專利名稱：4,5-二取代芳基異硒唑類衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種4，5_ 二取代芳基異硒唑類衍生物及其用途， 確切地說，涉及該類化合物及其作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤的藥物方面的應(yīng)用。惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴(yán)重疾病，在中國為第一致死病因。尋找和發(fā) 現(xiàn)治療與預(yù)防腫瘤的新藥是當(dāng)前面臨的重大課題。Combretastatin A_4(CA_4)是從南非柳樹中分離得到的順式二苯乙烯類天然產(chǎn) 物，其化學(xué)名稱為(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4為微管蛋白 聚合抑制劑，呈現(xiàn)很強的抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，其前藥CA-4磷酸鹽(CA-4P)在美國已進(jìn) 入三期臨床研究階段。以CA-4為先導(dǎo)化合物設(shè)計、合成新的抗腫瘤活性化合物的研究已有 大量報道，但多數(shù)CA-4類似物存在或活性不夠高、或毒性較大、或合成比較復(fù)雜等缺點。相 關(guān)報道參見 Pettit G. R.，et al. Experientia, 1989，45，209 ；Nam N. H. Curr. Med. Chem.， 2003，10，1697 ；Tron G. C.，et al. J. Med. Chem.，2006，49，3033。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于設(shè)計、合成具有良好抗腫瘤活性的CombretastatinA-4的結(jié)構(gòu) 類似物，即4，5-二取代芳基異硒唑類衍生物；所制備的化合物在體內(nèi)外抗腫瘤活性測試中 顯現(xiàn)良好的結(jié)果。本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物可用以下結(jié)構(gòu)式來表示 隊 R8各自獨立地為-H、-CN、_N02、-X、R、-OR、_0C(0)R、_C(0)0R、_C(0) R、-S02R、-0P(0) (0R)2、-C(0)NRR'、-NRR'、-N(R)C(0)R'、-SR、或者相鄰的兩個取代基 為-0C(RR' )0-從而構(gòu)成五元環(huán)，或者相鄰的兩個取代基為-CH = CH-CH = CH_、-CH = CH-CH = N-、-CH = CH-N = CH-從而構(gòu)成六元環(huán)；其中父為？、81~、(1、1;1 為11、(1 (6烷基、芳基、芳基烷基、鹵代烷基；1 、1 '各自 獨立地為H、 C6烷基、芳基、芳基烷基、鹵代烷基；其前提條件是當(dāng)R2為-F，且R6為-S02Me時，則R” R3 R5、R7、&不同時為-H ；當(dāng)R2為-C1，且 R6為-OMe時，則禮、R3 R5、R7、R8不同時為-H ；當(dāng)R2為-OMe，且R6為-C1時，則禮、R3 R5、R7、R8不同時為-H ；當(dāng)R2為-C1，且R6為-C1時，則禮、R3 R5、R7、R8不同時為-H ；當(dāng)R背景技術(shù)：
為-Me，且R6為-C1時，則禮、R3 R5、R7、R8不同時為_H ；當(dāng)R2為-C1，且R6為-Me時，則 Ri> R3 R5、R7、R8不同時為_H ；當(dāng)R2為_]^，且R6為-OMe時，則禮、R3 R5、R7、R8不同時 為_H ；當(dāng)R2為_0Me，且R6為-OMe時，則禮、R3 R5、R7、R8不同時為_H。本發(fā)明的化合物還包括上述結(jié)構(gòu)式所示衍生物所形成的在藥學(xué)上可接受的無毒 鹽及其水合物，這些藥學(xué)上可接受的無毒鹽包括該衍生物與酸所形成的鹽。所述的酸可以 為鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸的無機酸或選自乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸的 有機酸。所述水合物的結(jié)晶水?dāng)?shù)目為0 16中的任意實數(shù)。本發(fā)明優(yōu)選的部分化合物結(jié)構(gòu)如下化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5 化合物6 化合物7 化合物8 化合物9 化合物10 化合物11 化合物12
化合物13 化合物14 化合物15
化合物16
化合物17 本發(fā)明還提供了該類化合物的制備方法，本發(fā)明的4，5_ 二取代芳基異硒唑類衍 生物(I)可以按照以下反應(yīng)路線合成得到
