專利名稱：L-脯氨酰胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及L-脯氨酰胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
不對(duì)稱合成是當(dāng)今化學(xué)發(fā)展最為活躍的領(lǐng)域之一，在手性藥物、材料及香料等化 學(xué)品的開發(fā)上起著十分重要的作用。傳統(tǒng)的不對(duì)稱合成主要采用生物催化劑和金屬催化 劑。近幾年來，不含金屬的有機(jī)小分子催化劑越來越受到關(guān)注，其主要具有如下優(yōu)點(diǎn)(1) 不需金屬來引發(fā)，可避免有毒金屬對(duì)環(huán)境的污染；(2)價(jià)格低廉，容易修飾和制備；(3)容易 操作，可以在濕溶劑或空氣中催化反應(yīng)，無需苛刻的無水無氧條件；(4)容易從產(chǎn)物中分離 和回收。羥醛縮合反應(yīng)(Aldol反應(yīng))是有機(jī)合成中合成C-C鍵最重要的方法之一。傳統(tǒng) 的不對(duì)稱Aldol反應(yīng)多將底物酮衍生為烯醇的形式來反應(yīng)，一方面可以活化底物酮，另一 方面可以有效地抑制同種分子間發(fā)生反應(yīng)。但從操作簡(jiǎn)便性和原子經(jīng)濟(jì)性考慮，這類反應(yīng) 不如酮醛之間的直接Aldol反應(yīng)。因此，尋求能夠高效、高選擇性地催化分子間不對(duì)稱直接 Aldol反應(yīng)的催化劑成為有機(jī)化學(xué)的一項(xiàng)新課題。有機(jī)小分子催化劑已逐漸應(yīng)用于分子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)。2000年，List等 人第一次報(bào)道了使用L-脯氨酸催化分子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)。此后，Barba^Hayashi、 Gong.Xiao等人陸續(xù)報(bào)道了使用L-脯氨酸及其衍生物催化醛與酮、醛與醛之間的不對(duì)稱直 接Aldol反應(yīng)。然而，這些反應(yīng)都需要高劑量的催化劑來完成，從而使得工業(yè)應(yīng)用的成本增 加。為了解決此問題，目前一部分研究者致力于降低催化劑的用量，但少有人取得顯著成 功；另一部分研究者致力于設(shè)計(jì)能夠回收再利用的催化劑，或者使用離子液體、固相固載以 及氟兩相技術(shù)等使催化劑可回收再利用。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種L-脯氨酰胺衍生物；目的之二在于提 供所述L-脯氨酰胺衍生物的制備方法；目的之三在于提供所述L-脯氨酰胺衍生物作為分 子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)催化劑的應(yīng)用；目的之四在于提供利用所述L-脯氨酰胺衍生物 催化分子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)的方法。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案1、具有通式I的L-脯氨酰胺衍生物 2、所述L-脯氨酰胺衍生物的制備方法，包括以下步驟將N-Boc-L-Pro與具有通 式II的單端基保護(hù)的(R，R)-l，2-環(huán)己二胺偶聯(lián)制得具有通式III的中間體，再將所得中 間體用三氟乙酸處理脫去Boc保護(hù)基或者用水合胼和乙醇處理脫去單端基保護(hù)基，即得具 有通式I的L-脯氨酰胺衍生物。 3、所述L-脯氨酰胺衍生物作為分子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)催化劑的應(yīng)用。4、利用所述L-脯氨酰胺衍生物催化分子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)的方法，是以 L-脯氨酰胺衍生物為催化劑，將醛和酮在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為_40°C 25°C，酮的 摩爾用量是醛的摩爾用量的1 40倍，催化劑的摩爾用量是醛的摩爾用量的2% 25%。進(jìn)一步，所述有機(jī)溶劑為二甲亞砜、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃或 乙腈；所述反應(yīng)溫度為_40°C 0°C ；所述酮的摩爾用量是醛的摩爾用量的4 40倍；所述 催化劑的摩爾用量是醛的摩爾用量的5% 25% ；進(jìn)一步，所述有機(jī)溶劑為乙腈；所述反應(yīng)溫度為-20°C ；所述酮的摩爾用量是醛的 摩爾用量的4倍；所述催化劑的摩爾用量是醛的摩爾用量的5% ；進(jìn)一步，反應(yīng)中還加入助催化劑，所述助催化劑為苯甲酸、3-甲基苯甲酸、4-甲氧 基苯甲酸或4-氯苯甲酸，所述助催化劑與催化劑的摩爾比為0.5 5 1 ；進(jìn)一步，所述助催化劑為3-甲基苯甲酸或4-甲氧基苯甲酸，所述助催化劑與催化 劑的摩爾比為1 5 1 ；進(jìn)一步，所述助催化劑為3-甲基苯甲酸，所述助催化劑與催化劑的摩爾比為
1 1.
