專利名稱：(s)-3-羥基吡咯烷及其n-衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：
(S)-3-羥基吡咯烷是合成達非那新(Darifenacin)重要中間體，達非那新用于治療尿失禁、尿急和尿頻等膀胱活動過度癥(OAB)，其M3作用在所有OAB治療藥物中具有獨特性，制成緩釋片可減少中樞神經(jīng)和心血管不良反應的發(fā)生率，達非那新緩釋片以新觀念治療膀胱活動過度癥非常有用。
文獻(Tetrahedron Letters，1991，32(3)，401-404；Tetrahedron，1992，48(16)，3313-3322；Journal of Medicinal Chemistry，1994，37(14)，2138-2144；Heterocycles，1996，43(2)，41 5-423)報道了(S)-3-乙酰氧基-2，5-二羰基-N-芐基吡咯烷的一種合成方法，以L-蘋果酸為原料和乙酰氯反應保護羥基并使L-蘋果酸成分子內(nèi)酸酐，再和芐胺成環(huán)。反應路線長、工藝復雜、總收率低，不能滿足工業(yè)化的要求。
文獻(CN101289445；Journal of Molecular Catalysis AChemical，2006，250(1-2)，104-113；)報道了(S)-3-羥基-N-芐基吡咯烷的一種合成方法，以LiAlH4為還原劑，使得還原反應工藝不安全難以工業(yè)化。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法。
本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn) (S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，所述(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物具有式(1)所示結(jié)構(gòu)
其特征在于包括以下步驟 ①將起始原料L-蘋果酸與胺或氨在溶劑中于55～150℃反應成酰胺，得到式(2)所示結(jié)構(gòu)的中間體
胺或氨與L-蘋果酸的摩爾比為0.6∶1～1.5∶1； ②將步驟①中得到的酰胺在溶劑中于80～250℃閉環(huán)成二羰基亞胺，得到中間體3，結(jié)構(gòu)所示為式(3)
③將步驟②中得到的中間體3在溶劑中，在酸或酰氯存在的條件下與金屬硼氫化物于-30～70℃反應；或與紅鋁于50～150℃反應， 得到式(1)所示結(jié)構(gòu)的(S)-3-羥基-N-取代吡咯烷1
④將步驟③中R為芐基的中間體4在溶劑中，于0.2～5MPa、45～100℃在催化劑下氫化，得到(S)-3-羥基吡咯烷1a，結(jié)構(gòu)所示為式(1a)
進一步地，上述的(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，其特征在于式(1)中的R為H、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOCH3、-CH2CONH2或-CH2Ph。
更進一步地，上述的(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，步驟①中，所述的氨是指氨氣或氨水，胺是指甲胺、乙胺、甘氨酸甲酯或芐胺，溶劑是指甲醇、乙醇、丙醇、水中的一種或幾種的混合物。
更進一步地，上述的(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，步驟②中，所述溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲苯、氯仿、二氯乙烷中的一種或幾種的混合物。
更進一步地，上述的(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，步驟③中，所述的酸為LiCl、AlCl3、I2、硫酸、乙酸、三氟化硼或三氟乙酸，酰氯為氯化亞砜、三氯氧磷或甲基氯化亞砜，所述的金屬硼氫化合物為硼氫化鈉或硼氫化鉀，所述的紅鋁為[NaAl(OCH2CH2OCH3)2]H2和甲苯的混合液，所述溶劑為醚類、醇類、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、水中的一種或幾種的混合物。所述醚類為乙醚、叔丁基甲醚、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。所述醇類為甲醇、乙醇或叔丁醇。
再進一步地，上述的(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，步驟④中，所述催化劑為鈀炭或雷尼鎳，所述溶劑為醇類、水中的一種或兩種的混合物。所述醇類為甲醇、乙醇或叔丁醇。
