專利名稱：有機(jī)化合物的鹽形式的制作方法
有機(jī)化合物的鹽形式本發(fā)明涉及黃嘌呤衍生物的具體鹽形式，即藥學(xué)活性化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的具體鹽形式，包括其無定形和結(jié)晶形式(包括溶劑合物和水合物形式)，及其制備方法， 以及其在藥物組合物中的用途。還包括使用本文定義的這些化合物，任選組合一種或多種其它活性物質(zhì)治療和/或預(yù)防與酶二肽基肽酶IV (DPP-4)有關(guān)的疾病，例如代謝疾病，特別糖尿病(尤其II型糖尿病)和與其相關(guān)的疾病的方法。一般而言，指定物質(zhì)的鹽、溶劑合物、水合物、多晶型、結(jié)晶和無定形形式通常在晶體行為(habits)和/或結(jié)晶固態(tài)性質(zhì)上不同，因此它們可能具有不同的物理和藥學(xué)性質(zhì)， 例如形狀、密度、硬度、可變形性、穩(wěn)定性、純度、吸濕性、流動(dòng)性、緊密性(compactation)、溶解度和/或溶出性質(zhì)等，這些性質(zhì)可例如影響它們的可制造性、可加工性、藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(例如生物利用度)、藥物穩(wěn)定性(貯存期限)、可給藥性(administrability)和/或可配制性(formulability)等，例如它們作為固體、半固體或液體藥物劑型的適宜性(例如， 如片劑、膠囊、懸浮液、溶液、栓劑或其它藥物劑型(包括例如，持續(xù)釋放制劑(sustained release formulation)或包含其它活性成份的組合制品))?，F(xiàn)有技術(shù)已知作為DPP-4抑制劑的許多黃嘌呤衍生物。酶DPP_4( 二肽基肽酶IV，還稱為⑶26)為絲氨酸蛋白酶，已知其可導(dǎo)致二肽自N 末端具有脯氨酸或丙氨酸殘基的許多蛋白的N-末端解離。由于此特性，DPP-4抑制劑干擾包括肽GLP-I在內(nèi)的生物活性肽的血漿濃度，且將其視為治療糖尿病的頗具前景的藥物。例如，DPP-4抑制劑及其用途、特別是其在代謝疾病(尤其糖尿病)中的用途公開于 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、W02004/018469、WO 2004/041820、 WO 2004/046148、WO 2005/051950、W02005/082906, WO 2005/063750、WO 2005/085246、 WO 2006/027204、W02006/029769 或 WO 2007/014886 中；或公開在 WO 2004/050658、 W02004/111051、WO 2005/058901 或 WO 2005/097798 中；或公開在 W02006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或公開在 W02007/128721 或 WO 2007/128761 中?；衔?-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤為一種具有用于治療II型糖尿病、肥胖癥及相關(guān)疾病的治療價(jià)值的口服活性的DPP-4抑制劑?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的具體鹽具有出乎意料和有用的性質(zhì)。因此，本發(fā)明涉及化合物，其為1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的酸加成鹽，尤其為藥學(xué)可接受的無機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽?？商貏e提及與常用于藥劑學(xué)中的無機(jī)或有機(jī)酸(例如任一以下所述的那些無機(jī)或有機(jī)酸)形成的生理學(xué)可接受的鹽。這些鹽包括水不溶性且尤其為水溶性鹽。常用于形成藥學(xué)可接受的酸加成鹽的無機(jī)酸包括(以舉例且非限制方式)鹽酸、 氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸等。
常用于形成藥學(xué)可接受的酸加成鹽的有機(jī)酸包括(以舉例且非限制的方式)乙酸、2，2- 二氯乙酸、己二酸、抗壞血酸(其D-或L-型，尤其為其L-型)、天冬氨酸(其D-或 L-型，尤其為其L-型)、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基-苯甲酸、樟腦酸(其(+)_或(-)_形式，尤其為其(+)-形式)、樟腦- ο-磺酸(其(+)-或(-)-形式，尤其為其(+)_形式)、癸酸(capric acid)(羊賭酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(羊油酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(羊脂酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸 (cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷_1，2_ 二磺酸、乙磺酸、2_羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸(其D-或L-形式，尤其為其D-形式)、葡糖酸(其D-或 