專利名稱：一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于原料藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法。
背景技術(shù)：
硝酸咪康唑的化學(xué)名為1-[2-(2，4_ 二氯苯基)-2-[(2，4_ 二氯苯基)甲氧基]乙 基]-IH-咪唑硝酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為 本品為白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或幾乎無臭。硝酸咪康唑?qū)龠溥蝾愌苌?，是一種廣譜抗真菌藥，對(duì)皮真菌、念珠菌、酵母菌及 其他藻類、子囊菌、隱球菌等具有抑制和殺滅作用，同時(shí)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌和桿菌也有很強(qiáng) 的抗菌力。其適應(yīng)癥是一、由皮真菌、酵母菌及其他真菌引起的皮膚、指(趾)甲感染，如腳癬、股癬、手 癬、體癬、花斑癬、頭癬、須癬、甲癬、皮膚和指(趾)甲念珠菌病；口角炎、外耳炎以及革蘭氏 陽(yáng)性菌引起的繼發(fā)性感染。二、由酵母菌(如念珠菌等)和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的陰道感染和繼發(fā)性感染。關(guān)于硝酸咪康唑的合成研究的報(bào)道很多，在中國(guó)專利申請(qǐng)CN101486680A中，發(fā)明 人在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下，采用硼氫化鉀和鋰鹽為催化劑還原2，4_ 二氯苯乙酮，反 應(yīng)溫度是40 100°C。該發(fā)明采用了相轉(zhuǎn)移催化劑，操作繁瑣，催化劑鋰鹽昂貴并且不易 得，而且反應(yīng)溫度較高，不易操作。另外一篇中國(guó)專利CN85107116A中，發(fā)明人是將1_(2， 4_ 二氯芐基)氯乙醇和咪唑在TEBA為相轉(zhuǎn)移催化劑的條件下反應(yīng)，在這種條件下1-(2， 4_ 二氯芐基)氯乙醇難制備，而且該步驟收率低，在最后一步的與2，4-二氯氯芐的縮合中 各種原料的使用量大大超標(biāo)，不經(jīng)濟(jì)也不利于操作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種成本低、原材料易得、反 應(yīng)條件溫和并且操作簡(jiǎn)便的工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，本發(fā)明采用的是在甲醇為溶劑 的條件下直接用硼氫化鉀還原的方法，操作簡(jiǎn)單且收率高，適宜工業(yè)化操作，解決了現(xiàn)有工 業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑中操作繁瑣，溶劑回收困難，原料不易得，收率低等問題。本發(fā)明的一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法是通過以下步驟來實(shí)現(xiàn)的
Α、傅克反應(yīng)制備中間體1 氯乙酰氯和間二氯苯在無水AlCl3作用下發(fā)生傅克反 應(yīng)得到2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。氯乙酰氯，間二氯苯和無水AlCl3的摩爾配比是
1 1.1 2 1. 1 2;反應(yīng)溫度是40°C;時(shí)間是3 5h。得到的產(chǎn)物可不需要處理直 接進(jìn)入下一步反應(yīng)，反應(yīng)式如下 B、N_烷基化反應(yīng)制備中間體2 將步驟A得到的中間體1與咪唑在二氯甲烷作溶 劑的條件下加熱至回流反應(yīng)5h得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙酮。原料摩爾 配比是中間體1 咪唑=1 1 3，反應(yīng)式如下 C、還原反應(yīng)制備中間體3 將步驟B得到的中間體2與硼氫化鉀在甲醇作溶劑的 條件下反應(yīng)得到1-(2，4_ 二氯苯基)-2-(1Η-咪唑基)乙醇。原料的摩爾配比是中間體
