專利名稱：1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及的是1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法。
背景技術：
1-甲基-3-三氟甲基吡唑，CAS號為CAS NO 154471-65-5，它是一種重要的醫(yī)藥
中間體，其化學結構式如下
<formula>formula see original document page 3</formula>以三氟乙酰乙烯基乙醚㈧為底物制備1-甲基-3-三氟甲基吡唑已有報道 Pavlik小組(J，Heterocyclic chem.，39，1025，2002)報道的是以三氟乙酰乙烯基乙醚(A) 為底物，以乙醇為介質溶劑，室溫滴加甲基胼，回流反應，反應結束后，減壓濃縮掉乙醇，然 后在高真空下(0. 1 1. OTorr)下將1-甲基_3_三氟甲基吡唑抽至冷井中，以達到將其與 1-甲基-5-三氟甲基吡唑的中間體分離的目的。其收率為52% ；European Journal of Organic Chemistry，17，2913-2920，2003 報道的是以三氟 乙酰乙烯基乙醚(A)為底物，以甲醇為介質溶劑，將甲基胼直接加入反應液中，加熱回流， 反應4h，室溫冷卻，溶劑萃取，減壓蒸餾。其收率為49% ；以上所述的1-甲基-3-三氟甲基吡唑的制備方法存在如下缺點(1)反應對溫度有一定的要求，無法在室溫下進行；(2)采用大量甲醇或乙醇作溶劑，不僅成本過高，而且回收困難，因此在工業(yè)生產 中，不能達到最優(yōu)化；(3)需要通過減壓蒸餾將其與異構體進行分離，增加了工藝的復雜程度。(4)其異構體的所占比例過大，產物的產率過低。

發(fā)明內容
鑒于現有技術的諸多缺點，本發(fā)明的技術目的在于提供一個室溫下即可反應，介 質溶劑中的甲醇或乙醇用量很小，成本消耗低，操作簡單，產率高，并且極大的降低1-甲 基-3-三氟甲基吡唑的異構體(即1-甲基-5-三氟甲基吡唑)的生成的新合成工藝。為了實現本發(fā)明的技術目的，本發(fā)明的技術方案為一種如式B所示的1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法，其特征在于以式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚為主要原料，在介質溶劑中，堿作用下，與甲 基胼反應，生成如式B所示的1-甲基-3-三氟甲基吡唑，介質溶劑為水、水與甲醇的混合物 或水與乙醇的混合物，反應在常溫下進行，其化學反應式如下<formula>formula see original document page 4</formula>所述方法的具體步驟包括(A)將堿溶于水，加入甲基胼，用熱水浴或冰水浴控溫，滴加如式A所示的三氟乙 酰乙烯基烷基醚或介質溶劑與如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的混合溶液，其中甲基 胼與如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的摩爾比為1.0 5.0，堿與如式A所示的三氟乙 酰乙烯基烷基醚的摩爾比為0. 5 5. 0 ；(B)滴加結束后回至室溫反應，反應結束后，萃取，減壓濃縮，即可得到式B所示的 1-甲基-3-三氟甲基吡唑。所述的滴加如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚或介質溶劑與如式A所示的三氟 乙酰乙烯基烷基醚的混合溶液溫度為0°C 60°C。所述的R基團為C1-C6。所述的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的任意一種。所述的水的量與如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的質量比為2. 0 20. 0。采用本發(fā)明的技術方案所達到的有益效果(1)本發(fā)明采用水或與水混合的有機溶劑兩相體系為介質，而有機溶劑選用的是 甲醇或乙醇，避免使用強揮發(fā)有機溶劑，減少了有機溶劑的揮發(fā)，而這里選用的與水混合的 甲醇或乙醇用量少，避免過量廢液產生。(2)本發(fā)明避免了已知方法中的高溫、有害溶劑、危險操作、特殊裝置等工藝條件， 可以在室溫條件下反應。(3)本發(fā)明采用一鍋反應，通過生成的中間體迅速脫水生成，在堿性條件下1-甲 基-5-三氟甲基吡唑以中間體鈉鹽或鉀鹽形式存在溶于水中，因此無需經歷現有技術中的 減壓蒸餾純化過程，只需要用溶劑將1-甲基-3-三氟甲基吡唑萃取出來減壓濃縮，就可以 達到純度較高的產品，而且收率得到了很大的提高。


圖ICAS NO 154471-65-5 1_甲基_3_三氟甲基吡唑的標準樣品GC圖譜樣品保留 時間為6. 5min左右；圖2CAS NO 153085-15-5 1-甲基_5_三氟甲基吡唑的標準樣品GC圖譜樣品保留 時間為3. 5min左右；圖3本發(fā)明所述方法監(jiān)控時調酸萃取得到的產物的GC圖譜其中，保留時間3. 5min左右為1_甲基_5_三氟甲基吡唑；保留時間6. 5min左右 為1-甲基-3-三氟甲基吡唑；圖4本發(fā)明所述方法得到的產物的1H-NMR其中儀器型號JNM-ECX，所用條件為CDCl3, 300K, AV-300 ；