L-形式，尤其為其D-形式)、葡糖醛酸(其D-或L-形式，尤其為其D-形式)、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸(glycerophosphoric)、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸(其 D-或L-形式)、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸(其D-或L-形式)、丙二酸、扁桃酸(其 D-或L-形式)、甲磺酸、萘-1，5- 二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(pamoic acid)(撲酸(embonic acid))、丙酸、焦谷氨酸(其 D-或L-形式，尤其為其L-形式)、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸 (其D-或L-形式)、硫氰酸(thiocyanic acid)、甲苯磺酸(尤其為其對(duì)位-異構(gòu)體)、十一碳烯酸(undecylenic acid)等。上述有機(jī)酸中的一類包括羧酸衍生物。上述有機(jī)酸中的另一類包括磺酸衍生物。這些酸可為一元酸或多元酸，示例性多元酸為二元酸或三元酸。這些多元酸根據(jù)其性質(zhì)，基本上可經(jīng)一次、兩次或三次去質(zhì)子化，典型地，其基本上經(jīng)一次去質(zhì)子化。例如，在羧酸鹽中，該酸可為分別具有一個(gè)或兩個(gè)或更多個(gè)羧酸基團(tuán)的一元-或多元羧酸。在多元羧酸鹽的第一亞類中，這些鹽中的多元羧酸可基本上經(jīng)一次去質(zhì)子化，例如在具有11化學(xué)計(jì)量比的游離化合物與二元羧酸的二元羧酸鹽的情況下。在多元羧酸鹽的第二亞類中，多元羧酸與游離化合物可基本上為1 1的化學(xué)計(jì)量比，不考慮酸中的羧酸基團(tuán)數(shù)目。上述無機(jī)或有機(jī)酸的亞組包括(以舉例且非限制的方式)乙酸、己二酸、L-抗壞血酸、癸酸、碳酸、檸檬酸、富馬酸、半乳糖二酸、D-葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、馬尿酸、鹽酸、D-或L-乳酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、磷酸、癸二酸、琥珀酸、硫酸、(+)-L-酒石酸和硫氰酸。上述無機(jī)或有機(jī)酸的另一亞組包括(以舉例且非限制的形式)海藻酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟腦酸、辛酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2- 二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、龍膽酸、2-氧代-戊二酸、異丁酸、乳糖酸、丙二酸、甲磺酸、萘-1，5- 二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、雙羥萘酸、丙酸、(-)-L-焦谷氨酸和對(duì)-甲苯磺酸。根據(jù)考慮一元-或多元酸以及根據(jù)所期望哪一種鹽，這些酸以等摩爾數(shù)量比或與其不同的比例應(yīng)用于鹽的制備中。因此，在本發(fā)明的酸加成鹽內(nèi)，該酸與游離化合物可為基本上1 1的化學(xué)計(jì)量比或與其不同的比，例如約1 2至約2 1的化學(xué)計(jì)量比。還可能為非整數(shù)的化學(xué)計(jì)量比， 例如 1 1. 5 或 1. 5 1。與無機(jī)或有機(jī)酸形成的酸加成鹽的一些亞組包括(以舉例且非限制的形式)鹽酸鹽、甲磺酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽和碳酸鹽。與無機(jī)或有機(jī)酸形成的酸加成鹽的另一些亞組包括(以舉例且非限制的形式)鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽和富馬酸鹽。本發(fā)明還包括鹽的混合物。此外，本文所給定的任一鹽意在包括其互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、結(jié)晶、無定形和多晶型形式，以及其混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，有機(jī)化合物可與溶劑分子結(jié)合后分離，或可與在其中反應(yīng)、從其中沉淀、結(jié)晶或分離的溶劑形成絡(luò)合物。根據(jù)技術(shù)人員的理解，當(dāng)以固體形式分離時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的一些鹽可含有例如變化或固定量的溶劑(包括水性和/或非水性溶劑)。 因此，本發(fā)明的范圍包括根據(jù)本發(fā)明的鹽的溶劑合物(包括水合物、有機(jī)溶劑合物以及水合物/有機(jī)溶劑合物的混合物)。根據(jù)本發(fā)明鹽形式的溶劑合物包括化學(xué)計(jì)量和非化學(xué)計(jì)量的溶劑合物。優(yōu)選地，使用的溶劑為藥學(xué)可接受的溶劑，例如，水和/或乙醇等。