 1.5，2，3-二氫吲哚二酮及其衍生物與溶劑水的質(zhì)量比為1 : 10 30 ;反應(yīng)時(shí)間為30 45 分鐘，溫度為60 8(TC ;其中2，3-二氫吲哚二酮衍生物的結(jié)構(gòu)式如式(1)所示，&、1 2為 取代基；
2)在0 1(TC下將P0Cl3加入到N，N-二甲基甲酰胺中，P0Cl3與N，N-二甲基甲酰 胺的體積比為l : 6 8;然后攪拌至常溫，加入1)得到的2，3-二氫吲哚二酮-3-肟及其 衍生物，2， 3- 二氫吲哚二酮-3-肟及其衍生物與P0C13的摩爾比為1 : 1 1. 5，然后升溫 至70°C ，反應(yīng)2 4h后，將反應(yīng)液倒入到冰水混合物中，有沉淀生成，過(guò)濾，調(diào)節(jié)濾液的pH 值至9，用甲苯萃取，然后除去甲苯，得到黃色油狀物質(zhì)，重結(jié)晶得到N， N-二甲基-N'-(鄰 氰基苯基)甲脒及其衍生物； 3)將2)得到的N，N- 二甲基-N' _(鄰氰基苯基)甲脒及其衍生物、Lewis酸催化 劑加入到溶劑中，加熱至回流，4 7h后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，除去乙酸乙酯，重結(jié)晶得 到產(chǎn)物鄰氨基苯甲腈及其衍生物；其中N， N- 二甲基-N' _(鄰氰基苯基)甲脒及其衍生物 與Lewis酸催化劑的摩爾比為1 : 4 5，N，N-二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒及其衍生 物與溶劑的摩爾比為1 : 100 300 ;
總反應(yīng)方程式如式(2)所示
(2) 上述步驟3)中Lewis酸催化劑為ZnCl2、FeCl3、CuCl2、CuBr2、AlCl3、NiCl2、CrCl3、 TsOH、TsCl或鹽酸; 上述步驟3)中溶劑為乙醇、甲醇、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、環(huán)丁砜或二甲基亞 砜。 有益效果 本發(fā)明選用的催化劑，降低了熱分解反應(yīng)的活化能及反應(yīng)所需的溫度；選用高沸 點(diǎn)的有機(jī)溶劑，可以將產(chǎn)物溶解在其中，避免產(chǎn)物隨二氧化碳?xì)怏w逸出，使反應(yīng)易于控制； 方法簡(jiǎn)便，容易操作，產(chǎn)率有提高。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1 1)稱(chēng)取2，3-二氫吲哚二酮5.88g，鹽酸羥胺3. lg，水45ml置入250ml三口燒瓶 中，回流反應(yīng)45min，回流反應(yīng)后期加入4g乙酸鈉；將回流后反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，水洗 滌2次；將濾液冷卻，析出少量黃色晶體，再次抽濾，將兩次濾餅混合后烘箱烘干，得到亮黃 色的2， 3- 二氫吲哚二酮_3-肟粗品6. 22g，用乙醇和水的混合物重結(jié)晶，得產(chǎn)物2， 3- 二氫 吲哚二酮-3-肟6. 03g，產(chǎn)率為92. 99 % ; 2)將16. 2ml的N， N- 二甲基甲酰胺置于50ml三口燒瓶中，冰鹽浴下保持(TC，慢 慢滴加2. 4ml的P0C13，滴加完畢后繼續(xù)攪拌3min，于常溫下緩慢加入3. 24g2， 3- 二氫吲哚
6二酮_3-肟，繼續(xù)升溫至70°C ，攪拌2h后停止加熱，反應(yīng)2h后倒入碎冰中，靜置，有渾濁物 生成，過(guò)濾后用NaC03將濾液pH調(diào)至9，用甲苯萃取三次；用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到黃色 油狀物質(zhì)粗品N， N-二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒2.93g，產(chǎn)率84.75X ;將油狀物質(zhì)溶 于乙酸乙酯中，一天后析出淡黃色晶體，用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑重結(jié)晶，得到純凈無(wú) 色晶體N，N-二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒2.52g，產(chǎn)率72.8X ; 3)將0. 42gN， N_ 二甲基-N' _(鄰氰基苯基)甲脒、1. 32gZnCl2和12mL無(wú)水乙醇