將3-氯-2，3- 二取代芳基丙烯醛類衍生物溶于丙酮，再依次加入四丁基溴化銨， 硒氰酸鉀，氯化銨，攪拌，逐漸升溫，回流反應(yīng)9h。反應(yīng)完畢后，冷至室溫，傾倒進(jìn)飽和碳酸 氫鈉水溶液，攪拌，而后用乙酸乙酯萃取三次，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機 層，并用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑后，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物I，收率 40-80% (ScholzM. , et al. Eur. J. Med. Chem. 2008,6,1152-9)；其中，禮 R6為氨基的4，5- 二取代芳基異硒唑類衍生物可由相應(yīng)的禮 R6為硝 基的化合物經(jīng)還原反應(yīng)制備，還原劑為連二亞硫酸鈉/四氫呋喃水溶液體系(Baell J.B.， et al.Tetrahedron. 2006，62，7284-92)；其中，隊 R6為羥基的4，5_ 二取代芳基異硒唑類衍生物可由相應(yīng)的隊 R6 為芐氧基等的化合物經(jīng)去保護(hù)基反應(yīng)制備，去保護(hù)基的試劑為四氯化鈦(Lin S.Y.，et al. J. Org. Chem. 2003，68，2968—71)。本發(fā)明所提供的4，5- 二取代芳基異硒唑類衍生物制備方法簡單可行，收率較高。本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述化合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。4，5-二取代芳基異硒唑類衍生物具有較好的治療腫瘤疾病的作用，在制備抗腫瘤 藥物中具有較好的發(fā)展前景。
具體實施例方式通過下述實例將有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不限于所舉實例。本發(fā)明所用試劑均為市售，核磁共振譜由AVANCE-400、BrukerARX-300傅立葉變 換核磁共振波譜儀測定，質(zhì)譜由Brukee Esqure 2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型質(zhì)譜儀測定。實施例1 :5-(4_甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)_1，2-異硒唑(化合物 1)的制備將3-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯醛(0. lg,0. 3mmol) 溶于丙酮，再依次加入0. 1當(dāng)量的四丁基溴化銨(0.009g，0.03mmol)，3當(dāng)量的硒氰酸鉀 (0. 12g，0. 9mmol)，3當(dāng)量的氯化銨(0. 04g, 0. 9mmol)，攪拌，逐漸升溫，回流反應(yīng)9h。反應(yīng)完 畢后，冷至室溫，傾倒進(jìn)飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌，而后用乙酸乙酯萃取三次，有機層用飽 和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機層，并用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑后， 經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物1，收率62.6%。化合物1的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1 中。實施例2 :5_ (2-氟苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)_1，2-異硒唑(化合物2)的 制備
除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物2，收率為55. 4% ；化 合物2的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中。實施例3:5-(萘-2-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)_1，2-異硒唑(化合物3)的 制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物3，收率為75. 6% ；化 合物3的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中。實施例4 :5_ (3-羥基-4-甲氧基苯基)_4_ (3，4，5_三甲氧基苯基)_1，2_異硒唑 (化合物4)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物5_(3_芐氧基-4-甲 氧基苯基)-4-(3，4，5_三甲氧基苯基)-1，2_異硒唑，再將其溶于二氯甲烷中，加入四氯化 鈦，室溫攪拌3h，緩慢加入冷水，并用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出 有機層并用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后，經(jīng)柱層析分離得到化合物4， 收率為65.5%。；化合物4的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中。實施例5 :5_ (3-三氟甲基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)_1，2-異硒唑(化合 物5)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物5，收率為43. 