專利名稱：神經(jīng)元nAChR的安靜減敏劑及其使用方法
神經(jīng)元nAChR的安靜減敏劑及其使用方法相關(guān)申請
本申請要求2008年5月23日遞交的美國申請系列號61/1 ，721的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，在 此作為參考完全并入本發(fā)明。政府支持
本發(fā)明在國家健康研究所DA12976號授權(quán)下接受政府支持。政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。背景
內(nèi)原性膽堿能神經(jīng)傳遞質(zhì)，乙酰基膽堿(ACh)，通過兩種類型的膽堿能受體產(chǎn)生其生 物作用毒蕈堿ACh受體和煙堿乙?；憠A受體(nAChRs)。因?yàn)槎巨AACh受體在對記憶 與認(rèn)知重要的腦部區(qū)域中相比nAChRs在數(shù)量上占優(yōu)，目的在于開發(fā)用于治療記憶相關(guān)病 癥的試劑的許多研究已集中于毒蕈堿ACh受體配體的合成。但最近已對nAChR配體的開發(fā) 表現(xiàn)出興趣。幾種疾病與膽堿能體系的退化相關(guān)，如阿耳茨海默氏型老年性癡呆，血管癡呆和 與酒中毒直接有關(guān)的腦器官損傷所造成的認(rèn)知損害。幾種CNS病癥的確可歸因于膽堿能 缺陷，多巴胺能缺陷，腎上腺能缺陷或血清缺陷。阿耳茨海默氏疾病的特征在于膽堿能 神經(jīng)元，即，釋放乙?；憠A的神經(jīng)元的嚴(yán)重消耗所引起的記憶和認(rèn)知功能的明顯損失。 nAChRs數(shù)的減少還可在阿耳茨海默氏疾病的發(fā)展中觀察到(Whitehouse PJ等人(1986)阿 耳茨海默氏疾病中的煙堿乙酰基膽堿結(jié)合位。大腦研究371(1): 146-151)。使用nAChR配 體治療阿耳茨海默氏患者預(yù)期不僅可提高患者的記憶，而且能夠保持這些神經(jīng)元的存活。但膽堿能體系的退化不限于患有例如阿耳茨海默氏疾病的個(gè)體，而且還可見于 健康的成年人和鼠。因此，膽堿能體系涉及且部分地對老年動(dòng)物和人所出現(xiàn)的記憶干擾負(fù) 責(zé)。煙堿受體配體因此可用于治療阿耳茨海默氏疾病，記憶損失，記憶功能障礙，AIDS-癡 呆，老年癡呆或神經(jīng)退化性病癥。帕金森氏疾病似乎涉及多巴胺能神經(jīng)元的退化。觀察到該疾病的一個(gè)癥狀是與多 巴胺能神經(jīng)元有關(guān)和可能妨礙釋放多巴胺的過程的nAChRs損失。因?yàn)槌掷m(xù)尼古丁給藥增 加受體的存在量，nAChR配體的給藥可改善帕金森氏疾病的癥狀。歸因于多巴胺能體系缺 陷的其他病況或病癥或疾病是藥物成癮，抑郁，肥胖和嗜眠發(fā)作。Tourette's綜合癥是涉及許多神經(jīng)病學(xué)和行為癥狀的神經(jīng)精神病癥。據(jù)信與 神經(jīng)傳遞質(zhì)功能障礙有關(guān)，但病理尚未可知，且尼古丁對治療疾病有益(Devor等人 Lancet, vol. 8670 p.1046，1989)。精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病。神經(jīng)抑制化合物已被用于治療疾病；該化 合物的作用據(jù)信基于在多巴胺能體系中的相互作用。尼古丁被認(rèn)為對治療精神分裂癥有 效(Merriam 等人 Psychiatr. Annals, Vol. 23，p. 171-178，1993 和 Adler 等人，生物精神病 學(xué)，Vol. 32, p. 607-616, 1992.)
