專利名稱：β-咔啉類氨基酸芐酯及其制備和應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類抗腫瘤藥物，特別涉及一[四氫-β-咔啉并(2，2_ 二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酰氨基酸芐酯及其制備方法和應用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，近20年來，我國腫瘤死亡率上升了 29.42%。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。有數(shù)據(jù)顯示我國腫瘤發(fā)病率約為200/10萬人，每年新發(fā)病例約220萬人以上，在治患者約600萬人以上。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和藥物治療(化學治療)。目前，化學治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點之一。咔啉類衍生物具有廣泛的生物學活性，它們能抑制拓撲異構(gòu)酶、細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和 DNA的合成，并能嵌入DNA雙鏈中，所有這些作用使它們具有很強的抗腫瘤活性。已知，[四氫-β -咔啉并(2，2- 二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酸有一定抗腫瘤活性，因此，在[四氫-β-咔啉并(2，2_ 二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)_乙酸的羧基上引入天然氨基酸芐酯有可能產(chǎn)生更優(yōu)秀的抗腫瘤活性?；谝陨侠碚?，本發(fā)明公開了與[四氫-β-咔啉并(2，2_ 二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)_乙酰氨基酸芐酯相關(guān)的發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一[四氫-β -咔啉并0，2_ 二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)_乙酰氨基酸芐酯，通過對它們的體內(nèi)外抗腫瘤活性研究證實了這些衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)這一目的的結(jié)構(gòu)式3、4、5和6a_r代表的化合物，
權(quán)利要求
1. 一種以下結(jié)構(gòu)的化合物
2. 一種以下結(jié)構(gòu)的化合物
3. 一種以下結(jié)構(gòu)的化合物
4. 一種以下通式的化合物
5.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于，3S-N-Boc-l，2，3，4-四氫- β -咔啉-3-羧酸與TosH · Leu-OBzl在1_羥基苯并三唑、二環(huán)己基碳二亞胺和N-甲基嗎啉存在下，在冰浴條件下反應。
6.一種制備權(quán)利要求2所述化合物的方法，其特征在于，權(quán)利要求1所述化合物在鹽酸和乙酸乙酯存在下，在冰浴條件下進行脫BOC反應。
7.一種制備權(quán)利要求3所述化合物的方法，其特征在于，權(quán)利要求2所述化合物在鈀/ 碳存在下與氫氣反應。
8.一種制備權(quán)利要求4所述化合物的方法，其特征在于，權(quán)利要求3所述化合物在 1-羥基苯并三唑、二環(huán)己基碳二亞胺和N-甲基嗎啉存在下，在冰浴條件下與氨基酸芐酯的鹽酸鹽或磺酸鹽反應。
9.權(quán)利要求2所述化合物作為制備抗腫瘤藥物的應用。
10.權(quán)利要求4所述化合物作為制備抗腫瘤藥物的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類β-咔啉類氨基酸芐酯及其制備方法和應用。本發(fā)明通過將L-色氨酸在稀硫酸催化下與甲醛進行Pictet-Spengler縮合得到一系列中間體，再將中間體與多種氨基酸芐酯進行偶聯(lián)，得到[四氫-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酰氨基酸芐酯。本發(fā)明方法操作簡單，原料易得，所得衍生物具有優(yōu)秀的體內(nèi)外抗腫瘤活性，因而本發(fā)明公開了18種新型[四氫-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酰氨基酸芐酯作為抗腫瘤藥物的臨床應用前景。
文檔編號C07D471/14GK102250203SQ20101017716
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月19日
發(fā)明者彭師奇, 王雪, 趙明 申請人:首都醫(yī)科大學