本發(fā)明同時(shí)包括非溶劑合物以及所有溶劑合物的形式。同樣地，本發(fā)明包括所有水合、無水、吸濕和/或非吸濕的形式。在另一方面中，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的鹽的溶劑合物的化合物，該溶劑合物或?yàn)閱渭冃问?simple)，例如僅包含一種有機(jī)溶劑或水的溶劑合物；或?yàn)榛旌闲问?，例如包含至少一種有機(jī)溶劑(例如低分子量的脂肪醇)與水的溶劑合物的混合物(例如水合物/ 溶劑合物的混合物)，或包括按任一混合比的至少兩種不同的含水或不含水有機(jī)溶劑的混合的溶劑合物，包括同種溶劑合物(homosolvate)(其中僅有一種溶劑的溶劑合物)及異種溶劑合物(heterosolvate)(其中有兩種或更多種不同的溶劑的溶劑合物)。對(duì)于更詳細(xì)的實(shí)例，根據(jù)本發(fā)明鹽的溶劑合物包括水合物和醇化物(alcoholate) (與醇，例如乙醇形成的溶劑合物)以及其混合物(包括水合物/醇化物的混合物)。一種或多種溶劑可按非化學(xué)計(jì)量比的量或按化學(xué)計(jì)量比的量存在，例如基于非溶劑合物鹽的量的0.5 1、1 1、1.5 1、2 1、3 1或4 1摩爾比。若結(jié)晶形式被溶劑化時(shí)，其可含有例如最多4分子的溶劑，更一般為最多2或3分子，例如，1分子或2分子的溶劑。還可形成非化學(xué)計(jì)量比的溶劑合物，在每分化合物中，其中所存在溶劑的分子數(shù)小于1或在其它情況下為非整數(shù)，例如其中有小于1分子的溶劑存在，還可有例如0. 4、或 0.5、或0.6、或0.7、或0.8、或0.9分子的溶劑存在。例如，根據(jù)本發(fā)明鹽的溶劑合物或水合物分別包括(不限于)半_、單_、倍半_、二 _、三-和四-溶劑合物或水合物。這些水合物與一種或多種有機(jī)溶劑(例如醇，尤其乙醇)按任一混合比例形成的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑合物的混合物也包括在本發(fā)明中。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明鹽的水合物、與乙醇形成的溶劑合物(乙醇合物)以及水合物/乙醇合物的混合物。在本發(fā)明的溶劑合物中，溶劑分子可摻入固態(tài)結(jié)構(gòu)(例如其可在分離時(shí)埋入晶體內(nèi))或反之(例如其可保留在晶體表面)。當(dāng)溶劑或水緊密結(jié)合時(shí)(例如在獨(dú)立位點(diǎn)溶劑合物(isolated site solvate)中)，絡(luò)合物通常具有不受濕度影響的明確確定的化學(xué)計(jì)量比。然而，當(dāng)溶劑或水的結(jié)合微弱時(shí)(例如通道溶劑合物(channel solvate)和吸濕性化合物)，水/溶劑含量通常取決于濕度和/或干燥條件，且通常為非化學(xué)計(jì)量比的形式。
例如，在工業(yè)規(guī)模制造期間，作為過程產(chǎn)物獲得的藥學(xué)不可接受的鹽(包括其溶劑合物和水合物)可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過鹽和/或溶劑合物交換或置換，或經(jīng)無鹽和/或無溶劑合物的化合物(經(jīng)分離或未經(jīng)分離)而轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽(包括其溶劑合物和水合物)。不適用于醫(yī)藥用途但可用于例如分離或純化游離化合物1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤或其藥學(xué)可接受鹽(包括溶劑合物、水合物和/或其它形式)的鹽(包括溶劑合物、水合物和/或其它形式)也包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
涉及1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的酸加成鹽，其選自苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、水楊酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、乙醇酸鹽、丙二酸鹽及龍膽酸鹽，以及其溶劑合物，尤其為有機(jī)溶劑合物、水合物以及有機(jī)溶劑合物/水合物的混合物。本發(fā)明的鹽(包括其溶劑合物、水合物和/或其它形式)可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于制備酸加成鹽的方法獲得，例如，這些鹽可在游離化合物(或前藥、前體或經(jīng)保護(hù)的化合物)的最后反應(yīng)、脫除保護(hù)、分離、純化和/或進(jìn)一步處理期間，或通過將該游離化合物與所需酸或適宜的陰離子交換劑反應(yīng)，例如通過包含本文所述一個(gè)或多個(gè)步驟的方法而制得(例如，于原位制備)。典型地，該游離化合物可與所需酸混合，例如通過加熱或不加熱(例如，在環(huán)境溫度或升溫(例如約30°C至70°C或40°C至60°C )或所用溶劑的沸騰溫度進(jìn)行溶解、混合和/或反應(yīng)，例如可應(yīng)用高達(dá)100°C的溫度以形成溶液)，將該游離化合物溶于、分散或漿化于含有所需酸的適宜溶劑或溶劑混合物中，或隨后添加所需酸(任選溶于適合溶劑或溶劑混合物)至其中，或反之將其添加至所需酸中。