0% ；化 合物5的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中。實施例6 :5_ (3-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)_1，2-異硒唑(化合物 6)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物6，收率為56. 6% ；化 合物6的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中。實施例7 :5_ (3，4-二甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)_1，2-異硒唑(化 合物7)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物7，收率為76. 3% ；化 合物7的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中。實施例8 :5_ (4-羥基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)_1，2-異硒唑(化合物8) 的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例4相同的方法制備化合物8，收率為43. 0% ；化 合物8的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中。實施例9 :5_ (3-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)_1，2-異硒唑(化合物 9)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物6，收率為56. 6% ；化 合物6的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中。實施例10 :5_ (4-三氟甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)_1，2-異硒唑(化 合物10)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物10，收率為56. 8%;化 合物10的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中。實施例11 5-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)_1，2-異硒唑 (化合物11)的制備
除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例4相同的方法制備化合物11，收率為61. 8%;化 合物11的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中。實施例12 :4-(3_硝基-4-甲氧基苯基)_5_ (3，4，5_三甲氧基苯基)_1，2_異硒唑 (化合物12)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物12，收率為53. 6%;化 合物12的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中。實施例13 4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)_1，2-異硒唑(化合物 13)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物13，收率為68. 6%;化 合物13的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中。實施例14 :4-(3_羥基-4-甲氧基苯基)_5_ (3，4，5_三甲氧基苯基)_1，2_異硒唑 (化合物14)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例4相同的方法制備化合物14，收率為70. 6% ；化 合物14的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中。實施例15 :4-(3_氨基-4-甲氧基苯基)_5_ (3，4，5_三甲氧基苯基)_1，2_異硒唑 (化合物15)的制備化合物12(0. 05g，0. lmmol)溶于四氫呋喃中，室溫攪拌0. 5h，加入連二亞硫酸鈉 (0.098，0.5讓01)，加入水，-51攪拌411。反應(yīng)完畢后，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化 鈉水溶液洗滌，分出有機層并用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后，經(jīng)柱層析 分離得到化合物15，收率為34. 3%;化合物15的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表_1中。