專利名稱：胡黃連素衍生物及其制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胡黃連素(Apocynin)衍生物及其制備方法，還涉及所述胡黃連素衍生物在制藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
急性肺損傷(Acute Lung Injury, ALI)是指各種原因引起的肺泡上皮、肺微血管內(nèi)皮和肺間質(zhì)的急性彌漫性損傷。其病理生理改變是以肺順應(yīng)性降低，肺內(nèi)分流增加及通氣/血流比例失調(diào)為主；臨床表現(xiàn)為頑固性低氧血癥、呼吸頻數(shù)和呼吸窘迫；胸部X線片顯示肺彌漫性浸潤(rùn)影(Lu, et al.，J Zhejiang Univ Sci B. 8 =60,2007) 我國(guó)尚無(wú)有關(guān)ALI 患者發(fā)病率及死亡率的報(bào)道，而2005年Rubenfeld等人報(bào)道美國(guó)每年有19萬(wàn)ALI患者，這個(gè)數(shù)據(jù)還將在未來(lái)10年增加到30萬(wàn)，每年美國(guó)有7. 5萬(wàn)人死于ALI。最新隨機(jī)調(diào)查表明， 急性肺損傷患者死亡率高達(dá)35% 40%，其中觀天內(nèi)死亡率達(dá)25% 30% (Rubenfeld, etal.，N Engl J Med. 353 1685，2005)。隨著醫(yī)療水平的不斷提升，ALI患者的生存率有所改善(Gordon R. Respir Crit CareMed. 172 :798,2005) ALI的病因各不相同，發(fā)病機(jī)制也較復(fù)雜。過(guò)度炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激是ALI發(fā)病機(jī)制中最主要的因素，這兩個(gè)發(fā)病機(jī)制也是目前的研究熱點(diǎn)。過(guò)度炎性反應(yīng)引起的彌漫性肺損傷被公認(rèn)是ALI發(fā)病致病的主要機(jī)制。ALI本質(zhì)上是炎癥反應(yīng)失控導(dǎo)致的肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷，其結(jié)果是肺水腫和透明膜形成，肺內(nèi)分流增加和通氣血流比例失調(diào)，最后導(dǎo)致頑固性低氧血癥。而ALI與一般炎癥的區(qū)別在于它在某些環(huán)節(jié)上存在抗炎性反應(yīng)和炎性反應(yīng)的失衡，因此，一般常用的消炎藥甚至激素都很難起到理想的療效(Steinberg KP, et al.，NEngl J Med. 354 :1671， 2006)。細(xì)胞因子在此過(guò)程中有至關(guān)重要的作用，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性研究結(jié)果認(rèn)為TNF-α和其他細(xì)胞因子一起是早期介導(dǎo) ALI 的物質(zhì)(Sheridan BC, et al.，J Surg Res. 71 1502，1997)。被激活的各種細(xì)胞經(jīng)呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧(R0Q引起氧化應(yīng)激狀態(tài)，也是重要的ALI發(fā)病機(jī)制。大量的氧自由基使肺組織脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，膜的流動(dòng)性減低而通透性增加，還可增加花生四烯酸代謝產(chǎn)物如血栓素、前列腺素E、白三烯C4等的釋放量，參與炎癥過(guò)程。同時(shí)促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-U IL_8也可以進(jìn)一步激活而釋放大量氧自由基 (Baboolal HA, et al.，Anesthesiology. 97 1227，2002)。氧自由基還參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的調(diào)節(jié)過(guò)程，氧自由基可能直接激活或通過(guò)產(chǎn)生大量炎癥因子激活相關(guān)磷酸酶，進(jìn)而激活NF- κ B,炎癥基因進(jìn)一步表達(dá)，誘發(fā)ALI。ALI的治療目前沒(méi)有特效藥，主要是根據(jù)其病理生理改變和臨床表現(xiàn)采取對(duì)癥治療或支持性治療(Matthay MA. Proc Am Thorac Soc. 5 297, 2008)。目前治療ALI的主要藥物是抗炎劑和抗氧劑?？寡字委熤饕羌訌?qiáng)對(duì)休克、創(chuàng)傷、感染、炎癥的早期處理，以消除產(chǎn)生過(guò)度炎癥反應(yīng)的條件。從理論上講，應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)該是有效的。但最近的國(guó)外多個(gè)多中心臨床研究顯示，大劑量激素?zé)o論是對(duì)ALI/ARDS的預(yù)防還是早、晚期的治療都沒(méi)有作用，主要原因在于激素副作用過(guò)大，同時(shí)ALI炎性反應(yīng)治療與普通炎癥不同，實(shí)際上是要解決好體內(nèi)炎性反應(yīng)和抗炎之間的平衡問(wèn)題(FergusonND et al. ,Crit Care Med. 33 =2228, 2005)。因此，ALI炎性反應(yīng)的治療成了醫(yī)學(xué)難點(diǎn)，以TNF-α為靶點(diǎn)的治療在臨床上取得了一定的成功，但這種方式對(duì)肺損傷的治療效果尚未取得明確的結(jié)論(MiAhopadhyaYS，et al.，Respir Res. 7 :125,2006)。抗氧化劑可以清除自由基，重建體內(nèi)氧化和抗氧化的平衡，從而起到治療ALI的作用。目前，已有大量的研究證實(shí)抗氧化劑包括N-乙酰半胱氨酸、安溴索、維生素類等在月市損傷中的保護(hù)作用(Oguz K, et al. , Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 263, 2004)。