一種合成被取代的α-羥基苯乙腈的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種合成被取代的α -羥基苯乙腈的生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002]被取代的α -羥基苯乙腈是合成被取代的α -羥基苯乙酸的關(guān)鍵中間體。以被取代的α-羥基苯乙酸為原料可以生產(chǎn)醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料系列化合物。如α-羥基苯乙腈經(jīng)水解獲得的α -羥基苯乙酸是染料苯并二呋喃酮的關(guān)鍵原料，也是除草劑苯嗪草酮的關(guān)鍵原料。α-羥基鄰氯苯乙腈用于抗血小板聚集藥物氯吡格雷的關(guān)鍵原料。α-羥基4-羥基苯乙腈醫(yī)藥上是制備抗高血壓新藥阿替洛爾的關(guān)鍵原料。
[0003]使用合適的催化劑，由被取代的苯甲醛與氫氰酸反應(yīng)可以生產(chǎn)相應(yīng)的被取代的α -羥基苯乙腈類化合物。傳統(tǒng)合適的催化劑是無機(jī)堿或者低分子有機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶或者三乙胺等。所得到的α-羥基苯乙腈水溶液用無機(jī)酸水解獲得了被取代的α-羥基苯乙酸類化合物。這些催化劑通常是一次性使用，僅僅是通過加酸中和使催化劑失效。
[0004]從例如專利CN100398507C中已知的催化劑是三甲胺、三乙胺等低分子的有機(jī)堿，在CN200510021135.7中采用了氫氧化鈉等無機(jī)堿作為催化劑。這些催化劑在催化結(jié)束后是不可以回收的。這導(dǎo)致了此類化合物生產(chǎn)成本的增加，而且還給反應(yīng)混合物帶來了新的雜質(zhì)，甚至?xí)绊懕蝗〈摩?羥基苯乙腈在后續(xù)工序中的使用效果。
[0005]在被取代的苯甲醛與氫氰酸在常規(guī)使用的堿性催化劑存在下的反應(yīng)中，雖然催化劑的存在提高了反應(yīng)速率，但是這些催化劑也能促使被取代的α -羥基苯乙腈分解成相應(yīng)的被取代的苯甲醛和氫氰酸。由于常規(guī)的無機(jī)堿以及小分子有機(jī)堿都是均相催化劑，可溶于反應(yīng)混合物體系中，導(dǎo)致催化反應(yīng)結(jié)束后，這會(huì)導(dǎo)致了形成的α -羥基苯乙腈的分解，以及不希望發(fā)生的醛在堿性環(huán)境下的聚合等副反應(yīng)，從而形成高度變色的溶液。所以，使用反應(yīng)結(jié)束后需要加酸調(diào)節(jié)PH至2左右，這樣具有對(duì)產(chǎn)物穩(wěn)定性有益的作用。
[0006]JP2002-105048公開了一種儲(chǔ)存穩(wěn)定的2_羥基_4_甲硫基丁腈的方法。在這中情況下，2-羥基-4-甲硫基丁腈是由甲硫基丙醛通過使用合適的催化劑與氫氰酸反應(yīng)來生產(chǎn)的。合適的催化劑例如是吡啶、三乙胺或者無機(jī)堿如碳酸鉀或者氨。氫氰酸的用量是1.0?1.1，基于每摩爾的甲硫基丙醛。該反應(yīng)在5°C?40°C以0.5?3小時(shí)的駐留時(shí)間來進(jìn)行。為了穩(wěn)定該α-羥基苯乙腈，向混合物中加入30?80重量％的水，基于100重量的α-羥基苯乙腈。但是，對(duì)于該專利所述的α-羥基苯乙腈來說，基于外觀和含量變化的存儲(chǔ)穩(wěn)定性也表現(xiàn)為僅僅11天的時(shí)間。
[0007]在幾周內(nèi)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性是特別令人期望的，因?yàn)閮H僅以這種方式可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的安全和無損失的存儲(chǔ)，甚至在幾周的中間存儲(chǔ)或者運(yùn)輸時(shí)間之后，可以有利地用于生產(chǎn)上述有價(jià)值的被取代的α-羥基苯乙酸系列化合物。