本發(fā)明技術(shù)方案突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在 ①本發(fā)明所使用的原料價格低廉、綠色環(huán)保，常規(guī)生產(chǎn)設備能夠生產(chǎn)； ②本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其具有路線更短、收率更高、成本更低、安全環(huán)保、操作簡單等優(yōu)點，并已經(jīng)工業(yè)化生產(chǎn)。



下面結(jié)合附圖對本發(fā)明技術(shù)方案作進一步說明 圖1本發(fā)明反應方程式。

具體實施例方式 本發(fā)明提供一種(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，其具有路線更短、收率更高、成本更低、安全環(huán)保、操作簡單等優(yōu)點，并適合工業(yè)化生產(chǎn)。
如圖1所示，(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，所述(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物具有式(1)所示結(jié)構(gòu)
以L-蘋果酸為原料，先與胺(或氨)成酰胺，再閉環(huán)成二酰亞胺、還原等合成步驟，最終得到目標產(chǎn)物，具體包括以下步驟 ①將起始原料L-蘋果酸與胺或氨在溶劑中于55～150℃反應成酰胺，得到式(2)所示結(jié)構(gòu)的中間體
胺或氨與L-蘋果酸的摩爾比為0.6∶1～1.5∶1； ②將步驟①中得到的酰胺在溶劑中于80～250℃閉環(huán)成二羰基亞胺，得到中間體3，結(jié)構(gòu)所示為式(3)
③將步驟②中得到的中間體3在溶劑中，在酸或酰氯存在的條件下與金屬硼氫化物于-30～70℃反應；或與紅鋁于50～150℃反應， 得到式(1)所示結(jié)構(gòu)的(S)-3-羥基-N-取代吡咯烷1
④將步驟③中R為芐基的中間體4在溶劑中，于0.2～5MPa、45～100℃在催化劑下氫化，得到(S)-3-羥基吡咯烷1a，結(jié)構(gòu)所示為式(1a)
其中，式(1)中的R為H、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOCH3、-CH2CONH2或-CH2Ph。
步驟①中，所述的氨是指氨氣或氨水，胺是指甲胺、乙胺、甘氨酸甲酯或芐胺，溶劑是指甲醇、乙醇、丙醇、水中的一種或幾種的混合物。
步驟②中，所述溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲苯、氯仿、二氯乙烷中的一種或幾種的混合物。
步驟③中，所述的酸為LiCl、AlCl3、I2、硫酸、乙酸、三氟化硼或三氟乙酸，酰氯為氯化亞砜、三氯氧磷或甲基氯化亞砜，所述的金屬硼氫化合物為硼氫化鈉或硼氫化鉀，所述的紅鋁為[NaAl(OCH2CH2OCH3)2]H2和甲苯的混合液，所述溶劑為醚類、醇類、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、水中的一種或幾種的混合物。所述醚類為乙醚、叔丁基甲醚、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。所述醇類為甲醇、乙醇或叔丁醇。
步驟④中，所述催化劑為鈀炭或雷尼鎳，所述溶劑為醇類、水中的一種或兩種的混合物。所述醇類為甲醇、乙醇或叔丁醇。
實施例13-羥基-N-芐基-2，5-二羰基亞胺3的合成 將L-蘋果酸(116.0g，0.865mol)溶于甲醇200mL中，升溫至回流，滴加芐胺(92.0g，0.859mol)和甲醇(50mL)的混合溶液，反應結(jié)束后減壓蒸餾甲醇，得到淡黃色的油狀物。加入甲苯250mL，升溫至回流共沸除水。反應結(jié)束后降溫析晶，得白色固體155.2g，熔點99～101.5℃，收率86.3％。元素分析結(jié)果(理論值C＝64.38％；H＝5.40％；N＝6.83％；O＝23.39％；檢測值C＝65.51％；H＝5.64％；N＝6.59％；O＝22.26％。) 實施例23-羥基-N-芐基吡咯烷1的合成 將紅鋁溶液(422g，1.461mol)溶于甲苯(100mL)中，氮氣保護，滴加3-羥基-N-芐基-2，5-二羰基亞胺(100g，0.487mol)的甲苯(50mL)溶液，升溫至回流。反應結(jié)束在-10～25℃滴加氫氧化鈉水溶液，滴加完畢，補加氯仿400mL。分層，水層用氯仿500mL×2萃取，合并有機層，飽和食鹽水100mL洗滌。有機層減壓濃縮，得淡黃色油狀物76.5g，收率87.4％。元素分析結(jié)果(理論值C＝74.54％；H＝8.53％；N＝7.90％；O＝9.03％；檢測值C＝75.49％；H＝8.54％；N＝7.43％；O＝8.54％。) 實施例33-羥基吡咯烷1a的合成 將3-羥基-N-芐基吡咯烷(190g，1.072mol)溶于甲醇1200mL中，加入10％鈀炭9g，冰乙酸63mL，在0.2MPa壓力55℃溫度反應，反應結(jié)束，加入氫氧化鉀溶液，減壓蒸餾，加入二氯甲烷500mL，過濾，減壓蒸餾得淡黃色油狀物76.5g，收率98.2％，e.e.99.66％。元素分析結(jié)果(理論值C＝55.15％；H＝10.41％；N＝16.08％；O＝18.36％；檢測值C＝56.10％；H＝10.32％；N＝15.65％；O＝17.93％。) 上述實施例僅為更加詳細的說明本發(fā)明，本發(fā)明的范圍不僅局限于此。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其所使用的原料價格低廉，步驟減少，總產(chǎn)率更高，操作簡單，具有工業(yè)化生產(chǎn)價值。