置于25mL單口燒瓶中，回流反應(yīng)5h完畢，蒸干溶劑，加水溶解ZnCl2，乙酸乙酯萃取，用旋轉(zhuǎn)
蒸發(fā)儀旋干溶劑得到淡黃色粗產(chǎn)物鄰氨基苯甲腈0. 26g，二氯甲烷和石油醚混合溶劑重結(jié)
晶，析出淡黃色晶體鄰氨基苯甲腈O. 24g，產(chǎn)率83. 92% ; 由2，3-二氫吲哚二酮生成鄰氨基苯甲腈的總產(chǎn)率為56.81%。 實(shí)施例2 1)稱(chēng)取5-甲基2， 3- 二氫吲哚二酮1. 88g，鹽酸羥胺0. 8g，水10ml置入50ml三口 燒瓶中，回流反應(yīng)45min，回流反應(yīng)后期加入0. 91g乙酸鈉；將回流后反應(yīng)液冷卻至室溫，抽 濾，水洗滌2次；將濾液冷卻，析出少量黃色晶體，再次抽濾，將兩次濾餅混合后烘箱烘干， 得到金黃色的5-甲基2， 3- 二氫吲哚二酮_3-肟粗品1. 92g，用乙醇和水的混合物重結(jié)晶， 得產(chǎn)物5-甲基2， 3- 二氫吲哚二酮_3-肟1. 68g，產(chǎn)率為81. 75% ; 2)將4. 4ml的N， N- 二甲基甲酰胺置于50ml三口燒瓶中，冰鹽浴下保持(TC ，慢慢 滴加0. 6ml的P0C13，滴加完畢后繼續(xù)攪拌3min，于常溫下緩慢加入0. 88g 5-甲基2， 3- 二 氫吲哚二酮_3-肟，繼續(xù)升溫至70°C ，攪拌2h后停止加熱，反應(yīng)2h后倒入碎冰中，靜置，有 渾濁物生成，過(guò)濾后用NaC03將濾液pH調(diào)至9，用甲苯萃取三次；用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得 到黃色油狀物質(zhì)粗品N，N- 二甲基-N'-(2-氰基-4-甲基苯基)甲脒0. 76g ;將油狀物質(zhì)溶 于乙酸乙酯中，一天后析出淡黃色晶體，用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑重結(jié)晶，得到純凈無(wú) 色晶體N，N-二甲基-N' _(2-氰基-4-甲基苯基)甲脒0.66g，產(chǎn)率71. 11% ;
3)將0.18g N， N-二甲基-N' -(2-氰基-4-甲基苯基)甲脒、0. 62gZnCl2和8mL 無(wú)水乙醇置于25mL單口燒瓶中，回流反應(yīng)5h完畢，蒸干溶劑，加水溶解ZnCl2，乙酸乙酯萃 取，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到淡黃色粗產(chǎn)物5-甲基鄰氨基苯甲腈O. 125g，二氯甲烷和石 油醚混合溶劑重結(jié)晶，析出淡黃色晶體5-甲基鄰氨基苯甲腈011g，產(chǎn)率84. 62 ;
由5-甲基2，3-二氫吲哚二酮生成5_甲基鄰氨基苯甲腈的總產(chǎn)率為49. 18%。實(shí) 施例3 1)稱(chēng)取5-硝基2，3-二氫吲哚二酮1.0g，鹽酸羥胺0.42g，水10ml置入50ml三口 燒瓶中，回流反應(yīng)45min，回流反應(yīng)后期加入0. 5g乙酸鈉；將回流后反應(yīng)液冷卻至室溫，抽 濾，水洗滌2次；將濾液冷卻，析出少量黃色晶體，再次抽濾，將兩次濾餅混合后烘箱烘干， 得到棕黃色的5-硝基2， 3- 二氫吲哚二酮-3-肟粗品0. 93g，用乙醇和水的混合物重結(jié)晶， 得產(chǎn)物5-硝基2， 3- 二氫吲哚二酮-3-肟0. 88g，產(chǎn)率為81. 25% ; 2)將2. 05ml的N， N- 二甲基甲酰胺置于25ml三口燒瓶中，冰鹽浴下保持(TC ，慢慢 滴加0. 24ml的P0C13，滴加完畢后繼續(xù)攪拌3min，于常溫下緩慢加入0. 41g5_硝基2， 3- 二 氫吲哚二酮_3-肟，繼續(xù)升溫至70°C ，攪拌2h后停止加熱，反應(yīng)2h后倒入碎冰中，靜置，有 渾濁物生成，過(guò)濾后用NaC03將濾液pH調(diào)至9，用甲苯萃取三次；用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得 到黃色油狀物質(zhì)粗品N，N- 二甲基-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)甲脒0. 32g ;將油狀物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，一天后析出橘黃色晶體，用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑重結(jié)晶，得到純凈無(wú) 色晶體N，N-二甲基-N' _(2-氰基-4-硝基苯基)甲脒O. 26g，產(chǎn)率61. 21% ;
