專利名稱：1-(2-肟基-2-苯基乙基)-3-苯基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物及其制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑肟類衍生物，尤其涉及ι- (2-肟基-2-苯基乙基)-3-苯基-IH-吡 唑-5-甲酸乙酯衍生物及其制備與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肟類衍生物是一類具有廣泛用途的化合物。專利US7696257中所述的肟類化合物可用作光聚合反應(yīng)的引發(fā)劑；US6313339中的肟類化合物具有高效的除蟲和抗真菌效果。 肟類化合物的重要性還主要地體現(xiàn)在生物活性方面。專利US7423012中描述的肟類衍生物 可用作為羰肽酶的抑制劑；美國(guó)專利US7279600和中國(guó)專利CN101250136分別介紹了肟類 化合物可用作雌激素受體調(diào)節(jié)劑和非留體雄激素受體調(diào)節(jié)劑；美國(guó)專利US6391908報(bào)道的 吲哚肟類衍生物可以通過復(fù)合型用藥治療敗血性休克；美國(guó)專利US5703096中報(bào)道的一系 列肟醚化合物可廣泛的用于預(yù)防和治療高血脂、高血糖、肥胖、糖耐量降低、脂肪肝和其他 糖尿病并發(fā)癥；專利CN1763005中制備的肟基靛玉紅衍生物在小鼠體內(nèi)對(duì)Lewis肺癌生長(zhǎng) 具有明顯的抑制作用。吡唑肟類衍生物在保留了具有高效活性的肟基團(tuán)的同時(shí)，又引入了具有廣譜抗菌 消炎、抗病毒、抗腫瘤、止痛鎮(zhèn)靜作用的吡唑環(huán)結(jié)構(gòu)。自1987年，歐洲專利EP0234045報(bào)道 了一系列吡唑肟醚化合物具有顯著的殺蟲殺螨效果后，對(duì)吡唑肟類化合物的研究成為一個(gè) 熱題。目前對(duì)吡唑肟的研究最主要的集中在其殺蟲、殺螨、殺菌、除草的活性方面，這方面的 專利有EP0390498，F(xiàn)R2737085，JP3240775，JP1013086，US4843068，US5462961，W00249436。 對(duì)吡唑肟類衍生物其他用途的研究也在興起，但是，與本發(fā)明相關(guān)的研究尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型吡唑肟類衍生物，S卩1-(2_肟基-2-苯基乙 基)-3_苯基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物及其制備與應(yīng)用。本發(fā)明所述的1-(2_肟基-2-苯基乙基)-3-苯基-IH-吡唑_5_甲酸乙酯衍生物
由下述通式(I)表示 其中R1代表氫、C1 C4烷基、烷氧基、鹵素、硝基或芳基；R2代表氫、C1 C4烷基、烷氧基、鹵素、硝基或芳基。上述的化合物，優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式形式是R1代表氫，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基， 2-仲丁基，3-甲基，3-乙基，3-丙基，3-異丙基，3- 丁基，3-異丁基，3-叔丁基，3-仲丁基， 4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4- 丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基， 2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴，2，4- 二氯，2，4- 二 溴，2-氯-4-溴，2-溴-4-氯，2，4，6-三氯，2，4，6-三溴，2-氯甲基，2-溴甲基，4-氯甲基， 4_溴甲基，2-硝基，3-硝基，4-硝基，2，3- 二硝基，2,4- 二硝基，2-氯-4-硝基，2-溴-4-硝 基，2-硝基-4-氯，2-硝基-4-溴，4-苯基，4- (3-呋喃基)，4- (3-噻吩基)，4- (1-吡咯基)， 4- (3-吡咯基)，4- (2-吡啶基)，4- (3-吡啶基)或4- (4-吡啶基)；R2代表氫，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基， 2-仲丁基，3-甲基，3-乙基，3-丙基，3-異丙基，3- 丁基，3-異丁基，3-叔丁基，3-仲丁基， 4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4- 丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基， 2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴，2，4- 二氯，2，4- 二 溴，2-氯-4-溴，2-溴-4-氯，2，4，6-三氯，2，4，6-三溴，2-氯甲基，2-溴甲基，4-氯甲基， 4_溴甲基，2-硝基，3-硝基，4-硝基，2，3- 二硝基，2,4- 二硝基，2-氯-4-硝基，2-溴-4-硝 基，2-硝基-4-氯，2-硝基-4-溴，4-苯基，4- (3-呋喃基)，4- (3-噻吩基)，4- (1-吡咯基)， 4- (3-吡咯基)，4- (2-吡啶基)，4- (3-吡啶基)或4- (4-吡啶基)。上述的化合物，進(jìn)-步優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式形式是R1代表氫、2-甲基，4-乙基，2-甲氧基，4-甲氧基，2-氯，4-氯，2-溴，4-溴，2-硝 基，4-硝基，4-氯甲基，4-溴甲基，4-(1-吡咯基)或4-(4-吡啶基)；R2代表氫，2-甲基，4-乙基，2-甲氧基，4-甲氧基，2-氯，4-氯，2-溴，4-溴，2-硝 基，4-硝基，4-氯甲基，4-溴甲基，4- (1-吡咯基)或4- (4-吡啶基)。上述的化合物，最優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式形式是R1代表氫、4-氯或4-甲氧基；R2代表氫、4-氯或4-甲氧基。本發(fā)明所述化合物的制備方法，以下述步驟實(shí)現(xiàn)
