專利名稱：1-對(duì)硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類1-對(duì)硝基苯基-β -咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯化合物，還涉及它們的合成方法，涉及它們對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用，進(jìn)一步涉及它們對(duì)荷瘤S180小鼠腫瘤生長的抑制作用和作為抗腫瘤劑的臨床應(yīng)用前景。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是多發(fā)性疾病，對(duì)人類健康造成了嚴(yán)重危害。西方國家的惡性腫瘤的死亡率略低于血管疾病，居疾病死因第二位。我國城市地區(qū)的惡性腫瘤的死亡率大約是1.3/1000，其中男性惡性腫瘤病人的死亡率大約為1.6/1000、女性惡性腫瘤病人的死亡率大約為1/1000，居疾病死因第一位。我國農(nóng)村地區(qū)的惡性腫瘤的死亡率大約為 1. 05/10000，其中男性惡性腫瘤病人的死亡率大約為1. 3/1000、女性惡性腫瘤病人的死亡率大約為0. 8/1000，居疾病死因第二位。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和藥物治療(化學(xué)治療)。目前，化學(xué)治療仍然是臨床治療多種類型惡性腫瘤的主要手段。因此，尋找新的化學(xué)治療藥物是人類與惡性腫瘤抗?fàn)幹械闹匾蝿?wù)。β -咔啉類生物堿是一類廣泛研究的化合物，具有廣泛的藥理活性。在癌癥發(fā)病率不斷升高的當(dāng)今，咔啉類生物堿的抗腫瘤活性引起了人們的關(guān)注。咔啉對(duì)多種人腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒。β -咔啉不僅能夠抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、I YB激酶復(fù)合物(I Y K)和DNA的合成，而且能嵌入DNA雙螺旋中抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II，引起DNA損傷。 β -咔啉的DNA嵌入能力還可以穩(wěn)定DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，抑制DNA復(fù)制。這些作用使得β -咔啉成為抗腫瘤藥物的重要先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。發(fā)明人認(rèn)識(shí)到在β-咔啉-3-羧酸母核的1位引入芳香基團(tuán)，在3位引入氨基酸芐酯能夠增強(qiáng)咔啉-3-羧酸母核的抗腫瘤活性。按照這種設(shè)計(jì)思路，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供具有抗腫瘤活性的平面結(jié)構(gòu)的1-對(duì)硝基苯基咔啉衍生物；本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種合成上述1-對(duì)硝基苯基咔啉衍生物的方法；本發(fā)明的第三個(gè)目的是將上述1-對(duì)硝基苯基咔啉衍生物應(yīng)用于抗腫瘤劑。本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的具有抗腫瘤活性的1-對(duì)硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯，其結(jié)構(gòu)式為通式I所示
權(quán)利要求
1.一類1-對(duì)硝基苯基-β -咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯化合物，其結(jié)構(gòu)式為通式I所示
2.如權(quán)利要求1所示通式I化合物的中間體，其結(jié)構(gòu)式為通式II所示
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，所述AA選自L-纈氨酸殘基，L-丙氨酸殘基， L-亮氨酸殘基，L-異亮氨酸殘基，L-苯丙氨酸殘基，L-絲氨酸殘基，L-色氨酸殘基，L-酪氨酸殘基，L-蛋氨酸殘基，芐基保護(hù)的L-谷氨酸殘基，芐基保護(hù)的L-天冬氨酸殘基，L-脯氨酸殘基，L-蘇氨酸殘基，甘氨酸殘基，L-賴氨酸殘基，L-精氨酸殘基或硝基保護(hù)的L-精氨酸殘基，L-谷氨酰胺殘基或L-組氨酸殘基。