該加成鹽可被分離，例如通過過濾、結(jié)晶、沉淀(例如使用該加成鹽的非溶劑(nonsolvent))或通過冷卻，或通過濃縮(例如通過加熱、移除或蒸發(fā)溶劑)來分離，且必要時(shí)，通過例如從適宜的重結(jié)晶溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶和通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知方法(例如，如上述相似或相同方法)純化，和/或，必要時(shí)，該方法進(jìn)一步包含在合適階段，移除或分離任何非所需物質(zhì)或雜質(zhì)， 并最終(任選)清洗和/或干燥這些鹽。一般而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員所考慮的本發(fā)明的溶劑可包括(但不限于)有機(jī)、非水性或水性、質(zhì)子性或非質(zhì)子性、極性或非極性溶劑，例如酮類例如丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基叔-或異-丁基酮等；內(nèi)酯類例如戊內(nèi)酯；醚類例如乙醚、二異丙醚、乙二醇二甲基醚、四氫呋喃、二F惡烷等；烴類例如甲苯、己烷等；氯化烴類例如二氯甲烷、氯仿等；低分子量脂肪醇類例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、丁醇等；酯類例如乙酸低級(jí)烷基酯(例如乙酸乙酯)等；酰胺或內(nèi)酰胺類例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；腈類例如乙腈等；或亞砜例如DMSO等；或水；或其混合物。合適的溶劑或非溶劑(nonsolvent)可通過在各種溶劑中測定溶解度來確定。在本發(fā)明的意義內(nèi)，當(dāng)提及可完全或部份水可混溶的有機(jī)溶劑(例如適用于鹽的形成和/或結(jié)晶的溶劑)作為具體溶劑時(shí)，是指低分子量脂肪醇，例如乙醇，并任選與水組
I=I O在另一方面中，本發(fā)明涉及一種制備本發(fā)明鹽，尤其結(jié)晶形式鹽的方法，其包括如下一個(gè)或多個(gè)步驟i)形成包含1_[ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤與酸(例如任一本文所述藥學(xué)可接受酸，尤其以舉例方式在以下實(shí)例所述的任一種酸)的溶液；ii)誘發(fā)該鹽例如從溶液中結(jié)晶；以及iii)回收結(jié)晶1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤鹽。在此方法的一個(gè)實(shí)施方式中，1_[ 甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤與酸為1 1的化學(xué)計(jì)量比。在此方法的另一實(shí)施方式中，可在醇(尤其乙醇)中，任選在水存在下進(jìn)行反應(yīng)和 /或(重)結(jié)晶。將所制備的鹽轉(zhuǎn)化為另一種鹽(例如可通過與合適酸反應(yīng)或通過適用的離子交換方法)。同樣地，可將所獲得的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物(例如通過合適堿進(jìn)行中和，并分離或不分離該游離堿，例如通過萃取)，該游離化合物可通過酸化再次轉(zhuǎn)化為鹽。在此方式中， 可將生理學(xué)不可接受的鹽轉(zhuǎn)化為生理學(xué)可接受的鹽。在另一方面中，本發(fā)明涉及呈固體形式，包括無定形、半無定形、多晶型、半結(jié)晶及結(jié)晶形式以及其混合物的本發(fā)明鹽(包括其溶劑合物與水合物)。對(duì)于更詳細(xì)的實(shí)例，本發(fā)明涉及部份結(jié)晶形式(例如約5至20%結(jié)晶)以及基本上結(jié)晶形式(例如大于約20、30、40、50、50、70、80、90或95 %結(jié)晶的任一種)的本發(fā)明鹽 (包括其混合或不混合的溶劑合物和水合物)。結(jié)晶形式的存在以及結(jié)晶程度(％ )通過本領(lǐng)域技術(shù)人員利用X-射線粉末衍射 (XRPD)來確定。還可使用其它技術(shù)，如固態(tài)NMR、FT-IR、Raman光譜法、差示掃描量熱法 (DSC)及微量量熱法(microcalorimetry)。本發(fā)明鹽的結(jié)晶形式和多晶型的特征在于下文實(shí)例所顯示的其熔點(diǎn)(例如，通過 DSC方法獲得)或其各自的χ-射線粉末衍射光譜數(shù)據(jù)或包含主峰(例如相對(duì)強(qiáng)度大于或等于約10%、20%或25%等)的圖譜。例如本發(fā)明鹽酸鹽的結(jié)晶形式具有基本上如表10定義和/或基本上如圖9定義的X-射線粉末衍射圖型。結(jié)晶形式和多晶型可通過結(jié)晶本發(fā)明化合物制備。可將多種結(jié)晶技術(shù)用于形成和分離晶體化合物和多晶型，例如本文所述的任一晶體形成方法，例如從合適溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶或沉淀、攪拌懸浮液(相平衡)、漿化、溶劑蒸發(fā)、自然或強(qiáng)制冷卻至適宜溫度以引發(fā)結(jié)晶、在結(jié)晶期間在極快至極慢的冷卻速率范圍內(nèi)使用適宜冷卻模式、施加適宜壓力、 使用晶種、重結(jié)晶、過濾、清洗(例如在結(jié)晶溶劑中)和/或干燥(例如減壓和/或升溫下)。