[0008]由于α -羥基苯乙腈的不穩(wěn)定性，需要將合成的α -羥基苯乙腈立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的化合物，比如α-氨基酸或者α-羥基羧酸等相對(duì)穩(wěn)定性化合物。這大大限制了α-羥基苯乙腈的儲(chǔ)存和運(yùn)輸，限制了 α-羥基苯乙腈的廣泛性應(yīng)用。因此，α-羥基苯乙腈的相關(guān)生產(chǎn)方法的缺點(diǎn)是該產(chǎn)物僅僅在相當(dāng)短的時(shí)間內(nèi)是足夠存儲(chǔ)穩(wěn)定的，或者該方法提供了僅僅短時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定的產(chǎn)物。
[0009]另外一缺點(diǎn)是為了實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)方法中高的α -羥基苯乙腈產(chǎn)量，必須使用大大高于理論摩爾量的氫氰酸。過量的氫氰酸在所述的方法中吹脫除去，是一個(gè)極大的經(jīng)濟(jì)上和安全上的缺點(diǎn)。
[0010]此外，所述的方法所使用的催化劑還促進(jìn)了由所用的醛形成不想要的副產(chǎn)物，其導(dǎo)致產(chǎn)物中有害雜質(zhì)過高，這是后續(xù)加工所不能接受的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的在于提供一種簡(jiǎn)便、高收率、便于穩(wěn)定貯存的合成被取代的α-羥基苯乙腈的方法。以下文中除注明外所有提到的濃度和比例均為重量百分濃度或重量比。
[0012]本發(fā)明的技術(shù)方案為:在作為催化劑的堿存在下，使芳香醛與氫氰酸反應(yīng)形成被取代的α-羥基苯乙腈；所述作為催化劑的堿為有機(jī)高分子催化劑，該有機(jī)高分子催化劑為高分子不易揮發(fā)的聚合胺類化合物。
[0013]本發(fā)明所述芳香醛與氫氰酸反應(yīng)是芳香醛與氫氰酸水溶液的反應(yīng)，所述氫氰酸水溶液為20?99重量％的氫氰酸水溶液。
[0014]本發(fā)明所述芳香醛與氫氰酸反應(yīng)是芳香醛水溶液與氫氰酸的反應(yīng)，所述芳香醛水溶液為65?99重量％的芳香醛水溶液。
[0015]本發(fā)明取含水量為65?99重量％的芳香醛加入有機(jī)高分子催化劑，然后慢慢滴加20?99重量％的氫氰酸水溶液，保持體系中的反應(yīng)溫度為10°C?70 °C，pH為7.0?8.5，滴加時(shí)間3小時(shí)，滴加完畢后，繼續(xù)室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，然后過濾除去有機(jī)高分子催化劑，得到α-羥基苯乙腈混合物；氫氰酸與芳香醛的投料摩爾比是1.0?1.05。本發(fā)明的α-羥基苯乙腈混合物包含有81?95重量％的被取代的α -羥基苯乙腈、5?19重量％的水、0.1?0.5重量％的氫氰酸。
[0016]本發(fā)明所述有機(jī)高分子催化劑為二乙基氨基乙基聚苯乙烯、二乙基氨基-甲基聚苯乙烯、二甲基氨基甲基聚苯乙烯、二乙基氨基甲基大網(wǎng)絡(luò)樹脂、二甲基氨基乙基聚苯乙烯中的一種或幾種。
[0017]本發(fā)明所述芳香醛為苯甲醛或被取代的苯甲醛。
[0018]本發(fā)明所述被取代的苯甲醛為鄰氯苯甲醛、對(duì)氯苯甲醛、對(duì)羥基苯甲醛、鄰羥基苯甲醛。
[0019]本發(fā)明體系中的反應(yīng)溫度優(yōu)選30°C?40°C ;pH優(yōu)選7.2?7.8 ;氫氰酸與芳香醛的投料摩爾比優(yōu)選1.0?1.01。
[0020]本發(fā)明還包括將被取代的α -羥基苯乙腈的pH通過加酸設(shè)定為pH2?3。
[0021]在本發(fā)明中，使用優(yōu)選的催化劑能夠大大促進(jìn)氫氰酸與被取代的苯甲醛縮合反應(yīng)，但是催化反應(yīng)體系的PH范圍是非常重要的，已知能夠及時(shí)監(jiān)控反應(yīng)體系的pH值是非常關(guān)鍵的。
[0022]在此還可能的是，在被取代的苯甲醛與氫氰酸反應(yīng)期間，依靠已經(jīng)存在與起始材料中的水中適當(dāng)供給的量的氫氰酸來獲得期望的水含量或者氫氰酸含量。