尼古丁已被報(bào)道對幾個(gè)系統(tǒng)中的神經(jīng)傳遞物質(zhì)釋放有影響。已經(jīng)報(bào)道了在尼古丁給藥 時(shí)通過神經(jīng)元釋放乙?；憠A和多巴胺(J. Neurochem. vol. 43，1593-1598，1984)，而且還報(bào)道了降腎上腺素的釋放(Hall 等人，生物 Chem. Pharmocol, vol. 21，1829-1838, 1972),5 -羥色胺的釋放(Hery 等人，Arch. Int. Pharmocodyn. Ther. vol. 296. p. 91-97，1977)，和谷 氨酸鹽的釋放(Toth et.，Neurochem. Res. vol. 17，p. 265-271，1992)。5-羥色胺體系和血清體系的功能紊亂據(jù)信涉及例如以下的疾病或病況或病癥 焦慮，抑郁，飲食病癥，強(qiáng)迫性強(qiáng)制病癥，恐慌病癥，化學(xué)物質(zhì)濫用，酒精中毒，疼痛， 記憶欠缺和焦慮，假癡呆，Ganser’ s綜合癥，偏頭風(fēng)疼痛，食欲過盛，肥胖，月經(jīng)前綜合 癥或在晚黃體期綜合癥，煙草濫用，創(chuàng)傷后綜合癥，社交恐懼癥，慢性疲勞綜合癥，過早 射精，勃起困難，神經(jīng)性厭食，睡眠紊亂，自閉癥，緘默癥和拔毛發(fā)癖。尼古丁提高注意力和工作效能。因此，具有nAChR調(diào)節(jié)性能的化合物往往可用于 治療學(xué)習(xí)欠缺，認(rèn)知欠缺，注意力欠缺，注意力欠缺機(jī)能亢進(jìn)病癥和難語癥。煙草使用和尤其吸煙被認(rèn)為是一種嚴(yán)重的健康問題。但與戒煙相關(guān)的尼古丁戒斷 癥狀使得難以打破該習(xí)慣。戒斷癥狀包括憤怒，焦慮，難以集中，不安定，心率下降以及 食欲增加和體重增加。尼古丁自身則能夠減輕戒斷癥狀。對成癮物質(zhì)，如鴉片劑，苯并地西泮，乙醇，煙草或尼古丁的戒斷一般是一個(gè)特 征在于焦慮和受挫的創(chuàng)傷經(jīng)歷。尼古丁已被發(fā)現(xiàn)能夠有效地減少憤怒，煩躁，受挫和緊張 感而不造成一般的響應(yīng)抑郁，倦睡或鎮(zhèn)靜且靶向nAChRs的化合物往往具有相同作用。輕度至中度疼痛通?？捎肗SAIDs (非甾族抗炎癥藥物)治療，而鴉片劑優(yōu)先用于 中度至嚴(yán)重的疼痛。鴉片劑具有一些熟知的副作用，包括化學(xué)依賴性和濫用潛力，以及對 呼吸和胃腸體系的抑制作用。因此，迫切要求止痛藥化合物不具有這些副作用和可緩和輕 度，中度和嚴(yán)重的急性，慢性或再發(fā)性質(zhì)的疼痛，以及偏頭風(fēng)疼痛，術(shù)后疼痛，和幻肢疼 痛。地棘蛙素，一種從有毒蛙的皮膚上分離出的化合物，是一種具有近似200倍嗎啡 效力的非常有效的鎮(zhèn)痛劑。止痛藥作用不受納洛酮的影響，后者表示對鴉片劑受體的可忽 略的親和性。地棘蛙素是一種nAChR激動(dòng)劑，因此具有該受體調(diào)節(jié)性質(zhì)的化合物非常有可 能也顯示強(qiáng)鎮(zhèn)痛反應(yīng)。熟知的是，尼古丁對食欲有影響，因此在尼古丁 ACh受體上的配體 預(yù)期可作為食欲抑制劑用于治療肥胖和食用病癥。除了地棘蛙素，各種具有止痛藥和低血壓活性的雜環(huán)2-吡咯烷基氧基-取代 的化合物已被 Scheffler 等人(U. S. Pat. No. 4，643，995)和 iTomioka 等人(Chem. Pharm. Bull, 38:2133-5，1990)公開。某些其他2-吡啶基氧基-取代的化合物尤其被Engel等人在U. S. Pat. No. 4，946，836中公開為具有止痛藥活性。具有在3-位上被雜環(huán)氧基基團(tuán)取代的吡咯烷或sazetidine部分的各種其他化合 物也被公開(參見，例如，U. S. Pat. No. 4，592，866，A. D. Cale ； U. S. Pat. No. 4，705，853， A. D. Cale ； U. S. Pat. No. 4，956，359，Taylor 等人；U. S. Pat. No. 5，037，841，Schoehe 等 人；US Pat.申請 No. 2008/0132486，Kozikowski 等人；PCT 專利申請 No. WO 2008/011484 A2, Xiao 等人；和歐洲 Pat. App. No. EP296560 A2, Sugimoto 等人)。膽堿能受體在肌肉，器官的功能發(fā)揮中和一般在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要的作 用。膽堿能受體和其他神經(jīng)傳遞質(zhì)的受體如多巴胺，5-羥色胺和去甲腎上腺素的功能之間 也有復(fù)雜的相互作用。
綜述
本發(fā)明一方面涉及作為nAChR配體(即，煙堿配體)和能夠具有煙堿藥理學(xué)，優(yōu)先沒 有與尼古丁自身相關(guān)的副作用的化合物。另外，該化合物預(yù)期能夠作為神經(jīng)傳遞質(zhì)分泌的 調(diào)節(jié)劑和抑制與神經(jīng)傳遞質(zhì)集中相關(guān)的癥狀。在某種程度上，本發(fā)明涉及化合物具有結(jié)構(gòu) 式I:
或其藥物可接受互變異構(gòu)體，鹽，溶劑合物和/或酯，其中
Y 是 0，S 或 N(IT)；
Rc是氫，烷基或芳烷基氧基羰基；
Het是視需要取代的雜環(huán)基；
Z是視需要取代的亞芳基或視需要取代的雜亞芳基；
R1, R3和R4獨(dú)立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，鹵代，羥基，烷氧基，氨基，烷基 氨基，二烷基氨基，氰基，硝基，甲?；?，羧基，烷基氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基 羰基，二烷基氨基羰基，商代烷基，商代烷氧基，商代烷基氨基，二(商代烷基)氨基， 甲硅烷基和甲硅烷基氧基，其中所述烷基，鏈烯基和炔基可被一個(gè)，兩個(gè)，三個(gè)或四個(gè)選 自羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，硝基，甲酰基，羧基，烷基氧基 羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，商代烷基，商代烷氧基，商代烷基氨 基，二(商代烷基)氨基，甲硅烷基和甲硅烷基氧基的取代基取代；
Ra是氫或烷基； Rb是氫或烷基； η 是 0，1，2，3 或 4;和
X是氫，鹵代，羥基，烷基氧基，三氟甲基或烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的尼古丁 ACh受體的方法，包 括向哺乳動(dòng)物給藥具有結(jié)構(gòu)式I的煙堿減敏劑，或其藥物可接受互變異構(gòu)體，鹽，溶劑合 物和/或酯。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療與以下相關(guān)的一種或多種病況或疾病 的方法老化，成癮，疼痛，肥胖，精神分裂癥，癲癇癥，躁狂和噪狂抑郁，焦慮，阿耳 茨海默氏疾病，學(xué)習(xí)欠缺，認(rèn)知欠缺，注意力欠缺，記憶損失，Lewy體癡呆，注意力欠缺 機(jī)能亢進(jìn)病癥，帕金森氏疾病，杭廷頓氏舞蹈病，Tourette’ s綜合癥，肌萎縮性側(cè)索硬化， 炎癥，中風(fēng)和脊髓損傷，炎癥，炎癥皮膚病況，Chron’ s疾病，炎癥腸疾病，潰瘍性結(jié)腸 炎，腹瀉，內(nèi)分泌病癥，甲狀腺中毒，嗜鉻細(xì)胞瘤，高血壓，和咳嗽，包括給藥治療有效 量具有結(jié)構(gòu)式I的煙堿減敏劑，或其藥物可接受互變異構(gòu)體，鹽，溶劑合物和/或酯。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種控制體重的方法，包括給藥治療有效量具有 結(jié)構(gòu)式I的煙堿減敏劑，或其藥物可接受互變異構(gòu)體，鹽，溶劑合物和/或酯。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療組合成癮，如尼古丁和醇，或尼古 丁和可卡因的方法，包括給藥治療有效量具有結(jié)構(gòu)式I的煙堿減敏劑，或其藥物可接受互 變異構(gòu)體，鹽，溶劑合物和/或酯。正如在此更詳細(xì)地描述，本發(fā)明容易地使得能夠針對溫血?jiǎng)游?，包括人和哺乳?dòng) 物，進(jìn)行試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施，這是容易地確定或調(diào)節(jié)本發(fā)明任何組合物的形式和計(jì)量所需 的。本發(fā)明的這些實(shí)施方案，其他實(shí)施方案，和其特性和特征顯然從以下的說明書， 附圖和權(quán)利要求書中得出。附圖的簡要描述


圖1描繪[a]用于合成sazetidine A的路徑；[b]用于合成三氮雜環(huán)丁烷 0(sazetidine A的三唑類似物)的路徑；和[c] sazetidine A和三氮雜環(huán)丁烷0對尼古丁 受體的作用；所示的IC5tl值是減敏劑試驗(yàn)的結(jié)果。圖2描繪clog P和PSA的預(yù)測值。圖3描繪了開發(fā)本發(fā)明所選化合物的過程。圖4描繪烷基鏈取代基對選擇性的作用。圖5描繪一種制備具有N-取代的氮雜環(huán)丁烷基部分的本發(fā)明化合物的路徑。圖6描繪用于將羥基轉(zhuǎn)化成甲氧基_，氟-和三氟甲基-取代的本發(fā)明化合物的 路徑。圖7描繪Pd-為媒的Negishi偶聯(lián)用于制備本發(fā)明三唑化合物的用途。圖8描繪可用于圖7所示Negishi反應(yīng)的有機(jī)鋅試劑的代表性系列。圖9描繪一種使用非外消旋烷炔制備含非外消旋三唑的化合物的路徑；和制備可 用于三唑合成的非外消旋烷炔的兩種路徑。詳細(xì)描述