需要理解到的是以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以作出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
1.(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，所述(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物具有式(1)所示結(jié)構(gòu)
其特征在于包括以下步驟
①將起始原料L-蘋果酸與胺或氨在溶劑中于55～150℃反應成酰胺，得到式(2)所示結(jié)構(gòu)的中間體
胺或氨與L-蘋果酸的摩爾比為0.6∶1～1.5∶1；
②將步驟①中得到的酰胺在溶劑中于80～250℃閉環(huán)成二羰基亞胺，得到中間體3，結(jié)構(gòu)所示為式(3)
③將步驟②中得到的中間體3在溶劑中，在酸或酰氯存在的條件下與金屬硼氫化物于-30～70℃反應；或與紅鋁于50～150℃反應，得到式(1)所示結(jié)構(gòu)的(S)-3-羥基-N-取代吡咯烷1
④將步驟③中R為芐基的中間體4在溶劑中，于0.2～5MPa、45～100℃在催化劑下氫化，得到(S)-3-羥基吡咯烷1a，結(jié)構(gòu)所示為式(1a)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，其特征在于式(1)中的R為H、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOCH3、-CH2CONH2或-CH2Ph。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，其特征在于步驟①中，所述的氨是指氨氣或氨水，胺是指甲胺、乙胺、甘氨酸甲酯或芐胺，溶劑是指甲醇、乙醇、丙醇、水中的一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，其特征在于步驟②中，所述溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲苯、氯仿、二氯乙烷中的一種或幾種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，其特征在于步驟③中，所述的酸為LiCl、AlCl3、I2、硫酸、乙酸、三氟化硼或三氟乙酸，酰氯為氯化亞砜、三氯氧磷或甲基氯化亞砜，所述的金屬硼氫化合物為硼氫化鈉或硼氫化鉀， 所述的紅鋁為[NaAl(OCH2CH2OCH3)2]H2和甲苯的混合液，所述溶劑為醚類、醇類、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、水中的一種或幾種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，其特征在于所述醚類為乙醚、叔丁基甲醚、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，其特征在于所述醇類為甲醇、乙醇或叔丁醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，其特征在于步驟④中，所述催化劑為鈀炭或雷尼鎳，所述溶劑為醇類、水中的一種或兩種的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，其特征在于所述醇類為甲醇、乙醇或叔丁醇。
全文摘要
本發(fā)明提供一種(S)-3-羥基吡咯烷及其N-衍生物的制備方法，以L-蘋果酸為原料，先與胺(或氨)成酰胺，再閉環(huán)成二酰亞胺、還原等合成步驟，最終得到目標產(chǎn)物。本發(fā)明與其它的合成路線相比較，其具有路線更短、收率更高、成本更低、安全環(huán)保、操作簡單等特點。
文檔編號C07D207/12GK101759619SQ20101001797
公開日2010年6月30日 申請日期2010年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月19日
發(fā)明者劉中華, 韋偉, 初虹, 任海峰, 劉世領(lǐng) 申請人:蘇州天馬精細化學品股份有限公司