專利名稱：一種吉非替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物合成領(lǐng)域，具體地說涉及一種4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啡啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼)的制備 方法。
背景技術(shù)：
4_(3_氯_4_氟苯基氨基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啡啉丙氧基)喹唑啉(吉非 替尼，Gefitinib，商品名易瑞沙，Iressa)是表皮生長因子(EGFR )酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，目前臨床主要用于非小細(xì)胞肺癌的治 療。
Gefitinib
吉非替尼分子結(jié)構(gòu)式
吉非替尼的合成路線主要是阿斯特拉曾尼卡有限公司的K. H.吉布 森報(bào)道的(WO9633980, CN96193526),其合成路線如下該路線以6, 7-二曱氧基-3, 4-二氫喹唑啉-4-酮為原料，用曱 磺酸和L-蛋氨酸選擇性脫掉6位曱基，乙?；Ｗo(hù)，，接著氯代，和 3-氯-4-氟苯胺胺化，脫保護(hù)，最后和卣代-3-嗎啡啉基丙烷反應(yīng)得到 吉非替尼。該方法要使用大量的甲磺酸和L-蛋氨酸脫曱基，這兩種 試劑無法回收，環(huán)境污染大，反應(yīng)的收率也比較低(<50%)。
中國藥科大學(xué)的金波等(中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005， 36， 92-94 )基本采用該專利方法制備得到吉非替尼，也存在環(huán)境污染大，反應(yīng) 收率低的問題。
阿斯特拉曾尼卡有P艮^^司的J. P.吉爾岱和D.莫笛對公司原合 成方法進(jìn)行了改進(jìn)，設(shè)計(jì)了一個(gè)適合工業(yè)化的合成路線( WO2004024703 ):該路線以異香蘭素為原料，先將醛基轉(zhuǎn)化為氰基，然后硝化，還
原硝基，水解氛基為酰胺，環(huán)合，氯代，最后和3_氯-4-氟苯胺反應(yīng) 得到吉非替尼。該方法雖有改進(jìn)，可以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，但其氰基的 水解比較難控制，不可避免有水解到酸的副產(chǎn)物。
沈陽藥科大學(xué)的袁立等(中國藥物化學(xué)雜志，2005， 15， 39)采 用3_羥基4-曱氧基苯曱酸曱酯為原料，路線和J. P.吉爾岱等的方法 基本類似，也存在反應(yīng)副產(chǎn)物多的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種吉非替尼的制備方法， 以解決現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷。
本發(fā)明所提供的吉非替尼的制備方法，其具體步驟為
① 以異香蘭素為原料，和鹽酸羥胺反應(yīng)將醛基轉(zhuǎn)化為M得到化 合物1;
② 化合物1和1-氯-3-嗎啡啉丙烷在無機(jī)或有4幾堿作用下反應(yīng)得 到化合物2;③ 化合物2在混酸中硝化得到化合物3;
④ 化合物3氧化得到化合物4;
⑤ 化合物4還原得到化合物5;
⑥ 化合物5環(huán)化得到化合物6;
⑦ 化合物6經(jīng)氯代后和3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)得到吉非替尼。 其中化合物1-6的具體結(jié)構(gòu)式見"吉非替尼的合成路線圖"中的標(biāo)識。
其中步驟①中，反應(yīng)的溶劑為苯、曱苯、二曱苯、二曱基甲酰 胺或二曱亞砜；脫水劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、醋酐或二氯亞砜；
步驟②中，反應(yīng)的溶劑為苯、曱苯、二曱苯、二曱基曱酰胺或二 曱亞砜；無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；有機(jī)堿為 三乙胺、二異丙基乙基胺、三曱胺、三丙胺或三正丁胺；催化劑為四 丁基碘化銨，四丁基溴化銨或四丁基氯化銨；
步驟③中，混酸為醋酸與硝酸、辟u酸與硝酸、醋酸與發(fā)煙硝酸、 醋酸與硫酸和發(fā)煙硝酸、或硫酸與發(fā)煙硝酸；反應(yīng)溫度為O-70度；
步驟④中，反應(yīng)的溶劑為二曱基甲酰胺、二曱亞砜、曱醇、乙醇 或異丙醇；氧化試劑為過氧化氫、過氧化叔丁醇、過硼酸鈉、過硼酸 鉀或過氧化苯曱酸，優(yōu)選過氧化氫、過硼酸鈉；