但目前臨床上抗氧化治療仍只作為ALI防治的輔助措施。因此，ALI的臨床藥物治療目前缺少療效確切的特效藥，單一的抗炎免疫調(diào)節(jié)劑和抗氧化保護(hù)劑都很難起到理想的治療效果，多靶點(diǎn)治療是公認(rèn)的治療ALI比較有價(jià)值的研究方向。中藥胡黃連為玄參科多年生草本植物胡黃連的干燥根莖，性寒味苦，有清熱、除濕、明目、補(bǔ)肝、益膽、殺蟲的效用，主治癆熱咳嗽、濕熱瀉痢、小兒疳積、目赤等疾病。其有效成分胡黃連素(Apocynin)被證明具有抗炎和抗氧化雙重活性作用，尤其對(duì)ALI具有較好的治療作用。胡黃連素對(duì)炎性反應(yīng)具有一定的治療作用。胡黃連素在動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型試驗(yàn)中被證明具有較好的療效。胡黃連素通過(guò)抑制NADPH氧化酶，干擾花生四烯酸代謝；增加巨噬細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2，前列腺素E2可以提高cAMP水平，從而抑制TNF-α的產(chǎn)生。胡黃連素抗炎活性表現(xiàn)在.⑴減少中性粒細(xì)胞氧化爆發(fā)；⑵減少對(duì)中性粒細(xì)胞趨化；⑶降低中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的氧化損傷；(4)降低單核細(xì)胞對(duì)TNF-α粘附效應(yīng)；(5)抑制過(guò)氧化過(guò)程。胡黃連素對(duì)ALI的產(chǎn)生的氧化應(yīng)激也具有一定的治療作用。胡黃連素通過(guò)抑制 NADPH氧化酶，從而抑制ROS的產(chǎn)生，特別是抑制超氧陰離子· 02_的產(chǎn)生，從而減少· 02_對(duì)月市組織的損傷。Carnesecchi S 等人(Carnesecchi S, et al. , American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine. 180 :972，2009)證明 NADPH 氧化酶在高氧所致的急性肺損傷中起著關(guān)鍵作用；Doddo等人(Doddo JM, et al.，AmericanJournal of Physiology. 287 =927,2004)證明胡黃連素能夠抑制中性粒細(xì)胞NADPH氧化酶的活性，防止 ROS的產(chǎn)生，改善離體羊肺缺血-再灌注引起的血管通透性增加，減輕肺動(dòng)脈高壓，減低體內(nèi)環(huán)氧化酶代謝產(chǎn)物的濃度，改善體外循環(huán)(CPB)后的低氧血癥，對(duì)肺缺血/再灌注損傷和 CPB后肺損傷有一定的保護(hù)作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新的胡黃連素衍生物。本發(fā)明還提供了所述胡黃連素衍生物的制備方法。本發(fā)明還提供了所述胡黃連素衍生物在制備用于治療急性肺損傷、高血壓、腦中風(fēng)的藥物中的用途以及在治療上述疾病中的應(yīng)用。在一方面，本發(fā)明的實(shí)施方案所提供的胡黃連素衍生物，具有如通式I所示的結(jié)構(gòu)
其中，
權(quán)利要求
1. 一種新的胡黃連素(Apocynin)衍生物，其具有如下通式I的結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胡黃連素衍生物，其中所述R1為Cl Cl1鏈烴基或帶有3 7元環(huán)的環(huán)烴基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胡黃連素衍生物，其中所述&為Cl Cll烴基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胡黃連素衍生物，其中所述民為硫辛酸根、半胱胺酸或N-乙酰半胱胺酸根。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胡黃連素衍生物，其中所述胡黃連素衍生物具有式Π、ΙΙΙ或 IV所示的結(jié)構(gòu)。
6.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的胡黃連素衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胡黃連素衍生物在制備抗氧化藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種胡黃連素衍生物在制備治療高血壓藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種胡黃連素衍生物在制備治療腦中風(fēng)藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種胡黃連素衍生物在制備治療急性肺損傷藥物中的用
11.根據(jù)權(quán)利要求7至10中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、粉劑、丸劑、貼劑、口服液或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種胡黃連素衍生物及其制備方法和應(yīng)用。該衍生物具有如式I所示的結(jié)構(gòu)，其中，R1、R2為烴基；R3為具有抗氧化活性的基團(tuán)。該胡黃連素衍生物能夠用于制備抗氧化藥物、治療高血壓藥物、治療腦中風(fēng)藥物以及治療急性肺損傷藥物。所述藥物可制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、粉劑、丸劑、貼劑、口服液或注射劑。
文檔編號(hào)C07D339/04GK102260239SQ20101018598
公開(kāi)日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月28日
發(fā)明者萬(wàn)賽男, 于沛, 盧肖宇, 徐立朋, 王玉強(qiáng), 蔣杰 申請(qǐng)人:暨南大學(xué)新藥研究所