[0023]本發(fā)明的生產(chǎn)含有α -羥基苯乙腈的混合物可以特別有利地直接用于生產(chǎn)被取代的α-羥基苯乙酸系列化合物。為此目的，它是經(jīng)過無機(jī)酸水解，來形成被取代的α-羥基苯乙酸系列化合物，或者是通過無機(jī)堿水解、酸化來形成被取代的α -羥基苯乙酸系列化合物。
[0024]將本發(fā)明的包含被取代的α -羥基苯乙腈混合物以存儲(chǔ)穩(wěn)定的形式使用已經(jīng)被證明是有利的。在上下文中，存儲(chǔ)穩(wěn)定性意指對(duì)溫度(即20°C?25°C)存儲(chǔ)至少120天來說，僅僅可以分析檢出小于1%的被取代的α-羥基苯乙腈損失。適合的分析方法具體是常規(guī)的HPLC方法。
[0025]醛與氫氰酸縮合的催化劑是比較多的，本技術(shù)人員已知的低分子量的有機(jī)胺如吡啶、三乙胺、三甲胺、二乙醇胺等，無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉以及碳酸鉀等，但是這些催化劑在催化反應(yīng)結(jié)束后無法從反應(yīng)體系中分離，導(dǎo)致產(chǎn)物污染。
[0026]本發(fā)明的有益效果在于:本發(fā)明采用非均相催化劑，反應(yīng)結(jié)束后，將其催化劑通過簡(jiǎn)單的過濾、活化能夠回收循環(huán)使用，這不僅僅解決了催化反應(yīng)結(jié)束后無法從反應(yīng)體系中分離，導(dǎo)致產(chǎn)物污染，而且大大節(jié)省了催化劑成本，綠色環(huán)保；使用含水的芳香醛或者氫氰酸水溶液，水的存在是保證被取代的α-羥基苯乙腈的穩(wěn)定性保存的重要因素之一，被取代的α-羥基苯乙腈的穩(wěn)定性存儲(chǔ)和長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)輸對(duì)后續(xù)生產(chǎn)是非常重要的，并且可以降低被取代的α-羥基苯乙腈的生產(chǎn)成本和使用的完全性。
【具體實(shí)施方式】
[0027]實(shí)施例1
在反應(yīng)器中加入428.8克99%的苯甲醛(4.0mol)和0.4288克催化劑二乙基氨基乙基聚苯乙烯，然后慢慢滴加50%的氫氰酸水溶液(218.2克)，保持體系中的反應(yīng)溫度為35 °C?40°C，pH為7.2?7.8。滴加3小時(shí)，滴加完畢后，繼續(xù)室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，然后將其催化劑進(jìn)行過濾，得到的α-羥基苯乙腈混合物646.8克，α-羥基苯乙腈的含量為81.93%。以苯甲醛計(jì)α -羥基苯乙腈的收率為99.6%。加3.0克98%硫酸酸化至pH為2?3，在20°C條件下保存120天，高效液相色譜分析，有0.1%的α -羥基苯乙腈分解。
[0028]抽濾回收的催化劑用少量的水洗、烘干，得到二乙基氨基乙基聚苯乙烯0.4286克，可以循環(huán)使用。
[0029]實(shí)施例2
在反應(yīng)器中加入428.8克99%的苯甲醛(4.0mol)和實(shí)施例1回收的催化劑二乙基氨基乙基聚苯乙烯，然后慢慢滴加20%的氫氰酸水溶液(545.4克)，保持體系中的反應(yīng)溫度為35°C?40°C，pH為7.2?7.8。滴加3小時(shí)，滴加完畢后，繼續(xù)室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，然后將其催化劑進(jìn)行過濾，得到的α-羥基苯乙腈混合物972.0克，α-羥基苯乙腈的含量為54.41%。以苯甲醛計(jì)α -羥基苯乙腈的收率為99.3%。加3.0克98%硫酸酸化至pH為2?3左右，在20°C條件下保存120天，高效液相色譜分析，有1.8%的α -羥基苯乙腈分解。
[0030]抽濾回收的催化劑用少量的水洗、烘干，得到二乙基氨基乙基聚苯乙烯0.4282克，可以循環(huán)使用。
[0031]實(shí)施例3 在反應(yīng)器中加入456克92.9%的苯甲醛(4.0mol)，加入實(shí)施例2回