步驟⑤中，反應(yīng)的溶劑為1-4碳的醇或乙酸乙酯，優(yōu)選曱醇和 乙醇；催化劑為2%-20% (重量百分比)含量的把碳、鹽酸或醋酸； 還原試劑為氫氣、曱酸銨、甲酰銨、鐵粉、鋅粉或保險(xiǎn)粉；
步驟 中，環(huán)化試劑為甲酸或曱酰胺；步驟⑦中，氯代試劑為二氯亞砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷
或三氯氧膦；溶劑為曱苯、二氯曱烷、二曱亞砜、正己烷或二氯乙烷。本發(fā)明的具體的合成路線如下所示
Gefitlnlb
吉非替尼的合成路線圖本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上述技術(shù)方案，結(jié)合具體實(shí)施例，不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動(dòng)可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于
一、 本發(fā)明避免了現(xiàn)有技術(shù)中必須脫曱基，上保護(hù)和脫保護(hù)的方法，縮短了合成路線；
二、 將硝基還原再水解氰基改為氧化氰基然后再還原硝基，從而避免了氰基水解過程中水解過頭的風(fēng)險(xiǎn)；
三、 先氧化氰基到酰胺，產(chǎn)物是固體，水溶性差，可以很容易離心，避免使用大量溶劑萃取。
四、 所有反應(yīng)條件都很溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下的實(shí)施例只是用于說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。實(shí)施例1
①化合物1的合成10L四口瓶中加入5L重蒸曱苯，攪拌下加入原料異香蘭素lkg，500g鹽酸羥胺，160g對曱苯磺酸和5kg無水碌b酸《美，加熱回流6小時(shí)，冷至室溫，過濾，濾餅用熱的乙酸乙酯熱提至TLC檢測無產(chǎn)品，合并，水洗，飽和鹽水洗，干燥，濃縮至產(chǎn)品大量析出，加入2. 5L石油醚，抽濾，少量石油醚洗滌，干燥得產(chǎn)品750g左右。
② 化合物2的合成
化合物l (lkg), 3-嗎啡啉-1-氯丙烷2kg,碳酸鉀3kg,四丁基硪化銨500g和5升DMSO加入10升四口瓶中，加熱回流，TLC檢測反應(yīng)完全后，冷卻，倒入10升冰水中，用二氯曱烷萃取，鹽水洗滌，干燥，濃縮得到產(chǎn)品化合物2 (1. 5kg )，備用。
③ 化合物3的合成
將化合物2 (lkg )溶于5升醋酸中，滴加到冷至0度的硝酸(3升)，中，控制溫度不超過10度，加畢，攪拌至反應(yīng)結(jié)束，攪拌下倒入50升水水中，析出大量固體，攪拌30分鐘后離心，水洗，烘千，甲醇重結(jié)晶得化合物3 (lkg)。
④ 化合物4的合成
將化合物3 (lkg )加入DMSO ( 2升)中，加入2kg碳酸鉀，快速滴加雙氧水l升，加完，倒入20升水水中，析出大量固體，離心，干燥，烘干得化合物4 (lkg )。
⑤ 化合物5的合成
將化合物4(lkg)加入8升曱醇中，加入lkg曱酸銨，200g Pd/C，加熱回流，反應(yīng)完全后，冷至室溫，抽濾，濾液濃縮干，剩余物化合物5直接用于下一步反應(yīng)。
⑥ 化合物6的合成
將化合物5 (lkg )加入到4升甲酰胺和4升甲酸的混合液中， 加熱回流反應(yīng)至原料消失，冷卻至室溫，水箱中放置過夜，抽濾，濾 餅用丙酮洗滌，烘千，得到化合物6約800g。
⑦ 吉非替尼的合成
將化合物6 (lkg)加入到20升二氯亞砜中，加畢加入50毫升 DMF,加熱回流，固體溶解后再反應(yīng)30分鐘，小心減壓蒸出過量的二 氯亞砜，冷卻至室溫，加入二氯甲烷溶解，小心加到飽和碳酸氫鈉溶 液中，有大量氣體產(chǎn)生，調(diào)pH至中性，水洗，干燥，濃縮，得到的 產(chǎn)品和間氨基苯乙炔鹽酸鹽500g加入10升四口瓶中，加入5升DMF， 置換氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至100度反應(yīng)，反應(yīng)過夜后冷卻到10度，抽濾， 濾餅用乙酸乙酯洗滌，烘干得產(chǎn)品吉非替尼鹽酸鹽約lkg,用曱醇重 結(jié)晶，含量99.2%。將吉非替尼鹽酸鹽溶于熱水中，用氨水調(diào)pH到 8-9,析出大量固體，離心，千燥得吉非替尼約800g，含量99.2%。 光鐠數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)吻合。
實(shí)施例2
①化合物1的合成
10L四口瓶中加入5L重蒸甲苯，攪拌下加入原料異香蘭素lkg, 500g鹽酸羥胺，160g對甲笨璜酸和4kg無水石克酸鈉，加熱回流16小 時(shí)，冷至室溫，過濾，濾餅用熱的乙酸乙酯熱提至TLC檢測無產(chǎn)品， 合并，水洗，飽和鹽水洗，干燥，濃縮至產(chǎn)品大量析出，加入2. 5L
