專利名稱：氟甲喹改造成7-羥基氟甲喹的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及漁藥藥理學(xué)領(lǐng)域，尤其是將氟甲喹改造成為7-羥基氟甲喹的方法。
背景技術(shù)：
氟甲喹是畜禽和水產(chǎn)病害防治主要抗菌藥物之一，具有抗菌譜廣和藥效強(qiáng)的特點(diǎn)，在動(dòng)物和細(xì)菌作用下能被生物轉(zhuǎn)化成多種代謝產(chǎn)物。隨著水產(chǎn)養(yǎng)殖藥物殘留和代謝規(guī)律研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)許多藥物的代謝產(chǎn)物對(duì)靶動(dòng)物同樣具有危害性，有的甚至比原型藥物的危害性更大。所以藥物在水生生物體內(nèi)代謝產(chǎn)物及其消除規(guī)律的研究逐步引起了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注，并且日漸成為這個(gè)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。國(guó)外學(xué)者早在上世紀(jì)80 年代就發(fā)現(xiàn)了氟甲喹在人體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物7-羥基氟甲喹，并建立了其高效液相色譜檢測(cè)方法，隨后發(fā)展到獸醫(yī)領(lǐng)域；而國(guó)內(nèi)這方面研究起步較晚，且在水產(chǎn)病害防治領(lǐng)域尚未涉及，尤其目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)連7-羥基氟甲喹的標(biāo)準(zhǔn)品都很難買到。根據(jù)現(xiàn)有資料查詢，僅少數(shù)藥物合成公司有相關(guān)報(bào)道，如法國(guó)Sanofi Sante Nutrition Animale公司，美國(guó)Riker Laboratories 公司等，另夕卜 Anna J. Williams 等人石if究米用 Cunninghamella elegans 真菌代謝氟甲喹，代謝產(chǎn)物中7-羥基氟甲喹得率僅約為65%，且條件要求高、反應(yīng)周期長(zhǎng)。漁藥藥理學(xué)研究需要一種7-羥基氟甲喹的合成方法，希望以其作為標(biāo)準(zhǔn)品，為氟甲喹及其代謝產(chǎn)物在水生動(dòng)物體內(nèi)的藥物殘留及代謝消除規(guī)律研究奠定技術(shù)基礎(chǔ)。根據(jù)現(xiàn)有專利、文獻(xiàn)的檢索結(jié)果，尚未發(fā)現(xiàn)有將氟甲喹改造成為7-羥基氟甲喹的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡(jiǎn)便又經(jīng)濟(jì)實(shí)用的將氟甲喹改造成為7-羥基氟甲喹的方法。本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案首先在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將氟甲喹溶于二氯甲烷，倒入裝有回流冷凝管的三口瓶，加入NBS (N-溴代丁二酰亞胺)和AIBN (偶氮二異丁腈)，加熱至回流，在引發(fā)劑AIBN作用下，讓底物和NBS發(fā)生自由基反應(yīng)，反應(yīng)4小時(shí)后，冷卻至室溫，用亞硫酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，除去二氯甲烷后得到中間產(chǎn)物7-溴代氟甲喹；然后加入碳酸鉀溶液將其溶解，對(duì)體系進(jìn)行加熱并不斷攪拌，反應(yīng)三小時(shí)后冷卻至室溫，緩慢滴加 4mol/L的HC1，調(diào)溶液pH5 6，產(chǎn)物即從水相中析出，經(jīng)過濾、洗滌后得到褐色的目標(biāo)化合物7-羥基氟甲喹，然后用正相硅膠柱層析法對(duì)其進(jìn)行純化，純化后7-羥基氟甲喹的純度為 98. 70士0. 02%。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是技術(shù)路線簡(jiǎn)單合理、原料經(jīng)濟(jì)易得、反應(yīng)條件溫和易控制，且具有產(chǎn)率高的顯著效果。