3)將0.11g N， N-二甲基-N' -(2-氰基-4-硝基苯基)甲脒、0. 31gZnCl2和5mL 無(wú)水乙醇置于25mL單口燒瓶中，回流反應(yīng)5h完畢，蒸干溶劑，加水溶解ZnCl2，乙酸乙酯萃 取，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到淡黃色粗產(chǎn)物5-硝基鄰氨基苯甲腈0. 075g，二氯甲烷和石 油醚混合溶劑重結(jié)晶，析出淡黃色晶體5-硝基鄰氨基苯甲腈0. 067g，產(chǎn)率81.36X ;
由5-硝基2， 3- 二氫吲哚二酮生成5-硝基鄰氨基苯甲腈的總產(chǎn)率為40. 46% 。
實(shí)施例4 1)稱(chēng)取5-溴基2， 3- 二氫吲哚二酮8. 96g，鹽酸羥胺3. lg，水90ml置入250ml三 口燒瓶中，回流反應(yīng)45min，回流反應(yīng)后期加入4g乙酸鈉；將回流后反應(yīng)液冷卻至室溫，抽 濾，水洗滌2次；將濾液冷卻，析出少量黃色晶體，再次抽濾，將兩次濾餅混合后烘箱烘干， 得到金黃色的5-溴基2， 3- 二氫吲哚二酮-3-肟粗品8. 95g，用乙醇和水的混合物重結(jié)晶， 得產(chǎn)物5-溴基2， 3- 二氫吲哚二酮-3-肟8. 79g，產(chǎn)率為91. 92% ; 2)將23. 9ml的N， N- 二甲基甲酰胺置于50ml三口燒瓶中，冰鹽浴下保持(TC ，慢慢 滴加2. 4ml的P0C13，滴加完畢后繼續(xù)攪拌3min，于常溫下緩慢加入4. 78g 5-溴基2， 3- 二 氫吲哚二酮_3-肟，繼續(xù)升溫至70°C ，攪拌2h后停止加熱，反應(yīng)2h后倒入碎冰中，靜置，有 渾濁物生成，過(guò)濾后用NaC03將濾液pH調(diào)至9，用甲苯萃取三次；用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得 到黃色油狀物質(zhì)粗品N， N- 二甲基-N' -(2-氰基-4-溴苯基)甲脒4. 4g ;將油狀物質(zhì)溶于 乙酸乙酯中，一天后析出淡黃色晶體，用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑重結(jié)晶，得到純凈無(wú)色 晶體N，N-二甲基-N' _(2-氰基-4-溴苯基)甲脒4.08g，產(chǎn)率81.26X ;
3)將0.25g N，N-二甲基-N'-(2-氰基-4-溴苯基)甲脒、0. 62gZnCl2和10mL無(wú) 水乙醇置于25mL單口燒瓶中，回流反應(yīng)5h完畢，蒸干溶劑，加水溶解ZnCl2，乙酸乙酯萃取， 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到淡黃色粗產(chǎn)物5-溴基鄰氨基苯甲腈0. 18g，二氯甲烷和石油醚 混合溶劑重結(jié)晶，析出淡黃色晶體5-溴基鄰氨基苯甲腈0. 162g，產(chǎn)率82. 13% ;
由5-溴基2， 3- 二氫吲哚二酮生成5-溴基苯甲腈的總產(chǎn)率為61. 35%。
實(shí)施例5 1)稱(chēng)取2，3-二氫吲哚二酮5.88g，鹽酸羥胺3. lg，水45ml置入250ml三口燒瓶 中，回流反應(yīng)45min，回流反應(yīng)后期加入4g乙酸鈉；將回流后反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，水洗 滌2次；將濾液冷卻，析出少量黃色晶體，再次抽濾，將兩次濾餅混合后烘箱烘干，得到亮黃 色的2， 3- 二氫吲哚二酮_3-肟粗品6. 22g，用乙醇和水的混合物重結(jié)晶，得產(chǎn)物2， 3- 二氫 吲哚二酮-3-肟6. 03g，產(chǎn)率為92. 99 % ; 2)將16. 2ml的N， N- 二甲基甲酰胺置于50ml三口燒瓶中，冰鹽浴下保持(TC，慢 慢滴加2. 4ml的P0C13，滴加完畢后繼續(xù)攪拌3min，于常溫下緩慢加入3. 24g