2 KBH4=I 1/3 1，反應(yīng)式如下 D、0_烷基化反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物硝酸咪康唑在步驟C得到的中間體3的甲苯溶劑 中，加入無機(jī)堿做催化劑，加入相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA和2，4- 二氯氯芐在70 80°C的條件下 反應(yīng)4 5h，反應(yīng)結(jié)束后，除去水層，用濃硝酸調(diào)節(jié)溶液至pHl 2，過濾，濾餅依次用甲苯 和水洗，最后用乙醇淋洗，干燥后用95 99wt%的乙醇重結(jié)晶，即得硝酸咪康唑成品。反應(yīng) 物中間體3與2，4_ 二氯氯芐的摩爾配比為1 1.14，反應(yīng)式如下 本發(fā)明方法具有如下優(yōu)點(diǎn)和技術(shù)效果1、步驟A中，間二氯苯既作反應(yīng)物又作溶劑，沒有加其他的原料做溶劑，在生產(chǎn)上 既減小了反應(yīng)體積，又節(jié)約了成本；2、步驟C克服了中國(guó)專利申請(qǐng)CN101486680A中采用在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件 下，采用硼氫化鉀和鋰鹽為催化劑還原2，4_ 二氯苯乙酮的操作復(fù)雜繁瑣的問題，用!《扎在 甲醇作溶劑的條件下直接還原，原料的用量大大減少。條件溫和，而且易操作，收率高；3、步驟D中，原料的配比接近理論摩爾配比，節(jié)省了原料，并且單步的收率能達(dá)到 87 92%，TEBA的加入使反應(yīng)在一種均相的環(huán)境中進(jìn)行，大大提高了反應(yīng)的收率；4、該發(fā)明方法的總體優(yōu)勢(shì)在于其工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值，成本低，原材料易得，反應(yīng)條件 溫和，易操作。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā) 明而不限制本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。以下實(shí)施例中，除具體指明了反應(yīng)溫度的步驟以外，其 他均在室溫20-25 °C下操作。實(shí)施例1一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，其步驟如下A、中間體1的制備將Imol氯乙酰氯與無水1. Imol無水AlCl3混合均勻，然后滴加1. Imol間二氯苯， 30-40min滴加完畢后在40°C下反應(yīng)5h。反應(yīng)完成后將反應(yīng)液緩慢加入到1. 3L冰水中，攪拌，過濾即得中間體1粗品。中 間體1粗品用正己烷重結(jié)晶后測(cè)得中間體1熔點(diǎn)52 54°C，收率92%。B、中間體2的制備將3mol咪唑懸于IL 二氯甲烷中，加入Imol步驟A所得的中間體1攪拌30min，然 后加熱回流反應(yīng)5h。反應(yīng)完成后在-0. 06 -0. OSMPa下蒸出二氯甲烷，在劇烈攪拌下將剩 余物加入到1.5L水中，過濾析出的沉淀，水洗后即得中間體2粗品。中間體2粗品用甲醇重結(jié)晶后測(cè)得中間體2熔點(diǎn)為76. 5 78. 5°C，收率93%。C、中間體3的制備加Imol步驟B所得的中間體2至2L甲醇溶劑中攪拌，分三批共加入 l/3molKBH4(每20 30min —批)，加料完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min。反應(yīng)完成后，用10 20wt %的鹽酸調(diào)節(jié)pH至中性后，再攪拌20 30min，然后蒸出80 % 85 %的甲醇，加2L水， 攪拌，過濾析出的固體得中間體3粗品，粗品用甲苯重結(jié)晶后測(cè)得中間體3的熔點(diǎn)為134 138°C，收率 86%，TLC 監(jiān)控，展開劑THF PE = 5 9。D、硝酸咪康唑的制備先投160g 30wt%&Na0H水溶液，再加入2L甲苯，Imol步驟C所得的中間體3，0. 1倍中間體3重量的TEBA，和1. 14mol 2，4-二氯氯芐，加熱至70°C，攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)完 成后靜置冷卻至室溫，除去水層，加入濃硝酸調(diào)至PHl 2(此過程放熱)后攪拌30min，冷 卻至室溫后過濾，濾餅依次用甲苯和水洗，最后用乙醇淋洗，干燥即得硝酸咪康唑粗品。所 得的粗品用10倍其體積的99襯％的乙醇重結(jié)晶，即得硝酸咪康唑成品(白色粉末，測(cè)得熔 點(diǎn)178 184°C )。