專(zhuān)利名稱(chēng)：吉非替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物制備的技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7_甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼(Gefitinib))的制備方法。
背景技術(shù)：
吉非替尼(Gefitinib)是由Astra Zeneca公司開(kāi)發(fā)的一種針對(duì)EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制劑。2002年首次于日本上市，治療其它化療無(wú)效或不適合化療的局部晚期或者復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌，2003年5月在美國(guó)及澳大利亞獲準(zhǔn)作為三線(xiàn)單一治療藥物用于晚期非小細(xì)胞肺癌，它是第一個(gè)用于實(shí)體瘤治療的針對(duì)特定靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。吉非替尼在2005年2月25日經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)正式在中國(guó)上市(商品名吉非替尼)用于治療接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。吉非替尼為下式的4- (3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6- (3_嗎啉丙氧基)喹唑啉
權(quán)利要求
1.一種吉非替尼(I)的制備方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，該適當(dāng)?shù)娜軇槎栊匀軇?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，該惰性溶劑選自丙酮、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、氯仿及類(lèi)似溶齊IJ。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，該適當(dāng)溫度為室溫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，該適當(dāng)溫度為15至 40 "C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，該反應(yīng)促進(jìn)劑選自偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二丙酯、偶氮二羧酸二甲酯及其類(lèi)似物質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，該反應(yīng)促進(jìn)劑還包括三苯基膦或三苯基膦-PEG-衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，使用偶氮二羧酸二異丙酯和三苯基膦作為反應(yīng)促進(jìn)劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，三苯基膦與偶氮二羧酸二異丙酯的摩爾比為1 1-10 1或1 1-1 10。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，4-(3-羥基丙基)-嗎啉與式(II)化合物的摩爾比為1 1-10 1。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，三苯基膦與式(II)化合物的摩爾比為1 1-10 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制備方法。根據(jù)本發(fā)明的制備吉非替尼的方法，其特征是使用吉非替尼的中間體4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉與4-(3-羥基丙基)-嗎啉在適當(dāng)條件下經(jīng)醚化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物吉非替尼。吉非替尼(I)。
文檔編號(hào)C07D239/94GK102153518SQ20101010910
公開(kāi)日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2010年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月11日
發(fā)明者劉赟, 王先桓, 趙長(zhǎng)闊 申請(qǐng)人:江蘇德芳醫(yī)藥科研有限公司