10石油醚，抽濾，少量石油醚洗滌，干燥得產(chǎn)品800g左右。
② 化合物2的合成
化合物l (lkg)， 3-嗎啡啉-1-氯丙烷2kg,碳酸鉀3kg，四丁基 溴化銨100g和5升DMF加入10升四口瓶中，加熱回流，TLC檢測反 應(yīng)完全后，冷卻，倒入10升水水中，用二氯曱烷萃取，鹽水洗滌， 干燥，濃縮得到產(chǎn)品化合物2 (1.45kg)，備用。
③ 化合物3的合成
將化合物2 (lkg )溶于5升醋酸中，滴加到冷至0度的硝酸(3 升)和硫酸(1升)中，控制溫度不超過10度，加畢，攪拌至反應(yīng) 結(jié)束，攪拌下倒入50升冰水中，析出大量固體，攪拌30分鐘后離心， 水洗，烘干，曱醇重結(jié)晶得化合物3 (lkg)。
④ 化合物4的合成
將化合物3 (lkg )加入DMSO ( 2升)中，加入lkg碳酸鈉，快 速滴加雙氧水l升，加完，倒入20升冰水中，析出大量固體，離心， 干燥，烘干得化合物4 (lkg )。
⑤ 化合物5的合成
將化合物4( lkg)加入8升乙醇中，加入lkg甲酸銨，200g Pd/C, 加熱回流，反應(yīng)完全后，冷至室溫，抽濾，濾液濃縮干，剩余物化合 物5直接用于下一步反應(yīng)。
化合物6的合成 將化合物5 (1 kg )加入到4升曱酰胺和4升曱酸的混合液中， 加熱回流反應(yīng)至原料消失，冷卻至室溫，冰箱中放置過夜，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，烘千，得到化合物6約800g。 ⑦吉非替尼的合成
將化合物6 (lkg )加入到15升二氯亞砜中，加畢加入100毫升 DMF，加熱回流，固體溶解后再反應(yīng)30分鐘，小心減壓蒸出過量的二 氯亞砜，冷卻至室溫，加入二氯甲烷溶解，小心加到飽和碳酸氫鈉溶 液中，有大量氣體產(chǎn)生，調(diào)pH至中性，水洗，干燥，濃縮，得到的 產(chǎn)品和間氨基苯乙炔鹽酸鹽500g加入10升四口瓶中，加入5升DMSO, 置換氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至100度反應(yīng)，反應(yīng)過夜后冷卻到IO度，抽濾， 濾餅用乙酸乙酯洗滌，烘干得產(chǎn)品吉非替尼鹽酸鹽約lkg，用曱醇重 結(jié)晶，含量99.2%。將吉非替尼鹽酸鹽溶于熱水中，用氨水調(diào)pH到 8-9,析出大量固體，離心，千燥得吉非替尼約780g,含量99. 1%。 光i普lt據(jù)和文獻(xiàn)吻合。
實(shí)施例3
① 化合物1的合成
10L四口瓶中加入5L重蒸苯,攪拌下加入原料異香蘭素lkg， 500g 鹽酸羥胺，160g對甲苯磺酸和5kg無水硫酸鎂，加熱回流10小時(shí)， 冷至室溫，過濾，濾餅用熱的乙酸乙酯熱提至TLC檢測無產(chǎn)品， 合并，水洗，飽和鹽水洗，干燥，濃縮至產(chǎn)品大量析出，加入2. 5L 石油醚，抽濾，少量石油醚洗滌，干燥得產(chǎn)品780g左右。
② 化合物2的合成
化合物l (lkg)， 3-嗎啡啉-1-氯丙烷3kg,碳酸鉀2kg，四丁基 溴化銨250g和5升DMSO加入10升四口瓶中，加熱回流，TLC檢測
12反應(yīng)完全后，冷卻，倒入10升冰水中，用二氯甲烷萃取，鹽水洗滌， 干燥，濃縮得到產(chǎn)品化合物2 U.55kg),備用。
③ 化合物3的合成
將化合物2 (lkg )溶于5升醋酸中，滴加到冷至0度的硝酸(3 升)和硫酸(1升)中，控制溫度不超過30度，加畢，攪拌至反應(yīng) 結(jié)束，攪拌下倒入50升冰水中，析出大量固體，攪拌30分鐘后離心， 水洗，烘干，甲醇重結(jié)晶得化合物3 (lkg)。
④ 化合物4的合成
將化合物3 (lkg )加入DMSO ( 2升)中，加入200g碳酸鉀，快 速滴加雙氧水l. 5升，加完，倒入20升水水中，析出大量固體，離 心，干燥，烘干得化合物4 (lkg)。
⑤ 化合物5的合成
將化合物4(lkg )加入8升乙醇中，加入lkg甲酸銨，100g Pd/C, 加熱回流，反應(yīng)完全后，冷至室溫，抽濾，濾液濃縮干，剩余物化合 物5直接用于下一步反應(yīng)。
化合物6的合成 將化合物5 (lkg)加入到5升曱酰胺和2升甲酸的混合液中， 加熱回流反應(yīng)至原料消失，冷卻至室溫，水箱中放置過夜，抽濾，濾 餅用丙酮洗滌，烘干，得到化合物6約780g。
⑦吉非替尼的合成
將化合物6 (lkg )加入到25升二氯亞石風(fēng)中，加畢加入100毫升 DMF，加熱回流，固體溶解后再反應(yīng)30分鐘，小心減壓蒸出過量的二
13氯亞砜，冷卻至室溫，加入二氯曱烷溶解，小心加到飽和碳酸氫鈉溶