收率92%，產(chǎn)品純度高于99%，總收率為68%。實(shí)施例2一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，其步驟如下A、中間體1的制備將Imol氯乙酰氯與2mol無水AlCl3混合均勻，然后滴加2mol間二氯苯，30_40min 滴加完畢后再在40°C下反應(yīng)3h。反應(yīng)完成后將反應(yīng)液緩慢加入到1. 3L冰水中，攪拌，過濾即得中間體1粗品。中 間體1粗品用正己烷重結(jié)晶后測(cè)得中間體1熔點(diǎn)52 54°C，收率91%。B、中間體2的制備將Imol咪唑懸于IL 二氯甲烷中，加入Imol步驟A所得的中間體1攪拌30min，然 后加熱回流反應(yīng)5h。反應(yīng)完成后在-0. 06 -0. OSMPa下蒸出二氯甲烷，在劇烈攪拌下將剩 余物溶加入1.5L水中。過濾析出的沉淀，用水洗，即得中間體2粗品。中間體2粗品用甲 醇重結(jié)晶后測(cè)得中間體2熔點(diǎn)為76. 5 78. 5°C，收率89%。C、中間體3的制備加Imol步驟B所得的中間體2至2L甲醇溶劑中攪拌，分四批共加入 2/3molKBH4(每20 30min —批)，加料完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min。反應(yīng)完成后，用10 20wt %的鹽酸調(diào)節(jié)pH至中性后，攪拌20 30min，然后蒸出80 % 85 %的甲醇，加2L水， 攪拌，過濾析出的固體得中間體3粗品。粗品用甲苯重結(jié)晶后測(cè)得中間體3的熔點(diǎn)為134 138°C，收率 87%，TLC 監(jiān)控，展開劑THF PE = 5 9。D、硝酸咪康唑的制備先投120g 30Wt%&Na0H水溶液，再加入2L甲苯，Imol步驟C所得的中間體3， 0. 12倍中間體3重量的TEBA，和1. 14mol 2，4-二氯氯芐，加熱至75°C，攪拌反應(yīng)4. 5h。反 應(yīng)完成后靜置冷卻至室溫，除去水層，加入濃硝酸調(diào)pHl 2 (此過程放熱)，攪拌30min，冷 卻至室溫后過濾，濾餅依次用甲苯和水洗，最后用乙醇淋洗，干燥即得硝酸咪康唑粗品。所 得的粗品用10倍其體積的96襯％的乙醇重結(jié)晶，即得硝酸咪康唑成品(白色粉末，測(cè)得熔 點(diǎn)178 184°C )。收率91%，產(chǎn)品純度高于99%，總收率為64%。
實(shí)施例3一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，其步驟如下A、中間體1的制備將Imol氯乙酰氯與1. 3mol無水AlCl3混合均勻，然后滴加1. 6mol間二氯苯， 30-40min滴加完畢后在40°C下反應(yīng)4h。反應(yīng)完成后將反應(yīng)液緩慢加入到1. 3L冰水中，攪拌，過濾即得中間體1粗品。中 間體1粗品用正己烷重結(jié)晶后測(cè)得中間體1熔點(diǎn)52 54°C，收率93%。 B、中間體2的制備將2mol咪唑懸于IL 二氯甲烷中，加入Imol步驟A所得的中間體1攪拌攪拌 30min,然后加熱回流反應(yīng)5h。反應(yīng)完成后在-0. 06 -0. OSMPa下蒸出二氯甲烷，在劇烈攪 拌下將剩余物溶加入1.5L水中，過濾析出的沉淀，水洗后即得中間體2粗品。中間體2粗 品用甲醇重結(jié)晶后測(cè)得中間體2熔點(diǎn)為76. 5 78. 5°C，收率91%。C、中間體3的制備加Imol步驟B所得的中間體2至2L甲醇溶劑中攪拌，分四批共加入ImolKBH4 (每 20 30min —批)，加料完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min。反應(yīng)完成后，用10 20wt%的鹽酸 調(diào)節(jié)PH至中性后，再攪拌20 30min，然后蒸出80 % 85 %的甲醇，加2L水，攪拌，過濾析 出的固體得中間體3粗品，粗品用甲苯重結(jié)晶后測(cè)得中間體3的熔點(diǎn)為134 138°C，收率 89%，TLC 監(jiān)控，展開劑THF PE = 5 9。D、硝酸咪康唑的制備先投160g 30襯％的Na2COjK溶液，再加入2L甲苯，Imol步驟C所得的中間體3， 0. 12倍中間體3重量的TEBA，和1. 14mol 2，4-二氯氯芐，加熱至80°C，攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng) 完成后靜置冷卻至室溫，除去水層，加入濃硝酸調(diào)至PHl 2(此過程放熱)后攪拌30min， 冷卻至室溫后過濾，濾餅依次用甲苯和水洗，最后用乙醇淋洗，干燥即得硝酸咪康唑粗品。 所得的粗品用10倍其體積的95襯％的乙醇重結(jié)晶，即得硝酸咪康唑成品(白色粉末，測(cè)得 熔點(diǎn)178 184°C )。收率87%，產(chǎn)品純度高于99%，總收率為66%。