將(非)取代溴代苯乙酮與3_(非)取代苯基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯以摩爾數(shù) 比為1 1 1. 5的比例加入到極性溶劑中，以2 5摩爾比加入縛酸劑，在回流條件下， 反應(yīng)0.5 5小時(shí)；TLC檢測(cè)終點(diǎn)。反應(yīng)后的混合液減壓濃縮，除去溶劑。加入乙酸乙酯，過 濾，濾液濃縮。濃縮物用硅膠柱層析分離，得到1-(2-羰基-2-苯基乙基)-3-苯基-IH-吡 唑-5-甲酸乙酯的衍生物。中間產(chǎn)物的合成方法如下述反應(yīng)式所示 上述得到的1-(2-羰基-2-苯基乙基)-3-苯基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯的衍生物 與鹽酸羥胺以摩爾比為1 5 10的比例加入到極性溶劑中，加入5當(dāng)量的縛酸劑。加熱 回流反應(yīng)2-5小時(shí)；反應(yīng)完畢后，靜置冷卻，減壓抽濾，濃縮，除去溶劑。向濃縮物中加入冷 乙醚和水，分液，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，除去乙醚，真空干燥。最后得高純度 的1-(2_肟基-2-苯基乙基)-3-苯基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物。合成過程如下述反應(yīng)式所示 在上述化合物的制備方法中所述的(非)取代溴代苯乙酮與3_(非)取代苯 基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯摩爾比優(yōu)選為1 1，縛酸劑用量?jī)?yōu)選為2當(dāng)量；所述的(非)取 代1- (2-羰基-2-苯基乙基)-3-苯基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯的衍生物與鹽酸羥胺的摩爾 比優(yōu)選為1:5。在上述化合物的制備方法中所述的極性溶劑是乙腈，丙酮，甲醇，乙醇或正丁醇。其中極性溶劑優(yōu)選乙腈或乙醇。在上述化合物的制備方法中所述的縛酸劑是碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸絶，醋酸鈉或 吡啶。其中縛酸劑優(yōu)選碳酸鉀或醋酸鈉。本發(fā)明所述的化合物在制備抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明合成了一系列的吡唑肟類雜環(huán)化合物，通過初步的生物活性測(cè)試證實(shí)本發(fā) 明所述的化合物對(duì)人肺癌A549細(xì)胞具有顯著的抑制作用。具體的，申請(qǐng)人運(yùn)用SRB法測(cè)試了合成化合物對(duì)肺癌A549細(xì)胞增殖的抑制作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明所述1-(2_肟基-2-苯乙基)-3-苯基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯衍生 物在抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖中有顯著的效果，具備臨床應(yīng)用開發(fā)前景。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 化合物1的制備方法即1_ (2-肟基-2-苯基乙基)-3-苯基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯的合成1)在250毫升的圓底燒瓶中加入溴代苯乙酮2. 0克(0. 01摩爾)，3_苯基-IH-吡 唑-5-甲酸乙酯2. 2克(0.01摩爾)，碳酸鉀2.8克(0. 02摩爾)和乙腈(50毫升)，回流冷 凝裝置，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)至原料完全消耗，反應(yīng)時(shí)間為3. 5小時(shí)。反 應(yīng)后的混合物減壓濃縮，加入50毫升乙酸乙酯，充分溶解，減壓抽濾，所得濾液減壓濃縮。 用石油醚-乙酸乙酯(V/V = 4/l)作洗脫劑硅膠柱色譜分離(200 300目硅膠)，得到 1-(2-羰基-2-苯基乙基)-3-苯基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為71% ；2)在100毫升的燒瓶中加入1-(2-羰基-2-苯基乙基)-3-苯基IH-吡唑-5-甲 酸乙酯0. 334克(0. 001摩爾)，鹽酸羥胺0. 347克和40毫升的乙醇，攪拌加熱至回流，反應(yīng) 1小時(shí)，加入醋酸鈉0. 413克(0. 005摩爾)，繼續(xù)回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)至原料完 全消耗，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。