附圖為氟甲喹改造成為7-羥基氟甲喹的反應(yīng)路線圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明以氟甲喹為原料，通過NBS溴代和堿性條件下水解反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物 7-羥基氟甲喹粗品，該粗品經(jīng)正相硅膠柱層析純化后，純度可達(dá)98. 70士0. 02%。實(shí)例1 第一步，中間產(chǎn)物7-溴代氟甲喹的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用IOOmL 二氯甲烷溶解2. 61g氟甲喹(IOmM)，倒入裝有回流冷凝管的三口瓶中，然后加入5. 34gNBS(30mM)和0. 5g引發(fā)劑AIBN，加熱至回流，反應(yīng)在引發(fā)后迅速進(jìn)行，此過程大約在4小時(shí)內(nèi)完成。然后冷卻至室溫，用50mL的10%亞硫酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相、分液，重復(fù)2次，并減壓除去二氯甲烷，從而得到褐色固體7-溴代氟甲喹，產(chǎn)率 85%。第二步，7-羥基氟甲喹的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下向上一步裝有回流冷凝管的三口瓶中加入濃度8. 8 9. 2% 碳酸鉀堿性溶液，例如加入5. 52g碳酸鉀和60mL水(即為濃度9. 2%碳酸鉀堿性溶液)， 加熱至80°C并攪拌，待固體全部溶解再反應(yīng)三小時(shí)，然后將反應(yīng)體系冷卻至室溫，緩慢滴加 4mol/L的HCl溶液，調(diào)pH至5，此時(shí)產(chǎn)物會(huì)從水相中析出。用雙蒸水對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行過濾、洗滌， 所得的褐色固體即目標(biāo)化合物7-羥基氟甲喹，產(chǎn)率72%。第三步，7-羥基氟甲喹的純化制得7-羥基氟甲喹的粗品用正相硅膠柱層析法進(jìn)行純化，洗脫劑為三氯甲烷 甲醇=12 1，最終產(chǎn)品純度為98. 72%，該產(chǎn)品的核磁共振歸屬證實(shí)其的確為7-羥基氟甲喹=1H-WR(DMSO-Cl6) :H-3 :8· 97 (s，1H)，9. 04 (s，2H)，H-5 :3· 05-3. 22 (m，3H)， H2-6 2. 10-2. 18 (m, 4H)，2. 32-2. 46 (m, 2H)，H-7 4. 82 (m, 1H)，4. 96 (m, 1H)，5. 02 (m, 1H)， H-8 7. 83-7. 89 (td, J = 2. 7，8. 8Hz，1H)，7. 92-7. 97 (dd，J = 2. 7，8. 8Hz，2H)，H-10 7. 74-7. 78 (dd, J = 3. 1,8. 8Hz, 1H)，7. 85-7. 89 (dd, J = 3. 1,8. 8Hz，2H)，H3-CH3 1. 40 (d, J = 7. 0Hz, 3H)，1. 48 (d, J = 7. OHz, 3H)，1. 67 (d, J = 7. OHz, 3H)，H-COOH 15. 08 (s, 1H)， 15. 10 (s，1H)，15. 15 (s, 1H)，H-OH :6. 03 (d，J = 4. 9，1H)，6. 12 (d，J = 6. 6，2H)。實(shí)例2:第一步，中間產(chǎn)物7-溴代氟甲喹的合成與實(shí)例1第一步方法相同。第二步，7-羥基氟甲喹的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下向上一步裝有回流冷凝管的三口瓶中加入濃度8. 8%碳酸鉀堿性溶液，即加入5. 28g碳酸鉀和60mL水，加熱至70°C并攪拌，待固體全部溶解再反應(yīng)三小時(shí)，然后將反應(yīng)體系冷卻至室溫，緩慢滴加4mol/L的HCl溶液，調(diào)pH至6，此時(shí)產(chǎn)物會(huì)從水相中析出。用雙蒸水對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行過濾、洗滌，所得的褐色固體即目標(biāo)化合物7-羥基氟甲喹， 產(chǎn)率70%。第三步，7-羥基氟甲喹的純化制得7-羥基氟甲喹的粗品用正相硅膠柱層析法進(jìn)行純化、分離，洗脫劑為三氯甲烷甲醇=12 1，最終產(chǎn)品純度為98. 