藥物濫用在美國的影響是破壞性的。違禁藥物和酒精的濫用在2000年導(dǎo)致102，000 人死亡。僅煙制品的濫用在同一年里導(dǎo)致435，000人死亡。酒精，尼古丁，和違禁藥物濫 用對美國的醫(yī)學(xué)，經(jīng)濟(jì)，犯罪，和社會影響總和估計(jì)在每年5000億美元以上。藥物成癮 一般主要地被視為社會問題，而非健康問題。這導(dǎo)致醫(yī)師可用于治療化學(xué)依賴性的醫(yī)學(xué)途 徑不一致。藥物成癮現(xiàn)在被稱作慢性大腦疾病。藥物成癮沒有可靠的治療，且復(fù)發(fā)率可高 達(dá)60%，與其他慢性疾病相關(guān)。因此，迫切需要通過開發(fā)用于治療藥物濫用的新型小分子 劑(如煙堿減敏劑)而直接解決該治療方案不足的問題。成癮
濫用的藥物具有不同作用機(jī)理，但對物理依賴性有共同的路徑。胼胝體多巴胺路徑 被廣泛認(rèn)為是一種產(chǎn)生成癮藥物的報(bào)答作用的中心路徑。該路徑包括在中腦腹側(cè)被蓋區(qū) (VTA)中的多巴胺能神經(jīng)元和其在邊緣前腦中的目標(biāo)，尤其伏隔核(NAc)。所有濫用藥物， 與其作用機(jī)理無關(guān)，在VTA-NAc路徑上集中。對成癮藥物的急性暴露導(dǎo)致多巴胺水平的上 升，這是一個(gè)促進(jìn)重復(fù)藥物攝入的報(bào)答發(fā)信事件。成癮隨后通過在被去除時(shí)產(chǎn)生負(fù)面情緒 癥狀的藥物而增強(qiáng)，形成一個(gè)敏化階段，和對藥物有關(guān)的環(huán)境線索的聯(lián)想學(xué)習(xí)。
nAChRs可以是用于治療多重成癮，不僅僅尼古丁的重要的靶。中心nAChRs的激 活已經(jīng)表現(xiàn)出也可參與其他濫用藥物，包括醇和可卡因的增強(qiáng)作用。尼古丁，苯丙胺，或 可卡因所引起的行為敏化表現(xiàn)出與[3H]多巴胺在伏隔核片中的電誘發(fā)釋放有關(guān)，表明這 三種不同藥物的相關(guān)路徑。nAChR和煙堿配體。nAChRa 4β 2子型在尼古丁的成癮作用中涉及。一般來說，nAChRs是具有約290 kDa和受體-偶聯(lián)離子通道的Cys-環(huán)總科成分的嵌膜蛋白質(zhì)。這些受體是可滲透陽離子， 尤其Na+，K+,和Ca++的配體-門離子通道。神經(jīng)元nAChRs是由5個(gè)亞單元組成的五聚體 膜蛋白質(zhì)。迄今，9個(gè)α子單元(α2-α10)和三個(gè)β子單元(β2_β4)已在脊椎動(dòng)物中 發(fā)現(xiàn)。這些α和β子單元的不同組合確定了 nAChR子型。盡管潛在子型的理論數(shù)非常大， 許多較小數(shù)目的天然nAChR子型表示大多數(shù)的神經(jīng)元nAChRs，包括兩種異源子型，α4β2 和α3β4，和一種同源子型，α 7。在哺乳動(dòng)物大腦的大部分區(qū)域，靶子型α 4 β 2表示主 要的nAChRs聚居群。nAChRs是通過改變通道門的狀態(tài)而響應(yīng)ACh在結(jié)合位上的作用以實(shí)現(xiàn)nAChR功能 的變構(gòu)蛋白質(zhì)。受體具有至少三種不同的構(gòu)象態(tài)靜止態(tài)(關(guān)閉)，開啟態(tài)(開啟)和減 敏態(tài)(關(guān)閉)。特殊的煙堿配體，如ACh，具有對這三種狀態(tài)中的每一狀態(tài)的某種親和性。 在不存在結(jié)合配體的情況下，nAChRs在所有三種構(gòu)象態(tài)之間波動(dòng)，但大多數(shù)時(shí)候它們處于 靜止態(tài)。配體與某種態(tài)的受體的結(jié)合增加了受體處于該態(tài)的可能性。例如，激動(dòng)劑以相當(dāng) 高的親合性與開啟態(tài)的受體結(jié)合，和因此增加了自己成為開啟(活性)構(gòu)象態(tài)的可能性。 對于一群受體，激動(dòng)劑的總體起始作用是將受體的某一亞群從靜止態(tài)變化成開啟態(tài)。在開 啟態(tài)，陽離子流動(dòng)通過通道。但激動(dòng)劑對受體的減敏態(tài)具有甚至更高的親合性；因此，激 動(dòng)劑的最后作用是將受體群從靜止和開啟態(tài)"驅(qū)動(dòng)"至減敏態(tài)，其中受體保持關(guān)閉。用于 狀態(tài)之間過渡的動(dòng)力學(xué)速率對于不同的nAChR亞型差異很大，這歸因于神經(jīng)元nAChRs的 大的功能多樣性。除了 ACh和尼古丁，許多其他天然產(chǎn)物和合成化合物作用于nAChRs (Cassels BK, Bermudez I，Dajas F, Abin-Carriquiry JA和Wonnacott S Q005)從配體設(shè)計(jì)到治療效 力煙堿受體研究的挑戰(zhàn)。Drug Discov Today 10(23-24) 1657-1665；Daly Jff (2005)天 然來源的煙堿激動(dòng)劑，拮抗劑，和調(diào)節(jié)劑。Cell Mol Neurobiol 25 (3-4) 513-552 ； Jensen AA, Frolund B, Liljefors T 和 Krogsgaard-Larsen P(2005)神經(jīng)元煙堿乙?；憠A受 體結(jié)構(gòu)揭示，目標(biāo)確認(rèn)，和治療靈感。藥用化學(xué)雜志48(15) :4705-4745;Paterson D和 Nordberg A (2000)人腦中的神經(jīng)元煙堿受體。