將反應(yīng)后的混合物，減壓濃縮至干，加入40毫升冷乙醚和70 毫升水，分液，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，將乙醚除去，得到高純度的1- (2-肟基-2-苯基乙 基)-3-苯基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為94%。反應(yīng)過程及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下 分子式=C2tlH19N3O3分子量349·38性狀白色固體熔點(diǎn)158-160°C異構(gòu)體比例(Z/E)3. 7 1核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(400MHz, CDCl3) (Z) δ :1· 35 (t, J = 7. 1Ηζ，3Η，CH3), 4. 31 (q, J = 7. IHz, 2H, CH2)，5. 98 (s，2Η, CH2)，6. 98 (s, 1H, 4-H)，7. 20 (t, J = 8. 5Hz,2H, ArH)，7. 32 (t, J = 8. 5Hz, 1H, ArH), 7. 39 7. 42 (m, 5H, ArH), 7. 75 (d, J = 8. 5Hz，2H，ArH) ； (E) δ :1· 36 (t, J =7. 2Hz，3H，CH3)，4· 33 (q, J = 7. 2Hz，2Η，CH2)，5· 68 (s，2Η，CH2)，7· 12 (s，1H，4_H)，7· 24 (t, J = 7. 4Hz,2H, ArH)，7. 33 (t，J = 7. 4Hz, 1H, ArH)，7. 39 7. 42 (m, 3H, ArH)，7. 46 (d, J = 8. OHz，2H，ArH)，7. 80 (d, J = 7. 4Hz,2H, ArH) ·紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr) ν 3172 (O-H), 1718 (C = 0), 1263 (C-O), 1187 (N-O) cm-1.質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
HR-MS :m/z 350. 1516 (M+H)+.實(shí)施例2 化合物2的制備方法即1-(2-肟基-2-苯基乙基)-3-(4-氯苯基)-IH-吡唑-5-甲酸乙酯的合成1)在250毫升的圓底燒瓶中加入溴代苯乙酮2.0克(0. 01摩爾)，3_ (4_氯苯 基)-IH-吡唑-5-甲酸乙酯2. 5克(0.01摩爾)，碳酸鉀2. 8克(0. 02摩爾)和乙腈(50毫 升)，回流冷凝裝置，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)至原料完全消耗，反應(yīng)時(shí)間為1 小時(shí)。反應(yīng)后的混合物減壓濃縮，加入50毫升乙酸乙酯，充分溶解，減壓抽濾，所得濾液減 壓濃縮。柱層析，得到1- (2-羰基-2-苯基乙基)-3- (4-氯苯基)-IH-吡唑-5-甲酸乙酯， 產(chǎn)率為70% ；2)在100毫升的燒瓶中加入1-(2-羰基-2-苯基乙基)-3-(4-氯苯基)-IH-吡 唑-5-甲酸乙酯0. 369克(0. 001摩爾)，鹽酸羥胺0. 350克，40毫升的乙醇，攪拌加熱至回 流，反應(yīng)1小時(shí)，加入醋酸鈉0. 420克(0. 005摩爾)，繼續(xù)回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)至 原料完全消耗，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。將反應(yīng)溶劑除去，減壓濃縮至干，加入40毫升冷乙醚和 70毫升水，分液，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，將乙醚除去，得到高純度的1- (2-肟基-2-苯基 乙基)-3-(4-氯苯基)-IH-吡唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為85%。反應(yīng)過程及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下 分子式=C2tlH18ClN3O3分子量383·83性狀白色固體熔點(diǎn)150-154°C異構(gòu)體比例(Z/E)2. 8 1核磁共振數(shù)據(jù)如下1H 匪R(400MHz,CDCl3) (Z) δ :1· 35 (t，J = 7. 2Hz，3Η，CH3)，4· 32 (q，J = 7. 2Hz，2Η， CH2), 5. 96(s，2H，CH2), 6. 95 (s, 1Η，4_Η)，7· 22 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η，ArH), 7. 33 7· 39 (m, 5Η, ArH), 7. 67(d, J = 8. 4Hz,2H,ArH) ； (E) δ :1· 36(t, J = 7. 1Hz，3Η，CH3)，4. 34(q, J = 7. IHz, 2Η, CH2), 5. 67(s，2H，CH2), 7. 08 (s, 1Η，4_Η)，7· 23 (d, J = 7. 2Ηζ，2Η，ArH), 7. 36 7· 39 (m, 3Η, ArH)，7. 46 (d, J = 8. IHz，2Η，ArH)，7. 72 (d, J = 8. IHz，2Η，ArH) ·紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr) ν :3249 (0-H)，1714 (C = 0)，1268 (C-0)，1200 (N_0) cnT1·質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下HR-MS :m/z 384. 1106 (M+H)+.實(shí)施例3 化合物3的制備方法即1-(2-肟基-2-苯基乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-IH-吡唑_5_甲酸乙酯的合 成