本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明提供了一種L-脯氨酰胺衍生物，其可以作為分子 間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)的催化劑應(yīng)用，具有高效、高選擇性、容易操作、能夠回收再利用 等優(yōu)點(diǎn)，且適合工業(yè)化大規(guī)模應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn) 行詳細(xì)的描述。優(yōu)選實(shí)施例中使用的L-脯氨酰胺衍生物a e的結(jié)構(gòu)式如下 其中，a和 e 按照文獻(xiàn)方法制得(Luo SZ, et al. Tetrahedron, 2007,63, 11307-11314 ；Xiong Y, et al.Adv.Synth.Catal. ,2006,348(4+5), 538-544.) ；b 和 c 由 N-Boc-L-Pro (Giuseppe B，et al. J. Org. Chem. ,2002,67,9111-9114.)與單端基保護(hù)的(R， R)-l，2-環(huán)己二胺(Kaik Μ, et al. Tetrahedron =Asymmetry, 2003,14,1559-1563.)偶聯(lián)再 經(jīng)三氟乙酸處理脫去Boc保護(hù)基而制得；d由N-Boc-L-Pro與單端基保護(hù)的(R，R) _1，2-環(huán) 己二胺偶聯(lián)再經(jīng)水合胼/乙醇處理脫去單端基保護(hù)基而制得。優(yōu)選實(shí)施例中采用薄層色譜法(GF254硅膠板)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；快速柱色譜法采用 100 200目硅膠加壓柱；采用Bruker AV-300型核磁共振儀測(cè)定核磁共振氫譜(1HNMR)和 碳譜(13CNMR)；采用Varian 7. OT型傅立葉轉(zhuǎn)換離子回旋共振質(zhì)譜儀(FTICR-MS)-電噴霧 離子源(ESI)測(cè)定高分辨質(zhì)譜(HRMS)；采用高效液相色譜手性固定相法測(cè)定產(chǎn)物的非對(duì)映 異構(gòu)體比例(dr)和主產(chǎn)物的對(duì)映體過量值(ee)，手性固定相采用AD-H、OD-H、AS-H或OJ-H 手性柱。實(shí)施例1、L-脯氨酰胺衍生物b的制備 A.中間體g的制備在氬氣保護(hù)、溫度0°C條件下，向N-Boc-L-pro (4. 7g，22mmol) 和三乙胺(2.3g，22mmol)的無水二氯甲烷溶液(SOmL)中緩慢滴加氯甲酸乙酯(2. 6g， 24mmol)，加畢于O °C攪拌30分鐘，再緩慢滴加化合物f(4. 9g,20mmol)的無水二氯甲燒溶液(15mL)，加畢室溫反應(yīng)4小時(shí)；反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)混合物依次用濃度為lmol/L的 硫酸氫鉀溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸餾 除去溶劑得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，即得目標(biāo)中間體g(白色固體)8. 6g， 收率 98 %。mp 198-199 "C ； [ α ] 20D = -67. 49 (c = 1.8，CH2Cl2) ；1HNMR(300MHz, CDCl3) (ppm) = 1. 13-1. 26(m，4H)，1. 47(s，9H)，1. 59-1. 67(m，3H)，2. 20 (s，1H)，3. 03 (s，1H)， 3. 48-3. 65 (m, 3H)，4. 08-4. 24 (m, 1H)，5. 44 (d, 1H)，6. 68 (d, 1H)，7. 28 (d, J = 6. OHz, 1H)， 7. 72 (d, J = 7. 7Hz, 1H) ； 13CNMR(75MHz, CDCl3) (ppm) = 24. 6,25. 3,28. 4,30. 8,33. 0,46. 9， 49. 2,54. 9,59. 9,61. 2,80. 5，123. 0，131. 8，133. 8，154. 1，154. 8，168. 4，172. 1 ；HRMS (ESI) (C24H31O5N3Na)+ 的計(jì)算值為 464. 2156，實(shí)測(cè)值為 464. 2159。B.L-脯氨酰胺衍生物b的制備將中間體g(4.4g，10mmol)溶解于二氯甲烷 (15mL)中，加入三氟乙酸(7.5!1^)，01攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)；反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液減壓蒸 餾除去溶劑，用濃度為2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12，用乙酸乙酯萃取3次(每次 30mL)，合并乙酸乙酯萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸餾除去溶 劑得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物重結(jié)晶，即得目標(biāo)產(chǎn)物b (白色固體)3. Ig,收率90 %。