68%，該產(chǎn)品的核磁共振歸屬證實(shí)其的確為 7-羥基氟甲喹=1H-WR(DMSO-Cl6) :H_3 :8. 97 (s, 1H)，9· 04(s，2H)，H_5 :3. 05-3. 22 (m, 3H)，H2-6 :2. 10-2. 18 (m, 4H)，2. 32-2. 46 (m, 2H)，H-7 :4. 82 (m, 1H)，4. 96 (m, 1H)，5. 02 (m, 1H)，H-8 7. 83-7. 89 (td, J = 2. 7,8. 8Hz, 1H)，7. 92-7. 97 (dd, J = 2. 7,8. 8Hz，2H)，H-IO 7. 74-7. 78 (dd, J = 3. 1,8. 8Hz, 1H)，7. 85-7. 89 (dd, J = 3. 1,8. 8Hz，2H)，H3-CH3 1. 40 (d, J = 7. 0Hz, 3H)，1. 48 (d, J = 7. OHz, 3H)，1. 67 (d, J = 7. OHZ, 3H)，H-COOH 15. 08 (s, 1H)， 15. 10 (s，1H)，15. 15 (s, 1H)，H-OH :6. 03 (d，J = 4. 9，1H)，6. 12 (d，J = 6. 6，2H)。
權(quán)利要求
1.氟甲喹改造成7-羥基氟甲喹的方法，采用NBS溴代和水解兩步反應(yīng)，其特征在于通過NBS溴代反應(yīng)得到中間產(chǎn)物7-溴代氟甲喹按以下步驟進(jìn)行①在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將IOmM氟甲喹溶于二氯甲燒，倒入裝有回流冷凝管的三口瓶中，然后加入30mM NBS和0. 5% AIBN，加熱至回流，反應(yīng)4小時(shí)后冷卻至室溫；②用10%亞硫酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相、分液，并減壓除去二氯甲烷，得到褐色固體 7-溴代氟甲喹；7-溴代氟甲喹的水解反應(yīng)按以下步驟進(jìn)行①在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向裝有7-溴代氟甲喹的三口瓶中加入8.8 9. 2%的碳酸鉀堿性溶液，加熱至70 80°C并攪拌，待固體全部溶解后再反應(yīng)三小時(shí)；②將反應(yīng)體系冷卻至室溫后，緩慢滴加4mol/L的HCl溶液，調(diào)其pH5 6，產(chǎn)物從水相中析出，經(jīng)過濾、洗滌后得到褐色的目標(biāo)化合物7-羥基氟甲喹。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟甲喹改造成7-羥基氟甲喹的方法，其特征在于7-羥基氟甲喹的合成通過以下反應(yīng)路線來實(shí)現(xiàn)
全文摘要
氟甲喹改造成7-羥基氟甲喹的方法。涉及漁藥藥理學(xué)，本發(fā)明的技術(shù)方案首先在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將氟甲喹溶于二氯甲烷，倒入裝有回流冷凝管的三口瓶，加入NBS和AIBN，加熱至回流，在引發(fā)劑AIBN作用下，讓底物和NBS發(fā)生自由基反應(yīng)，反應(yīng)4小時(shí)后，冷卻至室溫，用亞硫酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，除去二氯甲烷后得到中間產(chǎn)物7-溴代氟甲喹；然后加入碳酸鉀溶液將其溶解，對(duì)體系進(jìn)行加熱并不斷攪拌，反應(yīng)三小時(shí)后冷卻至室溫，緩慢滴加4mol/L的HCl，調(diào)溶液pH5～6，產(chǎn)物即從水相中析出，經(jīng)過濾、洗滌后得到褐色的目標(biāo)化合物7-羥基氟甲喹，然后用正相硅膠柱層析法對(duì)其進(jìn)行純化。
文檔編號(hào)C07D455/04GK102285983SQ201010205288
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2010年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月21日
發(fā)明者周帥, 孫貝貝, 房文紅, 樊成奇 申請(qǐng)人:中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院東海水產(chǎn)研究所