結(jié)晶形式還可通過加熱或熔化所得形式，接著逐漸或快速冷卻下獲得；以此方式， 多晶型或結(jié)晶形式可相互轉(zhuǎn)換。在另一方面中，本發(fā)明涉及基本上純化的形式(例如基本上不含雜質(zhì)和/或其它形式)，例如，具有約> 80%、> 85%,> 90%,> 95%,> 98%、或> 99%純度的各個(gè)形式的本發(fā)明鹽(包括其溶劑合物、水合物、多晶型、結(jié)晶和無定形形式)。在另一方面中，本發(fā)明涉及基本上純化形式的本發(fā)明鹽(包括其溶劑合物、水合物、多晶型、結(jié)晶和無定形形式)，其指例如各個(gè)形式包含小于20重量％、小于10重量％、小于5重量％、小于3重量％或小于1重量％的任何雜質(zhì)或其它物理形式。本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防糖尿病，尤其II型糖尿病的本文所述的鹽。本發(fā)明還涉及本文所述鹽在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病，尤其II型糖尿病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防糖尿病，尤其II型糖尿病的藥物組合物，其中該藥物組合物包含本文所述鹽和任選的一種或多種藥學(xué)可接受載體和/或稀釋劑。本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防糖尿病，尤其II型糖尿病的包括試劑盒的固定或非固定組合，其中該組合包括本文所述鹽和任選的一種或多種其它活性物質(zhì)，例本文所述活性物質(zhì)中的任一種。本發(fā)明還涉及本文所述的鹽與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如本文所提及活性物質(zhì)中的任一種)的組合在制備治療和/或預(yù)防糖尿病，尤其II型糖尿病的藥物組合物中的用途。本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防糖尿病，尤其II型糖尿病的藥物組合物，該藥物組合物包含本文所述鹽和任選的一種或多種其它活性物質(zhì)，例如本文所述活性物質(zhì)中的任一種。本發(fā)明還涉及一種治療和/或預(yù)防糖尿病，尤其II型糖尿病的方法，該方法包括將有效量的本文所述鹽，任選分別、依次、同時(shí)、并行或按時(shí)間交替(chronologically staggered)，與有效量的一種或多種其它活性物質(zhì)(例如本文所述活性物質(zhì)中的任一種) 給予有需要的個(gè)體(尤其人類患者)。此外，本文所述鹽可用于如下方法中的一或多種-預(yù)防代謝疾病、減緩代謝疾病的進(jìn)展、延遲或治療代謝疾?。?改善血糖控制和/或減少空腹血糖、餐后血糖和/或糖化血紅蛋白HbAlc；-預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量異常、胰島素抵抗和/或代謝綜合征至II型糖尿病的進(jìn)程；-預(yù)防選自糖尿病并發(fā)癥的病況或病癥、減緩該病況或病癥的進(jìn)展、延遲或治療該病況或病癥；-減輕體重或防止體重增加或促進(jìn)體重減輕；-預(yù)防或治療胰腺β細(xì)胞變性和/或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞功能和/或刺激和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能；和/或-維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；可通過本發(fā)明療法改善這些代謝病或病癥的實(shí)例，包括(但不限于)，I型糖尿病、 II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖、高血脂、高膽固醇血癥、血脂異常、代謝綜合征X、肥胖、高血壓、慢性全身性炎癥、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病、腎病、動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙及骨質(zhì)疏松癥。化合物1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照 W02004/018468,實(shí)例 2 (142))， 其還稱為BI 1356，具有下式
權(quán)利要求
1.1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-⑶-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤與藥學(xué)可接受酸形成的化學(xué)計(jì)量比為1 1的鹽。