1)在250毫升的圓底燒瓶中加入溴代苯乙酮2. 2克(0. 011摩爾)，3_ (4-甲氧基苯 基)-IH-吡唑-5-甲酸乙酯2. 7克(0.011摩爾)，碳酸鉀3.0克(0. 022摩爾)和乙腈(50 毫升)，回流冷凝裝置，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)至原料完全消耗，反應(yīng)時(shí)間為 1小時(shí)。反應(yīng)后的混合物減壓濃縮干，加入50毫升乙酸乙酯，充分溶解，減壓抽濾，所得濾液 減壓濃縮。柱層析，得到1-(2-羰基-2-苯基乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-IH-吡唑-5-甲 酸乙酯，產(chǎn)率為62% ；2)在100毫升的燒瓶中加入1-(2_羰基-2-苯基乙基)-3-(4_甲氧基苯 基)-IH-吡唑-5-甲酸乙酯0. 364克(0. 001摩爾)，鹽酸羥胺0. 347克，40毫升的乙醇，攪 拌加熱至回流，反應(yīng)1小時(shí)，加入醋酸鈉0. 410克(0. 005摩爾)，繼續(xù)回流，用TLC檢測(cè)反 應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)至原料完全消耗，反應(yīng)時(shí)間為2. 5小時(shí)。將反應(yīng)溶劑除去，減壓濃縮至干，力口 入40毫升冷乙醚和70毫升水，分液，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，將乙醚除去，得到高純度的 1-(2_肟基-2-苯基乙基)-3-(4-甲氧基苯基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為87%。反應(yīng)過程及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下 分子式=C21H21N3O4分子量379·41性狀白色固體熔點(diǎn)149_152°C異構(gòu)體比例(Z/E)3. 0 1核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(400MHz, CDCl3) (Z) δ :1.34(t，J = 7·2Ηζ，3Η，CH3)，3· 83 (s. 3Η，OCH3), 4. 30 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η，CH2)，5. 96 (s，2Η，CH2)，6. 90 (s，1Η，4_Η)，6. 91 (d，J = 8. 7Hz，2H， ArH)，7. 18 7. 23 (m, 2H, ArH)，7· 36 7. 40 (m, 3H, ArH)，7. 66 (d, J = 8. 7Hz，2H, ArH) ； (E) δ 1. 36(t, J = 7. 2Hz，3H，CH3)，3· 84 (s，3H，OCH3)，4. 32(q, J = 7. 2Hz，2Η，CH2)，5. 66(s，2H， CH2), 6. 92 (d, J = 8. 7Hz，2H，ArH), 7. 03 (s, 1H，4_H)，7· 20 (t, J = 7. 9Hz, 1H, ArH), 7. 23 (t, J = 7. 9Hz,2H, ArH)，7. 45 (d, J = 7. 9Hz,2H, ArH)，7. 72 (d, J = 8. 7Hz,2H, ArH) ·紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr) ν 3251 (O-H), 1724 (C = 0), 1612 (C = N)，1262 (C-0)，1177 (Ν-0) cnf1·質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下HR-MS :m/z 380. 1598 (M+H)+.實(shí)施例4 化合物4的制備方法即1_ (2-肟基-2-(4-氯苯基)乙基)-3-苯基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯的合成1)在250毫升的圓底燒瓶中加入4-氯溴代苯乙酮4. 7克(0.02摩爾)，3_苯 基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯4. 3克(0. 02摩爾)，碳酸鉀5. 5克(0. 04摩爾)和乙腈(110毫 升)，回流冷凝裝置，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)至原料完全消耗，反應(yīng)時(shí)間為1. 5小時(shí)。反應(yīng)后的混合物減壓濃縮干，加入80毫升乙酸乙酯，充分溶解，減壓抽濾，所得濾液 減壓濃縮。