液中，有大量氣體產(chǎn)生，調(diào)pH至中性，水洗，干燥，濃縮，得到的 產(chǎn)品和間氨基苯乙炔鹽酸鹽450g加入10升四口瓶中，加入5升DMSO， 置換氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至120度反應(yīng)，反應(yīng)過夜后冷卻到IO度，抽濾， 濾餅用乙酸乙酯洗滌，烘干得產(chǎn)品吉非替尼鹽酸鹽約1. lkg,用曱醇 重結(jié)晶，含量99.2%。將吉非替尼鹽酸鹽溶于熱水中，用氨水調(diào)pH 到8-9,析出大量固體，離心，干燥得吉非替尼約850g，含量99. 0 %。光譜數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)吻合。
權(quán)利要求
1、一種吉非替尼的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟①以異香蘭素為原料，和鹽酸羥胺反應(yīng)將醛基轉(zhuǎn)化為氰基得到化合物1；②化合物1和1-氯-3-嗎啡啉丙烷在無機(jī)或有機(jī)堿作用下反應(yīng)得到化合物2；③化合物2在混酸中硝化得到化合物3；④化合物3氧化得到化合物4；⑤化合物4還原得到化合物5；⑥化合物5環(huán)化得到化合物6；⑦化合物6經(jīng)氯代后和3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)得到吉非替尼。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟①中，反 應(yīng)的溶劑為苯、曱苯、二甲苯、二曱基曱酰胺或二曱亞砜；脫水劑為 無水碌u酸鈉、無水碌l酸4美、醋酐或二氯亞石風(fēng)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟②中，反應(yīng) 的溶劑為苯、曱苯、二曱苯、二曱基曱酰胺或二曱亞砜；無機(jī)堿為碳 酸鈉、碳酸鉀、碳酸氬鈉或碳酸氬鉀；有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙 基胺、三甲胺、三丙胺或三正丁胺；催化劑為四丁基碘化銨、四丁基 溴化銨或四丁基氯化銨。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟③中，混酸 為醋酸與硝酸、碌b酸與硝酸、醋酸與發(fā)煙硝酸、醋酸與^克酸和發(fā)煙硝 酸、或硫酸與發(fā)煙硝酸；反應(yīng)溫度為0-70度。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟④中，反應(yīng) 的溶劑為二甲基曱酰胺、二曱亞砜、曱醇、乙醇或異丙醇；氧化試劑為過氧化氫、過氧化叔丁醇、過硼酸鈉、過硼酸鉀或過氧化苯曱酸。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的氧化試劑為過氧化氫或過硼酸鈉。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑤中，反應(yīng)的溶劑為l-4碳的醇或乙酸乙酯；催化劑為2%-20%含量的4巴碳、鹽酸或醋酸；還原試劑為氫氣、曱酸銨、曱酰銨、鐵粉、鋅粉或保險(xiǎn)粉。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)的溶劑為曱醇或乙醇。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑥中，環(huán)化試劑為曱酸或曱酰胺；
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑦中，氯代試劑為二氯亞^5風(fēng)、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧膦；溶劑為曱苯、二氯曱烷、二曱亞砜、正己烷或二氯乙烷。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種吉非替尼的制備方法。該方法以異香蘭素為原料，合成得到7-甲氧基-6-(3-嗎啡啉丙氧基)喹唑啉-4-酮，直接氯化得到的產(chǎn)品和3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)得到鹽酸吉非替尼，中和掉鹽酸得到吉非替尼。該方法反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D239/94GK101463012SQ20071017247
公開日2009年6月24日 申請日期2007年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日
發(fā)明者曉 何, 廖立新, 楊繼東, 林復(fù)興, 鑫 沈, 詹華杏 申請人:上海百靈醫(yī)藥科技有限公司