2， 3- 二氫吲哚二酮-3-肟，繼續(xù)升溫至70°C ，攪拌2h后停止加熱，反應(yīng)2h后倒入 碎冰中，靜置，有渾濁物生成，過(guò)濾后用NaC03將濾液pH調(diào)至9，用甲苯萃取三次；用旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀旋干溶劑得到黃色油狀物質(zhì)粗品N， N-二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒2.93g，產(chǎn)率 84. 75% ;將油狀物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，一天后析出淡黃色晶體，用乙酸乙酯和石油醚混合 溶劑重結(jié)晶，得到純凈無(wú)色晶體N，N- 二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒2. 52g，產(chǎn)率72. 8%;
3)將0. 34g N， N- 二甲基-N' _(鄰氰基苯基)甲脒、1. 22g CuBr2和10mL無(wú)水乙醇置于25mL單口燒瓶中，回流反應(yīng)5h完畢，蒸干溶劑，加水溶解CuBr2，乙酸乙酯萃取，用旋
轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到淡黃色粗產(chǎn)物鄰氨基苯甲腈O. 17g，二氯甲烷和石油醚混合溶劑重
結(jié)晶，析出淡黃色晶體鄰氨基苯甲腈O. 14g，產(chǎn)率為60. 87% ; 由2，3_二氫吲哚二酮生成鄰氨基苯甲腈的總產(chǎn)率為42.21%。 實(shí)施例6 1)稱(chēng)取2，3-二氫吲哚二酮5.88g，鹽酸羥胺3. lg，水45ml置入250ml三口燒瓶 中，回流反應(yīng)45min，回流反應(yīng)后期加入4g乙酸鈉；將回流后反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，水洗 滌2次；將濾液冷卻，析出少量黃色晶體，再次抽濾，將兩次濾餅混合后烘箱烘干，得到亮黃 色的2， 3- 二氫吲哚二酮_3-肟粗品6. 22g，用乙醇和水的混合物重結(jié)晶，得產(chǎn)物2， 3- 二氫 吲哚二酮-3-肟6. 03g，產(chǎn)率為92. 99 % ; 2)將16. 2ml的N， N- 二甲基甲酰胺置于50ml三口燒瓶中，冰鹽浴下保持(TC，慢 慢滴加2. 4ml的P0C13，滴加完畢后繼續(xù)攪拌3min，于常溫下緩慢加入3. 24g2， 3- 二氫吲哚 二酮_3-肟，繼續(xù)升溫至70°C ，攪拌2h后停止加熱，反應(yīng)2h后倒入碎冰中，靜置，有渾濁物 生成，過(guò)濾后用NaC03將濾液pH調(diào)至9，用甲苯萃取三次；用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到黃色 油狀物質(zhì)粗品N， N-二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒2.93g，產(chǎn)率84.75X ;將油狀物質(zhì)溶 于乙酸乙酯中，一天后析出淡黃色晶體，用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑重結(jié)晶，得到純凈無(wú) 色晶體N，N-二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒2.52g，產(chǎn)率72.8X ; 3)將O. 34gN，N-二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒、1.22g CrCl3和10mL無(wú)水乙醇
置于25mL單口燒瓶中，回流反應(yīng)16h完畢，蒸干溶劑，加水溶解CrCl3，乙酸乙酯萃取，用旋
轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到淡黃色粗產(chǎn)物鄰氨基苯甲腈O. 20g，二氯甲烷和石油醚混合溶劑重
結(jié)晶，析出淡黃色晶體鄰氨基苯甲腈O. 16g，產(chǎn)率69. 57% ; 由2，3-二氫吲哚二酮生成鄰氨基苯甲腈的總產(chǎn)率為47. 10%。 實(shí)施例7 1)稱(chēng)取2，3-二氫吲哚二酮5.88g，鹽酸羥胺3. lg，水45ml置入250ml三口燒瓶 中，回流反應(yīng)45min，回流反應(yīng)后期加入4g乙酸鈉；將回流后反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，水洗 滌2次；將濾液冷卻，析出少量黃色晶體，再次抽濾，將兩次濾餅混合后烘箱烘干，得到亮黃 色的2， 3- 二氫吲哚二酮_3-肟粗品6. 22g，用乙醇和水的混合物重結(jié)晶，得產(chǎn)物2， 3- 二氫 吲哚二酮-3-肟6. 