柱層析，得到1-(2-羰基-2-(4-氯苯基)乙基)_3_苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙 酯，產(chǎn)率為74% ；2)在100毫升的燒瓶中加入1-(2-羰基-2-(4-氯苯基)乙基)_3_苯基_1H_吡 唑-5-甲酸乙酯0. 368克(0. 001摩爾)，鹽酸羥胺0. 347克，40毫升的乙醇，攪拌加熱至 回流，反應(yīng)1小時(shí)，加入醋酸鈉0. 423克(0. 005摩爾)，繼續(xù)回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反 應(yīng)至原料完全消耗，反應(yīng)時(shí)間為4. 5小時(shí)。將反應(yīng)溶劑除去，減壓濃縮至干，加入40毫升 冷乙醚和70毫升水，分液，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，將乙醚除去，得到高純度的1-(2_肟 基-2-(4-氯苯基)乙基)-3_苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為99%。反應(yīng)過程及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下 分子式C2QH18C1N303分子量383.30性狀白色固體熔點(diǎn)160-164°C異構(gòu)體比例(Z/E)3. 4 1核磁共振數(shù)據(jù)如下匪R(400MHz，CDC13) (Z) 8 38 (t，J = 7. 3Hz，3H，CH3)，4. 34 (q，J = 7. 3Hz，2H， CH2)，5. 98(s，2H，CH2), 7. 03 (s，1H，4_H)，7. 21 (d，J = 8. 6Hz，2H，ArH), 7. 34 7. 44(m，5H， ArH), 7. 77(d, J = 8. 6Hz，2H，ArH) ； (E) 8 37(t, J = 7. 3Hz，3H，CH3)，4. 34(q, J = 7. 3Hz, 2H, CH2)，5. 67 (s, 2H, CH2)，7. 10 (s, 1H, 4_H)，7. 30 7. 33 (m, 1H, ArH)，7. 34 7. 37 (m, 2H, ArH)，7. 38 7. 42 (m, 4H, ArH)，7. 79 (d, J = 8. 8Hz,2H, ArH) 紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr) v :3261 (0_H)，1720 (C = 0)，1263 (C_0)，1183 (N_0) cnT1.質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下HR-MS 384. 1108(M+H)+.實(shí)施例5 化合物5的制備方法即:1-(2-肟基-2-(4-氯苯基)乙基)-3-(4_氯苯基)-lH_吡唑-5-甲酸乙酯的 合成1)在250毫升的圓底燒瓶中加入4-氯溴代苯乙酮5. 8克(0.025摩爾)，3-(4-氯 苯基)-lH-吡唑-5-甲酸乙酯6. 3克(0.025摩爾)，碳酸鉀6. 9克(0. 05摩爾)和乙腈 (130毫升)，回流冷凝裝置，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)至原料完全消耗，反應(yīng)時(shí) 間為1. 5小時(shí)。反應(yīng)后的混合物減壓濃縮干，加入50毫升乙酸乙酯，充分溶解，減壓抽濾，所 得濾液減壓濃縮。柱層析，得到1-(2-羰基-2-(4-氯苯基)乙基)-3-(4_氯苯基)-lH-吡唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為73% ；2)在100毫升的燒瓶中加入1-(2_羰基-2-(4_氯苯基)乙基)_3_(4_氯苯 基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯0. 404克(0. 001摩爾)，鹽酸羥胺0. 350克，40毫升的乙醇，攪 拌加熱至回流，反應(yīng)1小時(shí)，加入醋酸鈉0. 408克(0. 005摩爾)，繼續(xù)回流，用TLC檢測(cè)反 應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)至原料完全消耗，反應(yīng)時(shí)間為2. 5小時(shí)。將反應(yīng)溶劑除去，減壓濃縮至干，加 入40毫升冷乙醚和70毫升水，分液，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，將乙醚除去，得到高純度的 1-(2-肟基-2- (4-氯苯基)乙基)-3- (4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為88 %。反應(yīng)過程及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下 分子式C2。H17C12N303分子量418.27性狀白色固體熔點(diǎn)165-168°C異構(gòu)體比例(Z/E)3. 2 1核磁共振數(shù)據(jù)如下匪R(400MHz，CDC13) (Z) 8 36 (t，J = 7. 2Hz，3H，CH3)，4. 32 (q，J = 7. 2Hz，2H， CH2), 5. 94(s，2H，CH2), 6. 98 (s, 1H，4_H)，7. 19 (d, J = 8. 6Hz，2H，ArH), 7. 35 (d, J = 8. 4Hz, 2H, ArH), 7. 36 (d, J = 8. 6Hz，2H，ArH), 7. 67 (d, J = 8. 4Hz，2H，ArH) ； (E) 8 37 (t, J = 7. 0Hz,3H, CH3) ,4. 34 (q, J = 7. 0Hz,2H, CH2)，5. 65 (s，2H，CH2)，7. 08 (s，1H，4_H)，7. 33