神經(jīng)生物學(xué)進(jìn)展61 (1) 75-111)。煙堿配體 根據(jù)其作用屬于以下四個(gè)主要類別(傳統(tǒng)定義)。(1)激動(dòng)劑。煙堿激動(dòng)劑，如ACh或尼古丁，激活nAChRs，導(dǎo)致其通道的開啟， 使得陽離子穿過膜；但激動(dòng)劑的長期存在減敏受體?？赏ㄟ^如上所述的三態(tài)型號來解釋其 作用。激動(dòng)劑具有低結(jié)合親合性(在nAChRs的靜止態(tài)下)，較高親合性(在開啟態(tài)下)， 和最高結(jié)合親合性(在減敏態(tài)下)。在激動(dòng)劑結(jié)合之后，迅速從靜止態(tài)向開啟態(tài)過渡，但 慢慢地從開啟態(tài)向減敏態(tài)過渡。因此，激動(dòng)劑可起始激活受體以開啟其通道，但如果存在 較長時(shí)間，激動(dòng)劑減敏受體以關(guān)閉通道。(2)競爭性拮抗劑。競爭性拮抗劑，如二氫-β-刺桐定(DH β Ε)，不激活nAChRs但通過占據(jù)ACh結(jié)合位而防止激動(dòng)劑激活受體。可能的機(jī)理是，競爭性拮抗劑在受體的靜 止態(tài)下比在開啟態(tài)下具有較高結(jié)合親合性；因此，它們不增加開啟態(tài)的可能性而是可防止 激動(dòng)劑結(jié)合至ACh位上。(3)非競爭性拮抗劑。非競爭性拮抗劑，如美卡拉明，不激活nAChRs但通過結(jié)合 至與ACh位不同的位置上而防止激動(dòng)劑激活nAChRs。例如，美卡拉明的結(jié)合位處于受體的 中心孔中，因此阻斷了離子的通道，防止激動(dòng)劑的功能活性。(4)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，如黃體酮(Buisson和Bertrand，1998)，不結(jié)合至 乙?；憠A結(jié)合位(鄰位)，而是通過其與變構(gòu)位的結(jié)合而調(diào)整nAChR發(fā)信。NAChRs有正 和負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑且其中某些表現(xiàn)出對nAChR亞型的選擇性。在主要的nAChR子型中，α 4 β 2子型不僅因?yàn)槠淦毡榇嬖谟诖蟛糠帜X中，而且 因?yàn)樗ㄟ^鼠的慢性尼古丁給藥而增加(Flores CM, Rogers SW, Pabreza LA, Wolfe BB和 Kellar KJ(1992) 0鼠大腦中的一種子型煙堿膽堿能受體由α 4和β 2子單元組成和通過 慢性尼古丁處置而向上調(diào)節(jié)。分子藥理學(xué)41(1) :31-37;Marks MJ, Burch JB和Collins AC(1983)慢性尼古丁浸泡對耐受性發(fā)展和煙堿受體的影響。藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療雜志 226(3) :817-825; Schwartz RD和Kellar KJ (1983)腦中的煙堿膽堿能受體結(jié)合位體內(nèi)調(diào) 節(jié)?？茖W(xué)(New York, NY 220(4593) :214-216)和在吸煙者的人腦(Benwell ME, Balfour DJ 和Anderson JM(1988)中，證明吸煙增加人腦中的(_)_[3H]尼古丁結(jié)合位的密度。神經(jīng) 化學(xué)雜志 50 (4) :1243-1247; Breese CR, Marks MJ, Logel J, Adams CE, Sullivan B, Collins AC和Leonard S(1997)吸煙歷史對人死后大腦中的[3H]尼古丁結(jié)合的作用。藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn) 治療雜志沘2(1) :7-13;Perry DC, Davila-Garcia MI, Stockmeier CA 和 Kellar KJ(1999) 吸煙者大腦中的增加的煙堿受體膜結(jié)合和自體放射照相法研究。藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療雜志 289(3) 1545-1552)。另外，最近的體內(nèi)研究(吸煙者的成像大腦α 4β 2 nAChRs)表明， 這些受體基本上被在單一香煙的吸煙過程中攝入的尼古丁所飽和(Brody AL, Mandelkern MA, London ED,Olmstead RE,Farahi J, Scheibal D,Jou J,Allen V, Tiongson E,Chefer Si, Koren AO和Mukhin AG (2006)吸煙使大腦α 4 β 2煙堿乙?；憠A受體飽和。Arch Gen Psychiatry 63 (8) 907-915)。因此，吸煙者腦中的大部分α4β2 nAChRs往往在上癮個(gè)人 在典型速率下清醒和吸煙時(shí)處于減敏狀態(tài)。