03g，產(chǎn)率為92. 99 % ; 2)將16. 2ml的N， N- 二甲基甲酰胺置于50ml三口燒瓶中，冰鹽浴下保持(TC，慢 慢滴加2. 4ml的P0C13，滴加完畢后繼續(xù)攪拌3min，于常溫下緩慢加入3. 24g2， 3- 二氫吲哚 二酮_3-肟，繼續(xù)升溫至70°C ，攪拌2h后停止加熱，反應(yīng)2h后倒入碎冰中，靜置，有渾濁物 生成，過(guò)濾后用NaC03將濾液pH調(diào)至9，用甲苯萃取三次；用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到黃色 油狀物質(zhì)粗品N， N-二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒2.93g，產(chǎn)率84.75X ;將油狀物質(zhì)溶 于乙酸乙酯中，一天后析出淡黃色晶體，用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑重結(jié)晶，得到純凈無(wú) 色晶體N，N-二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒2.52g，產(chǎn)率72.8X ; 3)將O. 34g N， N-二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒、1.55g TsOH和10mL無(wú)水乙 醇置于25mL單口燒瓶中，回流反應(yīng)llh完畢，蒸干溶劑，加水溶解TsOH，乙酸乙酯萃取，用旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到淡黃色粗產(chǎn)物鄰氨基苯甲腈0. 21g， 二氯甲烷和石油醚混合溶劑重 結(jié)晶，析出淡黃色晶體鄰氨基苯甲腈O. 16g，產(chǎn)率69. 57% ;
9
由2，3-二氫吲哚二酮生成鄰氨基苯甲腈的總產(chǎn)率為47. 10%。
實(shí)施例8 1)稱(chēng)取2，3-二氫吲哚二酮5.88g，鹽酸羥胺3. lg，水45ml置入250ml三口燒瓶 中，回流反應(yīng)45min，回流反應(yīng)后期加入4g乙酸鈉；將回流后反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，水洗 滌2次；將濾液冷卻，析出少量黃色晶體，再次抽濾，將兩次濾餅混合后烘箱烘干，得到亮黃 色的2， 3- 二氫吲哚二酮_3-肟粗品6. 22g，用乙醇和水的混合物重結(jié)晶，得產(chǎn)物2， 3- 二氫 吲哚二酮-3-肟6. 03g，產(chǎn)率為92. 99 % ; 2)將16. 2ml的N， N- 二甲基甲酰胺置于50ml三口燒瓶中，冰鹽浴下保持(TC，慢 慢滴加2. 4ml的P0C13，滴加完畢后繼續(xù)攪拌3min，于常溫下緩慢加入3. 24g
2， 3- 二氫吲哚二酮-3-肟，繼續(xù)升溫至70°C ，攪拌2h后停止加熱，反應(yīng)2h后倒入 碎冰中，靜置，有渾濁物生成，過(guò)濾后用NaC03將濾液pH調(diào)至9，用甲苯萃取三次；用旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀旋干溶劑得到黃色油狀物質(zhì)粗品N， N-二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒2.93g，產(chǎn)率 84. 75% ;將油狀物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，一天后析出淡黃色晶體，用乙酸乙酯和石油醚混合 溶劑重結(jié)晶，得到純凈無(wú)色晶體N，N- 二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒2. 52g，產(chǎn)率72. 8%;
3)將0.34g N， N-二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒、10. 2mL鹽酸25mL單口燒瓶 中，回流反應(yīng)lh完畢，乙酸乙酯萃取，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到淡黃色粗產(chǎn)物鄰氨基苯 甲腈O. 12g，二氯甲烷和石油醚混合溶劑重結(jié)晶，析出淡黃色晶體鄰氨基苯甲腈0. 09g，產(chǎn) 率38. 13% ; 由2，3-二氫吲哚二酮生成鄰氨基苯甲腈的總產(chǎn)率為25.81%。