權(quán)利要求
一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，其特征在于，該方法步驟如下A、氯乙酰氯和間二氯苯在無水AlCl3作用下反應(yīng)得到2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮，原料氯乙酰氯，間二氯苯和無水AlCl3的摩爾配比是1∶1.1～2∶1.1～2；反應(yīng)溫度是40℃；反應(yīng)時(shí)間是3～5h；B、將步驟A得到的2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮與咪唑在二氯甲烷做溶劑的條件下加熱至回流反應(yīng)5h得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙酮，其中2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮和咪唑的摩爾配比是1∶1～3；C、將步驟B得到的1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙酮與硼氫化鉀在甲醇作溶劑的條件下反應(yīng)得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙醇，其中1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙酮和KBH4的摩爾配比是1∶1/3～1；D、在步驟C得到的1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙醇的甲苯溶液中，用無機(jī)堿做催化劑，加入相轉(zhuǎn)移催化劑和2，4-二氯氯芐在70～80℃的條件下反應(yīng)4～5h，反應(yīng)結(jié)束后，除去水層，用濃硝酸調(diào)節(jié)至pH1～2，過濾，濾餅依次用甲苯和水洗，最后用乙醇淋洗，干燥后用95～99wt％的乙醇重結(jié)晶，即得硝酸咪康唑，反應(yīng)中1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙醇與2，4-二氯氯芐的摩爾配比為1∶1.14。
2.如權(quán)利要求1所述的一種方法，其特征在于，所述的無機(jī)堿為NaOH或Na2C03。
3.如權(quán)利要求1所述的一種方法，其特征在于，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為TEBA。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法，該方法包括以下步驟A、氯乙酰氯和間二氯苯發(fā)生傅克反應(yīng)制備2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮；B、N-烷基化反應(yīng)制備1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙酮；C、硼氫化鉀還原反應(yīng)制備1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙醇；D、O-烷基化反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物硝酸咪康唑。該發(fā)明方法的總體優(yōu)勢(shì)在于其工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值，成本低，原材料易得，反應(yīng)條件溫和，易操作，并且總收率不低于64％，所得硝酸咪康唑產(chǎn)品的純度高于99％。
文檔編號(hào)C07D233/60GK101863832SQ20101020462
公開日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月13日
發(fā)明者葉傳發(fā), 王小華 申請(qǐng)人:湖北遠(yuǎn)成藥業(yè)有限公司