專利名稱：手性4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-羥基-2-氧化-1-卩比咯烷乙酰胺的制備方法，尤其涉及到手性4-羥基_2_氧化-1-卩比咯燒乙酸胺的制備方法。
背景技術(shù)：
混旋4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺是一種治療老年癡呆的藥物，而手性4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺具有更好的生理作用。有關(guān)4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制備有許多研究報(bào)道和專利文獻(xiàn)，其中歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P223328，以及日本公開特許文獻(xiàn)87-26267、91-181458及87-2826964的說明書中均提到用4-氯-3-羥基丁酸乙酯與甘氨酰胺鹽酸鹽反應(yīng)制備混旋4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺，但未見手性4-羥 基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種收率高、并且適應(yīng)于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的手性4-羥基_2_氧化-1-卩比咯燒乙酸胺的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案。手性4-羥基-2-氧化-1-卩比咯烷乙酰胺的制備方法，包括以下步驟(I)在反應(yīng)釜中加入醇類溶劑、結(jié)構(gòu)式⑴的4-氯乙酰乙酸乙酯、結(jié)構(gòu)式(IV)的催化劑，4-氯乙酰乙酸乙酯與催化劑的摩爾比為(100 100000) 1，密封反應(yīng)釜，以氮?dú)庵脫Q反應(yīng)釜中的空氣，然后以氫氣置換反應(yīng)釜中的氮?dú)?，控制氫氣壓力為I 40atm，在溫度為30 120°C、攪拌狀態(tài)下進(jìn)行不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(II)的4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的醇類溶液，放置冷卻；(2)在步驟(I)得到的溶液中分別加入與4-氯乙酰乙酸乙酯等摩爾的甘胺酰胺鹽酸鹽、與4-氯乙酰乙酸乙酯等摩爾的碳酸鈉，一邊攪拌一邊回流反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(III)的手性4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺；
權(quán)利要求
1.手性4-羥基-2-氧化-1-卩比咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1) 在反應(yīng)釜中加入醇類溶劑、結(jié)構(gòu)式(I )的4-氯乙酰乙酸乙酯、結(jié)構(gòu)式(IV)的催化劑，4-氯乙酰乙酸乙酯與催化劑的摩爾比為(100 100000) :1，密封反應(yīng)釜，以氮?dú)庵脫Q反應(yīng)釜中的空氣，然后以氫氣置換反應(yīng)釜中的氮?dú)?，控制氫氣壓力為I 40atm，在溫度為30 120°C、 攪拌狀態(tài)下進(jìn)行不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(II)的4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的醇類溶液，放置冷卻J2)在步驟⑴得到的溶液中分別加入與4-氯乙酰乙酸乙酯等摩爾的甘胺酰胺鹽酸鹽、與4-氯乙酰乙酸乙酯等摩爾的碳酸鈉，一邊攪拌一邊回流反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(III) 的手性4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于步驟⑴中所述醇類溶劑為乙醇，4-氯乙酰乙酸乙酯與催化劑的摩爾比為(1000 5000):1，氫氣壓力為10 20atm，溫度為60 90°C，不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)為2 48小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的手性4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法， 其特征在于將步驟⑵結(jié)束后得到的反應(yīng)液進(jìn)行純化，其步驟為將步驟⑵結(jié)束后得到的反應(yīng)液趁熱過濾，濾除無機(jī)鹽，將濾液濃縮后得到手性4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺粗品；再將所得的粗品經(jīng)離子交換樹脂純化進(jìn)一步除鹽，然后經(jīng)重結(jié)晶、并干燥后得到手性 4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的手性4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于回流反應(yīng)的時(shí)間為2 20小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種手性4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，包括以下步驟⑴在反應(yīng)釜中加入醇類溶劑、4-氯乙酰乙酸乙酯、催化劑，4-氯乙酰乙酸乙酯與催化劑的摩爾比為(100～100000)∶1，密封反應(yīng)釜，以氮?dú)庵脫Q反應(yīng)釜中的空氣，然后以氫氣置換反應(yīng)釜中的氮?dú)?，控制氫氣壓力?～40atm，在溫度為30～120℃、攪拌狀態(tài)下進(jìn)行不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，得到4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的醇類溶液，放置冷卻；⑵在步驟⑴得到的溶液中分別加入與4-氯乙酰乙酸乙酯等摩爾的甘胺酰胺鹽酸鹽、與4-氯乙酰乙酸乙酯等摩爾的碳酸鈉，一邊攪拌一邊回流反應(yīng)，得到手性4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺；本發(fā)明總收率高達(dá)40％，具有極大的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07D207/273GK102993079SQ201210545069
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月17日
發(fā)明者陳小萍, 陳穎, 夏秋霞, 劉紀(jì)才 申請(qǐng)人:蘇州浩波科技股份有限公司