實施例16 :5-(3_硝基-4-甲氧基苯基)_4_ (3，4，5_三甲氧基苯基)_1，2_異硒唑 (化合物16)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例1相同的方法制備化合物16，收率為％ ；化合物 16的結(jié)構(gòu)式、1H-匪R和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中實施例17 :5-(3_氨基-4-甲氧基苯基)_4_ (3，4，5_三甲氧基苯基)_1，2_異硒唑 (化合物17)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實施例15相同的方法制備化合物17，收率為36. 5% ； 化合物17的結(jié)構(gòu)式、1H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表-1中實施例18 本發(fā)明的化合物的體外抗腫瘤活性測試體外活性測試方法和結(jié)果如下其中，臨床常用的抗腫瘤藥物順鉬為陽性對照實驗組。抗腫瘤活性體外篩選試驗-1篩選方法四氮唑鹽(micoculturetetrozolium, MTT)還原法細(xì)胞株人結(jié)腸癌細(xì)胞株Lo Vo cell line作用時間72h各化合物對腫瘤生長的半數(shù)抑制濃度(IC5(I，UM)見表-2?？鼓[瘤活性體外篩選 試驗_2篩選方法四氮唑鹽(micoculturetetrozolium, MTT)還原法細(xì)胞株入肺腺癌細(xì)胞株A549 cell line
10
作用時間72h各化合物對腫瘤生長的半數(shù)抑制濃度(IC5(1，u M)見表-2。抗腫瘤活性體外篩選試驗3篩選方法四氮唑鹽(micoculturetetrozolium, MTT)還原法細(xì)胞株人T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株Jurkat T cell line作用時間72h各化合物對腫瘤生長的半數(shù)抑制濃度(IC5Q，u M)見表-2。實施例19 本發(fā)明的化合物的動物體內(nèi)抗腫瘤活性測試選擇體外活性較好的化合物4和化合物15進(jìn)行了動物體內(nèi)抗腫瘤活性測試，所用 模型為小鼠S-180肉瘤模型，陽性對照藥物為臨床常用的抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶。實驗方法選用18-22克雌性昆明小鼠及生長良好的7-11天的S-180瘤種，將瘤 組織制成細(xì)胞懸液，接種至小鼠右側(cè)腋部皮下，約1. 0-2. 0 X 106細(xì)胞/只，接種24小時后 隨機分籠，腹腔注射給藥連續(xù)7天。停藥后24小時處死動物，稱體重、瘤重，計算各組平均 瘤重，按如下公式求出腫瘤抑制率并進(jìn)行t檢驗。腫瘤抑制率=[(空白對照組平均瘤重-治療組平均瘤重)/(空白對照組平均瘤 重)]X100%實驗結(jié)果見表-3。實施例20 本發(fā)明的化合物的動物體內(nèi)急性毒性初步測試選擇動物體內(nèi)抗腫瘤活性較好的化合物4和化合物15進(jìn)行了動物體內(nèi)急性毒性 測試。選用18-22克雌性昆明小鼠各10只，分別腹腔注射給藥化合物4、化合物15各 500mg/kg后，出現(xiàn)自發(fā)運動抑制，扭體，并對體重增長、攝食量、攝水量的抑制，但未見小鼠 死亡。停藥數(shù)日后，存活動物恢復(fù)正常，腹腔給藥的LD5(i值大于500mg/kg。表-1
OMe
3tB5(9H； s知 ^^Mm, s), 7.34(1 攝 7.51(1H, dd, J=8.4, J=1.8), 7.99(2H, m), 9.20(1 H, br s)
3.68(6H, s), 3.82(3H，s), 3.86(3H, s), 6.48(2H, s)， 6.90(2H, m), 7.22(2H, m), 9.12(1H, s)
459
3.68(3H, s)，3.86(3H, s), 3.88(6H, s), 5.74(1H, br s), 6.52(2H, s)，671(1H, d, J=8.4,), 7.36(1H, dd, 421 J=8.4, J=1.8), 7.48(1 H, d, J=1.8), 9.13(1H, s)
3.72(6H, s)，3.88(3H, s), 3.97(3H, s)，6.47(2H, s)， 7.07(1H, m), 7.43(1H, dd, J=8.4, J=1.8), 7.88(1H, 450 d，J=8.4)，9.15(1H, s)
405
3.70(6H，s), 3.86(3H, s), 3.90(3H, s), 5.60(1H, br s), 6.50(2H, s), 6.80(1H，d), 6.81(1H, m), 6.92(1H, 421 d),9.10(lH, s)
3.92(6H, s), 3.94(3H, s), 4.02(3H, s), 6.51(1H, br
s), 6.77(2H, s), 7.17(1H, d, J=8.7), 7.50(1H, dd, 420
J=8.7, J=2.3)，7.90(1H, d, J=2.3), 9.68(1H, s)
3.89(6H, s), 3.90(3H, s)，3.95(3H, s)，7.01 (2H, s)， 7.18(1H，d, J=8.8), 8.05(1H, dd, J=8.8, J=2.3)， 450 8.31(1H，d, J=2.3), 9.16(1H, s)
3.83(6H, s), 3.87(3H, s)，3.98(3H, s), 6.53(1H, br s)，6.86(2H，s), 7.16(1H, d, J=8.7), 7.61(1H，dd, 420 J=8.7; J=2.2), 7.93(1H, d, J=2.2), 9.18(1H, s)
13 表-權(quán)利要求