實(shí)際上，隨著尼古丁濃度的下降和增加數(shù)的減 敏受體開始恢復(fù)功能，通過甚至相對少量的這些受體進(jìn)行的內(nèi)原性乙?；憠A發(fā)信可向 該個(gè)體提供關(guān)鍵性的神經(jīng)生理提示去抽吸他/她的香煙并通過再一次減敏受體而停止這 些提示。在該情況下，成癮個(gè)體的吸煙不是為了實(shí)現(xiàn)來自尼古丁的直接正向報(bào)答，而是為 了防止當(dāng)增加數(shù)的α4β2 nAChRs返回功能態(tài)時(shí)所引起的副作用(Xiao Y, Fan H, Musachio JL, Wei ZL, Chellappan SK, Kozikowski AP 和 Kellar KJ(2006) Sazetidine-A, —種減敏 α 4 β 2煙堿乙?；憠A受體而不激活它們的新配體。分子藥理學(xué)70 (4) 1454-1460)。Sazetidine Α,選擇性 α 4 β 2-減敏劑
Sazetidine-A(Saz-A)是一種新的高度選擇性α4β2 nAChR配體。在放射性配體結(jié) 合分析中，Saz-A具有非常高的α4β2 nAChRs親和性和，更重要的是，它分別具有大于 10，000倍和3，500倍選擇性，相比其在α 3 β 4和α 7 nAChRs上的親和性。盡管其在放射 性配體結(jié)合研究中對α 4 β 2 nAChRs具有高親和性，在僅加入Saz-A時(shí)功能測量僅檢出低 激動(dòng)劑活性。另外，當(dāng)與激動(dòng)劑，如尼古丁同時(shí)加入時(shí)，在這些α 4β 2受體上沒有檢出典型的拮抗劑活性。但在它用這些細(xì)胞預(yù)培養(yǎng)10 min時(shí)，Saz-A有效地(EC5(1=26 nM)和完 全地減敏 α 4β 2 nAChRs(Xiao Y, Fan H, Musachio JL, Wei ZL, Chellappan SK, Kozikowski AP和Kellar KJ (2006) Sazetidine-A, 一種減敏α 4 β 2煙堿乙酰基膽堿受體而不激活它 們的新配體。分子藥理學(xué)70 (4) 1454-1460)。與其在結(jié)合研究中對α 4 β 2受體的高親和性 相一致，濃度高達(dá)10 μ M的Saz-A對α 3 β 4 nAChRs的功能沒有作用，甚至在預(yù)培養(yǎng)之后 (Xiao Y, Fan H, Musachio JL, Wei ZL, Chellappan SK, Kozikowski AP和Kellar KJ(2006) Sazetidine-A, 一種減敏α 4 β 2煙堿乙?；憠A受體而不激活它們的新配體。分子藥理學(xué) 70(4):1454-1460)。Saz-A是一種用于藥物發(fā)現(xiàn)的優(yōu)異的引導(dǎo)分子并在幾種動(dòng)物模型中表現(xiàn)出重要的 性能(Cucchiaro G, Xiao Y, Gonzalez-Sulser A 和 Kellar KJ (2008) Sazetidine-A, 一種 新煙堿膽堿能藥物的止痛藥作用。麻醉學(xué)109(3) :512-519; Levin ED, Hampton D，Xiao Y 和Kellar KJ(2007) Sazetidine-A,煙堿減敏劑，降低鼠的尼古丁自我調(diào)節(jié)。生物化學(xué)藥 理學(xué) 74(8) :SMA-43;Xiao Y, Woolverton WL, Sahibzada N, Yasuda RP 和 Kellar KJ(2007) sazetidine-A, α 4 β 2煙堿乙酰基膽堿受體的一種減敏劑的藥理性能，在神經(jīng)科學(xué)協(xié)會第 37界年會上，摘要(#574. 6)，San Diego),其中指出將可用于阻斷疼痛，輔助戒煙和治療 其他病況。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物也可用于阻斷疼痛，輔助戒煙和和治療其他病況。本發(fā)明的所選化合物
在某種程度上，本發(fā)明涉及化合物具有結(jié)構(gòu)式I:
權(quán)利要求
1.具有結(jié)構(gòu)式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是0。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是S。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是N(IT)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是N(Re)；和Re是氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是N(Re)；和Re是烷基。
7.權(quán)利要求1 的化合物，其中 Y 是 N(Rc)；和 Re 是-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3) 2， -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2，-CH (CH3) CH2CH3 或-CH (CH2CH3) 2。