4.一種制備權(quán)利要求1或2所示化合物的方法，包括如下步驟1)制備色氨酸甲酯；2)由色氨酸甲酯與對(duì)硝基苯甲醛制備(1R，3S)-1-對(duì)硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；3)將(1札3幻-1-對(duì)硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化，制備得 (1札35)-1-對(duì)硝基苯基-1，2，3，4_四氫-β-咔啉-3-羧酸；4)將(1R，3S)-1-對(duì)硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸與氨基酸芐酯或其衍生物偶聯(lián)制備得到如權(quán)利要求2所示的(1R，3S)-1-對(duì)硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β -咔啉酰氨基酸芐酯；5)將(1R，3S)-1-對(duì)硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉酰氨基酸芐酯氧化制備得到平面結(jié)構(gòu)的如權(quán)利要求1所示的1-對(duì)硝基苯基-β -咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中步驟1)中是在甲醇溶液中滴加二氯亞砜，然后加入色氨酸，制備得到色氨酸甲酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中步驟2)是在濃鹽酸的甲醇溶液中，色氨酸甲酯與對(duì)硝基苯甲醛進(jìn)行Pictet-SpengLer縮合，得到的(1R，3S)-1-對(duì)硝基苯基-1，2，3， 4-四氧- β -咔啉-3-羧酸甲酯粗品用柱色譜進(jìn)行分離，得到(1R，3S)-1-對(duì)硝基苯基-1， 2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯純品。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中步驟3)是在冰鹽浴下向(1R，3S)-1-對(duì)硝基苯基-1，2，3，4_四氫- β -咔啉-3-羧酸甲酯四氫呋喃溶液滴加2Ν氫氧化鈉溶液至ρΗ為 12，制備得到(1R，3S)-1-對(duì)硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-羧酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中步驟(4)是在二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)，Ν-羥基苯并三氮唑(HOBt)和N-甲基嗎啉(NMM)存在下，將(1札35)-1-對(duì)硝基苯基-1，2，3， 4-四氫-β -咔啉-3-羧酸與氨基酸芐酯或其衍生物偶聯(lián)制備(1R，3S)-1-對(duì)硝基苯基-1， 2，3，4-四氫-β -咔啉酰氨基酸芐酯；其中所述氨基酸芐酯或其衍生物是指氨基酸芐酯或雙芐酯、保護(hù)基保護(hù)的氨基酸芐酯或雙芐酯，所述保護(hù)基包括叔丁氧羰基、硝基等常見氨基酸保護(hù)基團(tuán)；本發(fā)明優(yōu)選的氨基酸芐酯或其衍生物選自纈氨酸芐酯，丙氨酸芐酯，亮氨酸芐酯，異亮氨酸芐酯，苯丙氨酸芐酯，絲氨酸芐酯，色氨酸芐酯，酪氨酸芐酯，蛋氨酸芐酯，谷氨酸雙芐酯，天冬氨酸雙芐酯，蘇氨酸芐酯，甘氨酸芐酯，叔丁氧羰基賴氨酸芐酯，硝基精氨酸芐酯， 谷氨酰胺芐酯或組氨酸芐酯；更優(yōu)選L-構(gòu)型的氨基酸；其中當(dāng)偶聯(lián)脯氨酸芐酯時(shí)，先把(1R，3S)-1-對(duì)硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸制備為N-叔丁氧羰基-(1R，3S) -1-對(duì)硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-羧酸，再與脯氨酸芐酯偶聯(lián)，然后在鹽酸乙酸乙酯溶液中脫去叔丁氧羰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中步驟(5)是向(1R，3S)-1-對(duì)硝基苯基-1， 2，3，4_四氫-β-咔啉酰氨基酸芐酯的丙酮溶液中加入高錳酸鉀，制備得到1-對(duì)硝基苯基- β -咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯。
10.權(quán)利要求1所述的1-對(duì)硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類1-對(duì)硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯化合物及其合成方法，并通過它們對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用，公開了它們對(duì)荷瘤S180小鼠腫瘤生長的抑制作用，從而提供了本發(fā)明的1-對(duì)硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯作為抗腫瘤劑的臨床應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07K1/06GK102250202SQ20101017711
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2010年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月19日
發(fā)明者彭師奇, 李偉, 趙明 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)