具體實施例方式以下結合具體實例對本發(fā)明的技術方案做進一步說明，但不限制本發(fā)明。本發(fā)明所述的對原料三氟乙酰乙烯基烷基醚，即對產物1-甲基-3-三氟甲基吡唑 的檢測方法為GC法，其具體檢測條件如下Instrument :GC_2010，SHIMADZU
Column :RTX_1，30. OmX 0. 25mmX0. 25 μ mSPLl 220 °CColumn Oven Temp Rate Temperature Hold time-35. 03. 008. 00 100.00. 0015. 00 240. 03. 00Detector :FID 1Temp :260°CHydrogen flow :45mL/minAir flow :400mL/minMake up (N2) :30mL/min實施例1向250mL四口燒瓶中加入7. Ig氫氧化鈉，140mL水，緩慢攪拌至固體溶解，再向燒 瓶中加入9. 9g甲基胼，用冰浴降溫至0°C，在0°C時緩慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚，滴 加完畢慢慢回至室溫反應0. 5小時。監(jiān)控時用IN HCl調至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取， GC監(jiān)控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑與1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例為13 87 (見附圖 3)。后處理，反應液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉 干燥，減壓濃縮除去溶劑以及生成的乙醇，得到20. 85g，l-甲基-3-三氟甲基吡唑，無色液 體。收率77. 8%，純度99. 3% (GC)。實施例2向250mL四口燒瓶中加入3. 55g氫氧化鈉，140mL水，緩慢攪拌至固體溶解，再向 燒瓶中加入9. 9g甲基胼，用冰浴降溫至0°C，在0°C時緩慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚， 滴加完畢慢慢回至室溫反應0.5小時。監(jiān)控時用IN HCl調至PH = 4 5，用二氯甲烷萃 取，GC監(jiān)控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑與1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例為12 88。后處 理，反應液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓 濃縮除去溶劑以及生成的乙醇，得到20. 45g，l-甲基-3-三氟甲基吡唑，無色液體。收率 76. 4%，純度99. 1% (GC)。實施例3向250mL四口燒瓶中加入10. Og氫氧化鉀，140mL水，緩慢攪拌至固體溶解，再向 燒瓶中加入9. 9g甲基胼，用冰浴降溫至0°C，在0°C時緩慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚， 滴加完畢慢慢回至室溫反應0. 5小時。監(jiān)控時用IN HCl調至PH = 4 5，用二氯甲烷萃 取，GC監(jiān)控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑與1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例為12 88。后處理，反應液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑以及生成的乙醇，得到21. 05g，l-甲基-3-三氟甲基吡唑，無色液體。收率 78. 6%，純度98. 9% (GC)。實施例4向250mL四口燒瓶中加入12. 33g碳酸鉀，140mL水，緩慢攪拌至固體溶解，再向燒 瓶中加入19. 8g甲基胼，用冰浴降溫至0°C，在0°C時緩慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚，滴 加完畢慢慢回至室溫反應0. 5小時。監(jiān)控時用IN HCl調至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取， GC監(jiān)控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑與1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例為16 84。后處理，反 應液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮 除去溶劑以及生成的乙醇，得到19. 9g，l-甲基-3-三氟甲基吡唑，無色液體。收率74.3%， 純度99. 5% (GC)。實施例5向250mL四口燒瓶中加入15. OOg碳酸氫鈉，140mL水，緩慢攪拌至固體溶解，再向 燒瓶中加入9. 9g甲基胼，用冰浴降溫至0°C，在0°C時緩慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚與 30mL的乙醇混合溶液，滴加完畢慢慢回至室溫反應0. 