7.35 (m, 2H, ArH)，7. 36 (d, J = 8. 2Hz,2H, ArH)，7. 41 (d, J = 8. 5Hz,2H, ArH)，7. 72 (d, J =
8.5Hz，2H，ArH).紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr) v :3223 (0_H)，1722 (C = 0)，1259 (C_0)，1181 (N_0) cnT1.質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下HR-MS :418. 0712 (M+H)+.實(shí)施例6 化合物6的制備方法即1_(2-肟基-2-(4-氯苯基)乙基)-3-(4_甲氧基苯基)1H_吡唑-5-甲酸乙 酯的合成1)在250毫升的圓底燒瓶中加入4-氯溴代苯乙酮4. 7克(0. 02摩爾)，3_ (4-甲 氧基苯基)-lH-吡唑-5-甲酸乙酯4. 9克(0.02摩爾)，碳酸鉀5. 5克(0. 04摩爾)和乙 腈(100毫升)，回流冷凝裝置，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)至原料完全消耗，反 應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)。反應(yīng)后的混合物減壓濃縮干，加入80毫升乙酸乙酯，充分溶解，減壓抽 濾，所得濾液減壓濃縮。柱層析，得到1-(2-羰基-2-(4-氯苯基)乙基)-3-(4_甲氧基苯 基)-lH-吡唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為77% ；
10
2)在100毫升的燒瓶中加入1-(2-羰基-2-(4-氯苯基)乙基)_3_(4_甲氧基苯 基)-IH-吡唑-5-甲酸乙酯0. 401克(0. 001摩爾)，鹽酸羥胺0. 349克，40毫升的乙醇，攪拌 加熱至回流，反應(yīng)1小時(shí)，加入醋酸鈉0. 410克(0. 005摩爾)，繼續(xù)回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終 點(diǎn)，反應(yīng)至原料完全消耗，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。將反應(yīng)溶劑除去，減壓濃縮至干，加入40毫升 冷乙醚和70毫升水，分液，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，將乙醚除去，得到高純度的1-(2_肟 基-(4-氯苯基)乙基)-3-(4_甲氧基苯基)-IH-吡唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為85%。反應(yīng)過程及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下
分子式=C21H2tlClN3O4分子量413.85性狀白色固體熔點(diǎn)165-169°C異構(gòu)體比例(Z/E)3. 8 1核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(400MHz, CDCl3) (Z) δ :1.34(t，J = 7. 1Ηζ，3Η，CH3)，3· 83 (s，3H，OCH3),
4.30 (q, J = 7. 1Ηζ，2Η，CH2)，5· 93 (s，2Η，CH2)，6· 91 (s，1Η，4_Η)，6· 92 (d，J = 8·4Ηζ，2Η， ArH), 7. 17 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η，ArH), 7. 34 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η，ArH), 7. 66 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η， ArH) ； (E) δ 36 (t, J = 6. 9Ηζ，3Η，CH3), 3. 82(s，3H，OCH3), 4. 30 (q, J = 6. 9Ηζ，2Η，CH2)，
5.65(s，2H，CH2), 6. 92 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η，ArH), 7. 02 (s, 1Η，4_Η)，7· 34 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η， ArH)，7. 40 (d, J = 8. 3Ηζ,2Η, ArH)，7. 70 (d, J = 8. 5Ηζ,2Η, ArH).紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v 3151 (O-H), 1717 (C = 0), 1612 (C = N), 1263 (C-O), 1187 (N-O) cm-1.質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下HR-MS :414. 1242 (Μ+Η)+.