mp 222-224V ； [a J20d = -34. 19 (c = 0. 34, CH2Cl2) ；1HNMR(300MHz, CDCl3) (ppm) = 1. 26—1. 52 (m，5H)， 1. 70-1. 90 (m, 7H)，2. 05 (d, 1H)，2. 69-2. 77 (m, 1H)，2. 82-2. 90 (m, 1H)，3. 48-3. 53 (dd, J = 9. 4,4. 9Hz, 1H)，3· 89-3. 98(td, J = 12. 3,3. 7Hz, 1H)，4· 39-4. 51(qd，J = 11. 2,4. 3Hz, 1H)， 7. 50(d，1H)，7· 66-7. 69(m，2H)，7· 79-7. 82(m，2H) ； 13CNMR(75MHz, CDCl3) (ppm) = 24. 7, 25. 5,25. 8,28. 6,30. 5,33. 0,47. 1,48. 7,55. 0,60. 2，123. 0，131. 9，133. 8，168. 5，174. 8 ； HRMS (ESI) (C19H24O3N3)+ 的計(jì)算值為 342. 1812，實(shí)測(cè)值為 342. 1817。實(shí)施例2、L-脯氨酰胺衍生物c的制備 A.中間體i的制備按照實(shí)施例1所述方法制備，只是將“化合物f (4. 9g，20mmol) 的無水二氯甲烷溶液(15mL)”替換為“化合物h(2.9g，10mmol)的無水二氯甲烷溶液 (15mL)”，即得目標(biāo)中間體 i (白色固體)4. 7g，收率95%。mp 209-210°C ； [ α ] 20D =-21. 50 (c =0· 1，CH2Cl2) ；1HWR (300MHz，CDCl3) (ppm) = 1· 63 (s，9H)，1· 76 (s，2H)，1· 87-2. 07 (m， 4H)，3. 38 (s，3H)，3. 69-3. 73 (m, 2H)，4. 16 (s, 2H)，4. 38-4. 45 (m, 1H)，5. 12-5. 35 (d, 1H)， 6. 38-6. 74 (d, 1H)，7. 38-7. 43 (m, 2H)，7. 57-7. 59 (m, 2H)，7. 75-7. 78 (d, 2H) ； 13CNMR (75MHz, CDCl3) (ppm) = 24. 7，25. 7,28. 3,30. 7, 33. 5,46. 7,48. 5,80. 6,122. 2，123. 4，126. 6，127. 2， 128. 1，131. 1，131. 2，131. 3，133. 4，133. 8，164. 1，165. 5，172. 0 ；HRMS (ESI) (C28H33O5N3Na) + 的計(jì)算值為514. 2312，實(shí)測(cè)值為514. 2319。B. L-脯氨酰胺衍生物c的制備將中間體i (2. 5g，5mmol)按照實(shí)施例1所述方法處理，即得目標(biāo)產(chǎn)物c (白色固體)1.7g，收率90%。mp 163-165°C ；[α J20d = 18. 69 (c =0.42，CH2Cl2) ；1HNMR (300MHz, CDCl3) (ppm) = 0. 83-0. 90 (m，2H)，1. 10-1. 1 (m，1H)， 1. 30-1. 53 (m, 4H) 1. 79-1. 87 (m, 4H)，2. 05-2. 09 (d, 1H)，2. 54-2. 56 (m, 1H)，2. 66-2. 68 (m, 1H)，2. 706-2. 82 (m, 2H)，3. 38-3. 41 (m, 1H)，4. 82-4. 94 (m, 1H)，7. 51-7. 54 (d, 1H)，7. 68 (m, 2H)，8. 13(m，2H)，8· 52-8. 56(m，2H) ；13CNMR(75MHz，CDCl3) (ppm) = 24. 7,25. 5,25. 8, 28. 2,30. 5,33. 4,46. 9,47. 4,57. 0,59. 9，122. 3，123. 3，126. 5，127. 1，127. 9，130. 9，131. 1， 131. 2，133. 2，133. 7，164. 1，165. 47，174. 6 ；HRMS (ESI) (C23H26O3N3) + 的計(jì)算值為 392. 1969， 實(shí)測(cè)值為392. 1967。 實(shí)施例3、L-脯氨酰胺衍生物d的制備A.中間體g的制備按照實(shí)施例1所述方法制備。B. L-脯氨酰胺衍生物d的制備將中間體g(440mg，lmmol)與水合胼(0. 12mL) 在乙醇(5mL)中回流反應(yīng)2小時(shí)；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，加入乙醚(40mL)稀釋使鄰苯 二甲酰胼沉淀，濾過，濾液減壓蒸餾除去溶劑得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用稀鹽酸(2mL)使溶解， 濾過，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7，用二氯甲烷萃取3次(每次20mL)，合并二 氯甲烷萃取液，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸餾除去溶劑，即得目 標(biāo)產(chǎn)物 d(白色固體)0.265g，收率 85%。