5小時。監(jiān)控時用IN HCl調至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取，GC監(jiān)控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑與1-甲基-5-三氟甲基吡唑比 例為14 86。后處理，反應液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL飽和食鹽水洗三次， 無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑以及生成的乙醇，得到20. 41g，1-甲基-3-三氟甲基吡 唑，無色液體。收率76. 2%，純度99. 5% (GC)。實施例6向250mL四口燒瓶中加入17. 8g碳酸氫鉀，140mL水，緩慢攪拌至固體溶解，再向 燒瓶中加入9. 9g甲基胼，用冰浴降溫至0°C，在0°C時緩慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚與 30mL的甲醇混合溶液，滴加完畢慢慢回至室溫反應0. 5小時。監(jiān)控時用IN HCl調至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取，GC監(jiān)控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑與1-甲基-5-三氟甲基吡唑比 例為11 89。后處理，反應液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL飽和食鹽水洗三次， 無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑以及生成的乙醇，得到21. 38g，1-甲基-3-三氟甲基吡 唑，無色液體。收率79.8%，純度98. 8% (GC)。實施例7向500mL四口燒瓶中加入18. 9g碳酸鈉，270mL水，緩慢攪拌至固體溶解，再向燒 瓶中加入9. 9g甲基胼，用水浴控制溫度至10°C，在10°C時緩慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙 醚與30mL的甲醇混合溶液，滴加完畢慢慢回至室溫反應0. 5小時。監(jiān)控時用IN HCl調至 PH = 4 5，用二氯甲烷萃取，GC監(jiān)控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑與1-甲基_5_三氟甲基 吡唑比例為13 87。后處理，反應液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL飽和食鹽水洗 三次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑以及生成的乙醇，得到21. Ig, 1-甲基-3-三氟甲 基吡唑，無色液體。收率78.8%，純度99. 5% (GC)。實施例8向500mL四口燒瓶中加入24. 6g氫氧化鉀，270mL水，緩慢攪拌至固體溶解，再向燒 瓶中加入9. 9g甲基胼，水浴控制至25°C，在25°C時緩慢滴加30g三氟乙酰乙烯基異丙醚， 滴加完畢室溫反應0.5小時。監(jiān)控時用IN HCl調至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取，GC監(jiān)控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑與1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例為10 90。后處理，反應液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除 去溶劑以及生成的乙醇，得到21. 4g，l-甲基-3-三氟甲基吡唑，無色液體。收率79.9%， 純度98. 9% (GC)。實施例9向IL四口燒瓶中加入10. 9g氫氧化鉀，600mL水，緩慢攪拌至固體溶解，再向燒瓶 中加入41g甲基胼，溫水浴控制至40°C，在40°C時緩慢滴加30g三氟乙酰乙烯基甲醚，滴 加完畢室溫反應0.5小時。監(jiān)控時用IN HCl調至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取，GC監(jiān)控， 1-甲基-3-三氟甲基吡唑與1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例為12 88。后處理，反應液用 SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶 劑以及生成的甲醇，得到22. 8g，l-甲基-3-三氟甲基吡唑，無色液體。收率78. 1%，純度 99. 1 % (GC)。實施例10向250mL四口燒瓶中加入10. 9g氫氧化鉀，60mL水，緩慢攪拌至固體溶解，再向燒 瓶中加入8. 96g甲基胼，溫水浴控制至50°C，在50°C時緩慢滴加30g三氟乙酰乙烯基甲醚， 滴加完畢室溫反應0.5小時。