2.1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-⑶-氨基-哌啶-ι-基)-黃嘌呤與選自以下酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、 乙酸、2，2- 二氯乙酸、己二酸、抗壞血酸(其D-或L-形式，尤其為其L-形式)、天冬氨酸 (其D-或L-形式，尤其為其L-形式)、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基-苯甲酸、樟腦酸(其 (+)_或(-)-形式，尤其為其(+)_形式)、樟腦- ο-磺酸(其(+)_或(-)-形式，尤其為其 (+)_形式)、癸酸(羊蠟酸)、己酸(羊油酸)、辛酸(羊脂酸)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、 龍膽酸、葡庚糖酸(其D-或L-形式，尤其為其D-形式)、葡萄糖酸(其D-或L-形式，尤其為其D-形式)；葡糖醛酸(其D-或L-形式，尤其為其D-形式)、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸(其D-或L-形式)、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸(其D-或L-形式)、丙二酸、扁桃酸(其D-或L-形式)、甲磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(撲酸)、 丙酸、焦谷氨酸(其D-或L-形式，尤其為其L-形式)、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸(其D-或L-形式)、硫氰酸、甲苯磺酸(尤其為其對(duì)位-異構(gòu)體)和十一碳烯酸，或其溶劑合物、水合物或其混合物。
3.權(quán)利要求1或2的鹽，其選自苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、 甲磺酸鹽、水楊酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、乙醇酸鹽、丙二酸鹽及龍膽酸鹽，或其有機(jī)溶劑合物、水合物或水合物/有機(jī)溶劑合物的混合物，或其任一情況的晶體形式。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的鹽，其為溶劑合物的形式。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的鹽，其為有機(jī)溶劑合物的形式，例如，為乙醇合物的形式。
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的鹽，其為水合物的形式。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的鹽，其為水合物/有機(jī)溶劑合物的混合物的形式，例如，為水合物/乙醇合物的混合物的形式。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的鹽，其為結(jié)晶、部份結(jié)晶、無定形或多晶型的形式。
9.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，任選組合一種或多種藥學(xué)可接受載體和/或稀釋劑。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其還包含一種或多種其它活性物質(zhì)。
11.藥物組合物，其通過將權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物與一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑，以及任選的一種或多種其它活性物質(zhì)混合而制得。
12.—種治療和/或預(yù)防酶DPP-4介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥，尤其是II型糖尿病的方法，其包括向需要的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，任選組合一種或多種其它治療活性劑。
13.一種制備權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的酸加成鹽的方法，其包括以下的一步或多步i)形成包含1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤與酸的溶液； )誘發(fā)該鹽結(jié)晶；及iii)回收該結(jié)晶的1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤鹽。
14.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的鹽的有機(jī)溶液，例如，醇溶液，該溶液任選還包含水。
15.權(quán)利要求13或14所述的溶液，其中該溶劑為乙醇，任選含有水。
全文摘要
本發(fā)明涉及DPP-4抑制劑1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的新的鹽形式及其在用于治療II型糖尿病的藥物組合物中的用途，以及它們的制備。
文檔編號(hào)C07D473/04GK102256976SQ200980151097
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日
發(fā)明者彼得.西格, 沃爾德馬.弗倫格爾 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司