1HNMR (300MHz, CDCl3) (ppm) = 1. 10-1. 31 (m, 4H)，1. 60(s，9H)，1. 70-1. 73(m，4H)，1. 94-2. 04(m，4H)，3. 實(shí)施例4 41、L-脯氨酰胺衍生物催化4-硝基苯甲醛與環(huán)己酮在不同條件下的 不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng) 在圓底燒瓶中加入溶劑(2mL)、環(huán)己酮、催化劑和助催化劑，恒溫?cái)嚢?0分鐘，再 加入4-硝基苯甲醛(0. 5mmol)，恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)完畢后，加入飽和氯化銨溶液(5mL)，用 二氯甲烷萃取3次(每次IOmL)，合并二氯甲烷萃取液，用無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸餾除去 溶劑得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，即得Aldol產(chǎn)物。反應(yīng)條件及結(jié)果見表1。 表1 L-脯氨酰胺衍生物催化4-硝基苯甲醛與環(huán)己酮在不同條件下的不對(duì)稱直接 Aldol反應(yīng) 由表1可知，L-脯氨酸和L-脯氨酰胺衍生物a e都可以催化4_硝基苯甲醛與 環(huán)己酮的不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)，得到較高收率(80% 92%)和不同ee值(63% 90%) 的Aldol產(chǎn)物，其中L-脯氨酰胺衍生物b和c的催化活性較好，產(chǎn)物收率高(87% 90% ) 且ee值高(85% 90% )，而具有較小空間位阻的b的活性又優(yōu)于c(實(shí)施例4 9)。以 L-脯氨酰胺衍生物b為催化劑，4-硝基苯甲醛與環(huán)己酮在不同條件下均可以順利發(fā)生不 對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)(實(shí)施例10 41):反應(yīng)溶劑可以是有機(jī)溶劑或水，優(yōu)選有機(jī)溶劑如 二甲亞砜、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈等，更優(yōu)選四氫呋喃或乙腈，最 優(yōu)選乙腈(實(shí)施例10 16、20)；反應(yīng)溫度可以是-40°C 25°C，優(yōu)選-40°C 0°C，更優(yōu) 選_20°C (實(shí)施例6、16 22)；環(huán)己酮的摩爾用量可以是4-硝基苯甲醛的摩爾用量的1 40倍，優(yōu)選4 40倍，更優(yōu)選4倍(實(shí)施例34 37)；催化劑的摩爾用量可以是4-硝基苯 甲醛的摩爾用量的2% 25%，優(yōu)選5% 25%，更優(yōu)選5% (實(shí)施例38 41)；反應(yīng)中可 以加入或不加入助催化劑，助催化劑優(yōu)選布朗斯特酸(Bransted acid)如苯甲酸、3-甲基 苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、4-氯苯甲酸等，更優(yōu)選3-甲基苯甲酸或4-甲氧基苯甲酸，最優(yōu) 選3-甲基苯甲酸(實(shí)施例23 30)；助催化劑的摩爾用量可以是4-硝基苯甲醛的摩爾用 量的0.5% 5%，即助催化劑與催化劑的摩爾比為0.5 5 1，優(yōu)選1 5 1，更優(yōu)選 1 1(實(shí)施例 25、31 33)。實(shí)施例42 57、L-脯氨酰胺衍生物b催化醛與酮的不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng) 在圓底燒瓶中加入乙腈(2mL)、酮(2mmol，4equiv)、L-脯氨酰胺衍生物b (9mg， 0. 025mmol,5mol% )和 3-甲基苯甲酸(3. 5mg，0. 025mmol，5mol % )，_20°C攪拌 30 分鐘，再
10加入醛(0. 5mmol), -20°C攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，加入飽和氯化銨溶液(5mL)，用二氯甲烷 萃取3次(每次IOmL)，合并二氯甲烷萃取液，用無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸餾除去溶劑得粗 產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，即得相應(yīng)的Aldol產(chǎn)物。反應(yīng)條件及結(jié)果見表2。表2L-脯氨酰胺衍生物b催化醛與酮的不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng) 由表2可知，在L-脯氨酰胺衍生物b的催化下，芳香醛和雜芳香醛都可以與環(huán)己 酮順利地發(fā)生不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)。