4，5-二取代芳基異硒唑類衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如下R1～R8各自獨立地為-H、-CN、-NO2、-X、R、-OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-C(O)R、-SO2R、-OP(O)(OR)2、-C(O)NRR′、-NRR′、-N(R)C(O)R′、-SR、或者相鄰的兩個取代基為-OC(RR′)O-從而構(gòu)成五元環(huán)，或者相鄰的兩個取代基為-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-CH＝CH-N＝CH-從而構(gòu)成六元環(huán)；其中X為F、Br、Cl、I；R為H、C1～C6烷基、芳基、芳基烷基、鹵代烷基；R、R′各自獨立地為H、C1～C6烷基、芳基、芳基烷基、鹵代烷基；其前提條件是當(dāng)R2為-F，且R6為-SO2Me時，則R1、R3～R5、R7、R8不同時為-H；當(dāng)R2為-Cl，且R6為-OMe時，則R1、R3～R5、R7、R8不同時為-H；當(dāng)R2為-OMe，且R6為-Cl時，則R1、R3～R5、R7、R8不同時為-H；當(dāng)R2為-Cl，且R6為-Cl時，則R1、R3～R5、R7、R8不同時為-H；當(dāng)R2為-Me，且R6為-Cl時，則R1、R3～R5、R7、R8不同時為-H；當(dāng)R2為-Cl，且R6為-Me時，則R1、R3～R5、R7、R8不同時為-H；當(dāng)R2為-Me，且R6為-OMe時，則R1、R3～R5、R7、R8不同時為-H；當(dāng)R2為-OMe，且R6為-OMe時，則R1、R3～R5、R7、R8不同時為-H。FSA00000102619500011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4，5-二取代芳基異硒唑類衍生物，其特征在于該化合物還 包括4，5-二取代芳基異硒唑類衍生物形成的在藥學(xué)上可接受的無毒鹽及其水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4，5-二取代芳基異硒唑類衍生物，其特征在于所形成的在 藥學(xué)上可接受的無毒鹽為該衍生物與酸所形成的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4，5-二取代芳基異硒唑類衍生物，其特征在于所述水合物 的結(jié)晶水?dāng)?shù)目為0 16中的任意實數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的4，5-二取代芳基異硒唑類衍生物，其特征在于其中所述的 酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸的無機酸或選自乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果 酸的有機酸。
6.一種如權(quán)利要求1所述的4，5- 二取代芳基異硒唑類衍生物的制備方法，其特征在于本發(fā)明的4，5_ 二取代芳基異硒唑類衍生物(I)可以按照以下反應(yīng)路線合成得到 將3-氯-2，3- 二取代芳基丙烯醛類衍生物溶于丙酮，再依次加入四丁基溴化銨，硒氰 酸鉀，氯化銨，攪拌，逐漸升溫，回流反應(yīng)9h，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，傾倒進(jìn)飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌，而后用乙酸乙酯萃取三次，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機層，并用 無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物I，收率40-80% ； 其中，札 R6為氨基的4，5- 二取代芳基異硒唑類衍生物可由相應(yīng)的禮 R6為硝基的化合 物經(jīng)還原反應(yīng)制備，還原劑為連二亞硫酸鈉/四氫呋喃水溶液體系；其中，禮 R6為羥基的 4，5- 二取代芳基異硒唑類衍生物可由相應(yīng)的禮 R6為芐氧基等的化合物經(jīng)去保護(hù)基反應(yīng) 制備，去保護(hù)基的試劑為四氯化鈦。
7.權(quán)利要求1所述的4，5-二取代芳基異硒唑類衍生物或可藥用的鹽在制備抗腫瘤藥 物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種4，5-二取代芳基異硒唑類衍生物，其結(jié)構(gòu)如下本發(fā)明還提供了上述結(jié)構(gòu)式所示衍生物所形成的在藥學(xué)上可接受的無毒鹽及其水合物，這些藥學(xué)上可接受的無毒鹽包括該衍生物與酸所形成的鹽。藥理活性試驗結(jié)果表明，該類衍生物具有較好的抑瘤活性。可用于腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑在制備腫瘤的藥物方面的應(yīng)用。
文檔編號C07D293/06GK101851218SQ20101015625
公開日2010年10月6日 申請日期2010年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日
發(fā)明者喬拂曉, 倪佳, 包凱, 盧漢翔, 吳英良, 張為革, 沈杞容 申請人:沈陽藥科大學(xué)