10
權(quán)利要求
一鍋制備鄰氨基苯甲腈及其衍生物的方法，其特征在于1)將2，3-二氫吲哚二酮及其衍生物、鹽酸羥胺和乙酸鈉在溶劑水中回流，反應(yīng)生成2，3-二氫吲哚二酮-3-肟及其衍生物；其中2，3-二氫吲哚二酮及其衍生物與鹽酸羥胺的摩爾比為1∶1.0～1.5，2，3-二氫吲哚二酮及其衍生物與乙酸鈉的摩爾比為1∶1.2～1.5，2，3-二氫吲哚二酮及其衍生物與溶劑水的質(zhì)量比為1∶10～30；反應(yīng)時(shí)間為30～45分鐘，溫度為60～80℃；其中2，3-二氫吲哚二酮衍生物的結(jié)構(gòu)式如式(3)所示，R1、R2為取代基；2，3-二氫吲哚二酮-3-肟及其衍生物的結(jié)構(gòu)式如式(4)所示；2)在0～10℃下將POCl3加入到N，N-二甲基甲酰胺中，POCl3與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為1∶6～8；然后攪拌至常溫，加入1)得到的2，3-二氫吲哚二酮-3-肟及其衍生物，然后升溫至70℃，反應(yīng)2～4h后，將反應(yīng)液倒入到冰水混合物中，有沉淀生成，過(guò)濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至9，用甲苯萃取，然后除去甲苯，得到黃色油狀物質(zhì)，重結(jié)晶得到N，N-二甲基-N’-(鄰氰基苯基)甲脒及其衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式(5)所示；3)將2)得到的N，N-二甲基-N’-(鄰氰基苯基)甲脒及其衍生物、Lewis酸催化劑加入到溶劑中，加熱至回流，4～7h后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，除去乙酸乙酯，重結(jié)晶得到產(chǎn)物鄰氨基苯甲腈及其衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式(6)所示；上述步驟3)中Lewis酸催化劑為ZnCl2、FeCl3、CuCl2、CuBr2、AlCl3、NiCl2、CrCl3、TsOH、TsCl或鹽酸；上述步驟3)中溶劑為乙醇、甲醇、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、環(huán)丁砜或二甲基亞砜。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋制備鄰氨基苯甲腈及其衍生物的方法，其特征在于步 驟2)中2，3-二氫吲哚二酮-3-肟及其衍生物與P0Cl3的摩爾比為1 : 1 1.5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋制備鄰氨基苯甲腈及其衍生物的方法，其特征在于步 驟3)中N， N- 二甲基-N' _(鄰氰基苯基)甲脒及其衍生物與Lewis酸催化劑的摩爾比為 1 : 4 5，N，N-二甲基-N'-(鄰氰基苯基)甲脒及其衍生物與溶劑的摩爾比為l : 100 300。
全文摘要
本發(fā)明的一鍋制備鄰氨基苯甲腈及其衍生物的方法，屬于合成技術(shù)領(lǐng)域。將2，3-二氫吲哚二酮及其衍生物、鹽酸羥胺和乙酸鈉在水中回流合成2，3-二氫吲哚二酮-3-肟及其衍生物，將其與POCl3加入到N，N-二甲基甲酰胺中，70℃反應(yīng)2～4h，將反應(yīng)液倒入到冰水中，過(guò)濾，將濾液pH值調(diào)至9，萃取，重結(jié)晶得N，N-二甲基-N’-(鄰氰基苯基)甲脒及其衍生物，將其與Lewis酸加入到溶劑中，加熱，萃取，重結(jié)晶得鄰氨基苯甲腈及其衍生物。本發(fā)明選用的催化劑，降低了熱分解反應(yīng)的活化能及反應(yīng)所需的溫度；選用高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑，可以將產(chǎn)物溶解在其中，避免產(chǎn)物隨二氧化碳?xì)怏w逸出，使反應(yīng)易于控制；方法簡(jiǎn)便，容易操作。
文檔編號(hào)C07C253/30GK101693675SQ200910236399
公開(kāi)日2010年4月14日 申請(qǐng)日期2009年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月21日
發(fā)明者史大昕, 張奇, 李加榮, 李英, 陳霰, 魏霞 申請(qǐng)人:北京理工大學(xué);