8.任何一項(xiàng)權(quán)利要求1-7的化合物，其中Het是視需要取代的氮雜環(huán)丁烯基或視需要 取代的吡咯烷基。
9.任何一項(xiàng)權(quán)利要求1-7的化合物，其中Het是
10.任何一項(xiàng)權(quán)利要求1-7的化合物，其中Het是
11.權(quán)利要求9或10的化合物，其中R是氫。
12.權(quán)利要求9或10的化合物，其中R是烷基。
13.權(quán)利要求9 或 10 的化合物，其中 R 是-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3) 2，-CH2CH2C H2CH3, -CH2CH (CH3) 2，-CH (CH3) CH2CH3 或-CH (CH2CH3) 2。
14.權(quán)利要求9或10的化合物，其中R是芳烷基氧基羰基。
15.權(quán)利要求9或10的化合物，其中R是芐基氧基羰基(Boc)。
16.任何一項(xiàng)權(quán)利要求1-15的化合物，其中Z是
17.任何一項(xiàng)權(quán)利要求1-15的化合物，其中Z是
18.任何一項(xiàng)權(quán)利要求1-15的化合物，其中Z是
19.權(quán)利要求18的化合物其中W是0。
20.權(quán)利要求18的化合物其中W是S。
21.權(quán)利要求18的化合物其中W是N(Rd)。
22.權(quán)利要求21的化合物其中Rd是氫。
23.權(quán)利要求21的化合物其中Rd是烷基。
24.權(quán)利要求21 的化合物，其中 Rd 是-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3) 2，-CH2CH2CH2CH 3, -CH2CH (CH3) 2) -CH (CH3) CH2CH3 或-CH (CH2CH3) 2。
25.任何一項(xiàng)權(quán)利要求1-15的化合物，其中Z是
26.任何一項(xiàng)權(quán)利要求1-15的化合物，其中Z是
27.任何--項(xiàng)權(quán)利要求1--26的化合物其中R1是氫，鹵代或烷基。
28.任何--項(xiàng)權(quán)利要求1--26的化合物其中R1是氫。
29.任何--項(xiàng)權(quán)利要求1--26的化合物其中R1是氣O
30.任何--項(xiàng)權(quán)利要求1--26的化合物其中R1是-( °
31.任何--項(xiàng)權(quán)利要求1--30的化合物其中R3是氫，鹵代或烷基。
32.任何--項(xiàng)權(quán)利要求1--30的化合物其中R3是氫。
33.任何--項(xiàng)權(quán)利要求1--30的化合物其中R3是氣O
34.任何--項(xiàng)權(quán)利要求1--30的化合物其中R3是-( °
35.任何--項(xiàng)權(quán)利要求1--34的化合物其中R4是氫，鹵代或烷基。
36.任何--項(xiàng)權(quán)利要求1--34的化合物其中R4是氫。
37.任何--項(xiàng)權(quán)利要求1--34的化合物其中R4是氣O
38.任何--項(xiàng)權(quán)利要求1--34的化合物其中R4是-( ° ",A
39.任何--項(xiàng)權(quán)利要求1--38的化合物，其中R是
40.任何一項(xiàng)權(quán)利要求1-38的化合物，其中R2是
41.任何一項(xiàng)權(quán)利要求1-38的化合物，其中R2是
42.任何一項(xiàng)權(quán)利要求1-38的化合物，其中R2是
43.任何一項(xiàng)權(quán)利要求1-38的化合物，其中R是
44.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-43的化合物，其中n是0。
45.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-43的化合物，其中n是1。
46.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-43的化合物，其中n是2。
47.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-43的化合物，其中n是3。
48.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-43的化合物，其中n是4。
49.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-48的化合物，其中X是氫。
50.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-48的化合物，其中X是鹵代。
51.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-48的化合物，其中X是氟。