其中，具有吸電子取代基的芳香醛與環(huán)己酮的反應(yīng) 在32小時(shí)內(nèi)完成并得到較高產(chǎn)率(89% 97%)的Aldol產(chǎn)物(實(shí)施例42 49)；具有供 電子取代基的芳香醛與環(huán)己酮的反應(yīng)需要40小時(shí)且產(chǎn)物收率稍低(80% 88% )(實(shí)施例 50 52)；雜芳香醛如2-糠醛、2-噻吩甲醛與環(huán)己酮的反應(yīng)也在40小時(shí)內(nèi)完成并得到較 高產(chǎn)率(90% )的Aldol產(chǎn)物(實(shí)施例54 55)。芳香醛或雜芳香醛與環(huán)己酮的反應(yīng)均獲 得較高的dr值(85 15 99 1)和ee值(89% 98% )，其中具有較大空間位阻的2， 6_ 二氯苯甲醛的反應(yīng)獲得最高dr值(99 1)和最高ee值(98%)(實(shí)施例45)，而具有較 小空間位阻的苯甲醛獲得較低dr值(90 10)和最低ee值(89% )(實(shí)施例53)。除環(huán)己 酮之外，4-硝基苯甲醛與其它環(huán)酮如環(huán)戊酮或脂肪酮如丙酮也可以順利地發(fā)生不對(duì)稱直接 Aldol反應(yīng)(實(shí)施例56 57)，說明L-脯氨酰胺衍生物b催化的分子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)具有底物普遍適用性，底物醛可以是芳香醛或雜芳香醛等；底物酮可以是脂環(huán)酮或脂 肪酮等。實(shí)施例58、L-脯氨酰胺衍生物b的回收再利用 在圓底燒瓶中加入乙腈(8mL)、環(huán)己酮(0. 8mL,8mmol,4equiv)、L-脯氨酰胺衍生 物 b(36mg，0. lmmol,5mol% )禾 Π 3-甲基苯甲酸(14mg，0. lmmol,5mol% )，-20 °C 攪拌 30 分鐘，再加入4-硝基苯甲醛(302mg，2mmol)，-20°C攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，加入乙酸乙酯 (30mL)和濃度為6mol/L的鹽酸溶液(3mL)，-20°C攪拌10分鐘，用飽和氯化鈉溶液洗滌3 次(每次15mL)，分別收集水相和有機(jī)相，有機(jī)相減壓蒸餾除去溶劑得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用 快速柱色譜法純化，即得Aldol產(chǎn)物；水相用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為10，用乙酸乙酯 萃取3次(每次30mL)，合并乙酸乙酯萃取液，用無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸餾除去溶劑，殘 余物直接作為催化劑用于下一輪反應(yīng)。循環(huán)次數(shù)及結(jié)果見表3。表3L-脯氨酰胺衍生物b的回收與再利用 由表3可知，經(jīng)過5輪循環(huán)后，L-脯氨酰胺衍生物b仍然保持較好的催化活性，產(chǎn) 物收率、dr值和ee值僅有些許減少，說明L-脯氨酰胺衍生物b可以回收再利用。實(shí)施例59 62、L-脯氨酰胺衍生物b催化大規(guī)模的醛與酮不對(duì)稱直接Aldol反 應(yīng) 在圓底燒瓶中加入乙腈(IOOmL)、酮(80mmol，4equiv)、L-脯氨酰胺衍生物 b(340mg, lmmol, 5mol% )和 3-甲基苯甲酸(140mg，1 匪ol，5mol % )，_20°C攪拌 30 分鐘，再 加入醛(20mmol)，-20°C攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，加入飽和氯化銨溶液(50mL)，用二氯甲烷 萃取3次(每次50mL)，合并二氯甲烷萃取液，用無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸餾除去溶劑得粗 產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，即得相應(yīng)的Aldol產(chǎn)物。反應(yīng)條件及結(jié)果見表4。表4L-脯氨酰胺衍生物b催化大規(guī)模的醛與酮不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)
由表4可知，L-脯氨酰胺衍生物b催化的醛與酮的不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)，大量 反應(yīng)與小量反應(yīng)的對(duì)映選擇性基本保持在同一水平，說明L-脯氨酰胺衍生物b作為分子間 不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)的催化劑適用于工業(yè)化大規(guī)模應(yīng)用。最后說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過參 照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可 以在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明 的精神和范圍。