監(jiān)控時用IN HCl調至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取，GC監(jiān) 控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑與1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例為14 86。后處理，反應 液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除 去溶劑生成的甲醇，得到22. 6g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，無色液體。收率77. 5%，純度 99. 2% (GC)。實施例11向IL四口燒瓶中加入46. 2g氫氧化鉀，600mL水，緩慢攪拌至固體溶解，再向燒瓶 中加入22. 74g甲基胼，溫水浴控制至60°C，在60°C時緩慢滴加30g三氟乙酰乙烯基丙醚， 滴加完畢室溫反應0.5小時。監(jiān)控時用IN HCl調至PH = 4 5，用二氯甲烷萃取，GC監(jiān) 控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑與1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例為15 85。后處理，反應 液用SOmL 二氯甲烷萃取三次，再用50mL飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除 去溶劑生成的丙醇，得到19. 2g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，無色液體。收率77. 8%，純度 99. 0% (GC)。
權利要求
一種1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法，其特征在于以式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚為主要原料，在介質溶劑中，堿作用下，與甲基肼反應，生成如式B所示的1-甲基-3-三氟甲基吡唑，介質溶劑為水、水與甲醇的混合物或水與乙醇的混合物，反應在常溫下進行，其化學反應式如下FSA00000036409400011.tif
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述方法的具體步驟包括(A)將堿溶于水，加入甲基胼，用熱水浴或冰水浴控溫，滴加如式A所示的三氟乙酰乙 烯基烷基醚或介質溶劑與如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的混合溶液，其中甲基胼與 如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的摩爾比為1. 0 5. 0，堿與如式A所示的三氟乙酰乙 烯基烷基醚的摩爾比為0. 5 5. 0 ；(B)滴加結束后回至室溫反應，反應結束后，萃取，減壓濃縮，即可得到式B所示的1-甲 基-3-三氟甲基吡唑。
3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的滴加如式A所示的三氟乙酰 乙烯基烷基醚或介質溶劑與如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的混合溶液溫度為0°C 60 °C。
4.根據權利要求1至3任意一項所述的合成方法，其特征在于所述的R基團為Q C6o
5.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的任意一種。
6.根據權利要求1至3任意一項所述的合成方法，其特征在于所述的堿包括氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的任意一種。
7.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的水的量與如式A所示的三氟 乙酰乙烯基烷基醚的質量比為2. 0 20. 0。
8.根據權利要求1至3任意一項所述的合成方法，其特征在于所述的水的量與如式A 所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的質量比為2. 0 20. 0。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法，以三氟乙酰乙烯基烷基醚為主要原料，在介質溶劑中，堿作用下，與甲基肼反應，生成1-甲基-3-三氟甲基吡唑，介質溶劑為水、水與甲醇的混合物或水與乙醇的混合物，反應在常溫下進行。本發(fā)明采用水或與水混合的甲醇或乙醇的混合物為介質，避免使用強揮發(fā)有機溶劑，減少了揮發(fā)，避免過量廢液產生；避免了高溫、有害溶劑、危險操作、特殊裝置等工藝條件；本發(fā)明采用一鍋反應，無需減壓蒸餾純化過程，只需要用溶劑將1-甲基-3-三氟甲基吡唑萃取出來減壓濃縮，就可達到純度較高的產品，收率得到了提高。
文檔編號C07D231/12GK101824000SQ20101011631
公開日2010年9月8日 申請日期2010年3月2日 優(yōu)先權日2010年3月2日
發(fā)明者馮亞兵, 劉正, 孫海波, 季世春, 陳捷 申請人:江蘇中丹藥物研究有限公司;江蘇中丹集團股份有限公司