52.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-48的化合物，其中X是羥基。
53.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-48的化合物，其中X是三氟甲基。
54.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-48的化合物，其中X是烷基。
55.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-48的化合物，其中 X 是-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3) 2，-CH2CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2，-CH (CH3) CH2CH3 或-CH (CH2CH3);
56.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-55的化合物，其中Ra是氫。
57.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-55的化合物，其中Ra是烷基。
58.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-55的化合物，其中 Ra 是-Ol2 或-Ol2CH3。
59.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-58的化合物，其中Rb是氫。
60.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-55的化合物，其中Rb是烷基。
61.任何一項(xiàng)權(quán)利要求39-55的化合物，其中 Rb 是-Ol2 或-Ol2CH3。
62.一種化合物，選自
63.一種藥物組合物，包含任何一項(xiàng)權(quán)利要求1-62的化合物，或其藥物可接受互變異 構(gòu)體，鹽，溶劑合物和/或酯，和藥物可接受賦形劑。
64.一種調(diào)節(jié)患者的尼古丁受體的方法，包括向患者給藥有效量的任何一項(xiàng)權(quán)利要求 1-62的化合物，或其藥物可接受互變異構(gòu)體，鹽，溶劑合物和/或酯。
65.一種治療與以下相關(guān)的一種或多種病況或疾病的方法老化，成癮，疼痛，肥胖， 精神分裂癥，癲癇癥，躁狂和噪狂抑郁，焦慮，阿耳茨海默氏疾病，學(xué)習(xí)欠缺，認(rèn)知欠 缺，注意力欠缺，記憶損失，Lewy體癡呆，注意力欠缺機(jī)能亢進(jìn)病癥，帕金森氏疾病，杭 廷頓氏舞蹈病，Tourette's綜合癥，肌萎縮性側(cè)索硬化，炎癥，中風(fēng)和脊髓損傷；炎癥， 炎癥皮膚病況，Chron’ s疾病，炎癥腸疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，腹瀉，內(nèi)分泌病癥，甲狀腺 中毒，嗜鉻細(xì)胞瘤，高血壓，和咳嗽，包括向需要治療的患者給藥治療有效量的任何一項(xiàng) 權(quán)利要求1-62的化合物的煙堿減敏劑，或其藥物可接受互變異構(gòu)體，鹽，溶劑合物和/ 或酯。
66.一種控制體重的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量任何一項(xiàng)權(quán)利要求 1-62的化合物，或其藥物可接受互變異構(gòu)體，鹽，溶劑合物和/或酯，這樣導(dǎo)致對所述患 者的體重控制。
67.一種用于治療患者的成癮的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量任何一項(xiàng) 權(quán)利要求1-62的化合物，或其藥物可接受互變異構(gòu)體，鹽，溶劑合物和/或酯，這樣治 療組合成癮。
68.權(quán)利要求67的方法，其中所述成癮是尼古丁成癮，醇成癮或可卡因成癮。
69.一種用于治療患者的組合成癮的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量任何 一項(xiàng)權(quán)利要求1-62的化合物，或其藥物可接受互變異構(gòu)體，鹽，溶劑合物和/或酯，這 樣治療組合成癮。
70.權(quán)利要求69的方法，其中組合成癮是對尼古丁和醇的成癮，或?qū)δ峁哦『涂煽ㄒ?的成癮。
全文摘要
本發(fā)明一方面涉及作為煙堿乙?；憠A受體的配體的雜環(huán)化合物。本發(fā)明的第二方面涉及本發(fā)明化合物用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物煙堿乙?；憠A受體的用途。
文檔編號C07D401/04GK102112469SQ200980128579
公開日2011年6月29日 申請日期2009年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月23日
發(fā)明者K.J.克拉, M.A.佩奇, M.布朗, Y.肖 申請人:喬治敦大學(xué)