權(quán)利要求
具有通式I的L 脯氨酰胺衍生物FSA00000177476400011.tif
2.權(quán)利要求1所述L-脯氨酰胺衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟將 N-Boc-L-Pro與具有通式II的單端基保護(hù)的(R，R) _1，2-環(huán)己二胺偶聯(lián)制得具有通式III 的中間體，再將所得中間體用三氟乙酸處理脫去Boc保護(hù)基或者用水合胼和乙醇處理脫去 單端基保護(hù)基，即得具有通式I的L-脯氨酰胺衍生物。
3.權(quán)利要求1所述L-脯氨酰胺衍生物作為分子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)催化劑的應(yīng)用。
4.利用權(quán)利要求1所述L-脯氨酰胺衍生物催化分子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)的方 法，其特征在于以L-脯氨酰胺衍生物為催化劑，將醛和酮在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度 為-40°C 25°C，酮的摩爾用量是醛的摩爾用量的1 40倍，催化劑的摩爾用量是醛的摩 爾用量的2% 25%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述利用L-脯氨酰胺衍生物催化分子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)的 方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為二甲亞砜、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃或 乙腈；所述反應(yīng)溫度為_40°C 0°C ；所述酮的摩爾用量是醛的摩爾用量的4 40倍；所述 催化劑的摩爾用量是醛的摩爾用量的5% 25%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述利用L-脯氨酰胺衍生物催化分子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)的 方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為乙腈；所述反應(yīng)溫度為-20°C ；所述酮的摩爾用量是酸 的摩爾用量的4倍；所述催化劑的摩爾用量是醛的摩爾用量的5%。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5或6所述利用L-脯氨酰胺衍生物催化分子間不對(duì)稱直接Aldol 反應(yīng)的方法，其特征在于反應(yīng)中還加入助催化劑，所述助催化劑為苯甲酸、3-甲基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸或4-氯苯甲酸，所述助催化劑與催化劑的摩爾比為0.5 5 1。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述利用L-脯氨酰胺衍生物催化分子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)的 方法，其特征在于所述助催化劑為3-甲基苯甲酸或4-甲氧基苯甲酸，所述助催化劑與催 化劑的摩爾比為1 5 1。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述利用L-脯氨酰胺衍生物催化分子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng) 的方法，其特征在于所述助催化劑為3-甲基苯甲酸，所述助催化劑與催化劑的摩爾比為 1 I0
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及具有通式I的L-脯氨酰胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用，將N-Boc-L-Pro與具有通式II的單端基保護(hù)的(R，R)-1，2-環(huán)己二胺偶聯(lián)制得具有通式III的中間體，再將所得中間體用三氟乙酸處理脫去Boc保護(hù)基或者用水合肼和乙醇處理脫去單端基保護(hù)基，即得具有通式I的L-脯氨酰胺衍生物；該L-脯氨酰胺衍生物可以作為分子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)的催化劑應(yīng)用，具有高效、高選擇性、容易操作、能夠回收再利用等優(yōu)點(diǎn)，且適合工業(yè)化大規(guī)模應(yīng)用；本發(fā)明還公開了利用該L-脯氨酰胺衍生物催化分子間不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)的方法。
文檔編號(hào)C07D307/46GK101891668SQ20101020354
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月18日
發(fā)明者何延紅, 官智, 楊陽 申請(qǐng)人:西南大學(xué)