實(shí)施例7 化合物7的制備方法即1-(2-肟基-2-(4_甲氧基苯基)乙基)-3-苯基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯的合 成1)在250毫升的圓底燒瓶中加入4-甲氧基溴代苯乙酮4. 6克(0.02摩爾)，3-苯 基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯4. 3克(0. 02摩爾)，碳酸鉀5. 5克(0. 04摩爾)和乙腈(120毫 升)，回流冷凝裝置，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)至原料完全消耗，反應(yīng)時(shí)間為1 小時(shí)。反應(yīng)后的混合物減壓濃縮干，加入50毫升乙酸乙酯，充分溶解，減壓抽濾，所得濾液 減壓濃縮。柱層析，得到1-(2-羰基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-苯基-IH-吡唑-5-甲 酸乙酯，產(chǎn)率為70% ；2)在100毫升的燒瓶中加入1-(2_羰基-2-(4_甲氧基苯基)乙基)_3_苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯0. 364克(0. 001摩爾)，鹽酸羥胺0. 347克，40毫升的乙醇，攪拌 加熱至回流，反應(yīng)1小時(shí)，加入醋酸鈉0. 410克(0. 005摩爾)，繼續(xù)回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終 點(diǎn)，反應(yīng)至原料完全消耗，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。將反應(yīng)溶劑除去，減壓濃縮至干，加入40毫升 冷乙醚和70毫升水，分液，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，將乙醚除去，得到高純度的1-(2_肟 基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3_苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為96%。反應(yīng)過程及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下 分子式C21H21N304分子量379.41性狀白色固體熔點(diǎn)123-125°C異構(gòu)體比例(Z/E)3. 0 1核磁共振數(shù)據(jù)如下NMR (400MHz, CDC13) (Z) 8 :1. 35(t, J = 7. 2Hz,3H, CH3)，3. 73 (s，3H，0CH3)， 4. 31 (q, J = 7. 3Hz，2H，CH2)，5. 93 (s，2H，CH2)，6. 73 (d, J = 8. 7Hz，2H，ArH), 7. 00 (s, 1H, 4-H),7. 31 (t, J = 7. 4Hz，lH，ArH), 7. 34 (d, J = 8. 7Hz，2H，ArH), 7. 39 (t, J = 7. 4Hz，2H， ArH), 7. 76 (d, J = 7. 4Hz,2H, ArH) ； (E) 8 :1. 37 (t, J = 7. 1Hz，3H，CH3)，3. 80 (s，3H，0CH3)， 4. 33 (q, J = 7. lHz，2H，CH2)，5. 67(s，2H，CH2), 6. 89 (d, J = 8. 7Hz，2H，ArH), 7. 12 (s，1H, 4-H)，7. 32 (t，J = 8. 1Hz, 1H, ArH)，7. 39 (t，J = 8. 1Hz，2H，ArH)，7. 49 (d, J = 8. 7Hz,2H, ArH)，7. 80 (d, J = 8. 1Hz，2H，ArH) 紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr) v :3210(0_H)，1715 (C = 0)，1603 (C = N)，1265 (C_0)，1176 (N-0) cm-1.質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下HR-MS :380. 1617 (M+H)+.實(shí)施例8 化合物8的制備方法即2_肟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4_氯苯基)-lH_吡唑-5-甲酸乙酯 的合成1)在250毫升的圓底燒瓶中加入4-甲氧基溴代苯乙酮4. 7克(0.02摩爾)， 3-(4-氯苯基)-111-吡唑-5-甲酸乙酯5.0克(0. 02摩爾)，碳酸鉀5. 5克(0. 04摩爾)和 乙腈(120毫升)，回流冷凝裝置，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)至原料完全消耗，反 應(yīng)時(shí)間為0. 5小時(shí)。反應(yīng)后的混合物減壓濃縮干，加入60毫升乙酸乙酯，充分溶解，減壓抽 濾，所得濾液減壓濃縮。柱層析，得到1-(2-羰基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4_氯苯 基)-lH-吡唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為70% ；2)在100毫升的燒瓶中加入1-(2_羰基-2-(4_甲氧基苯基)乙基)_3_(4_氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯0. 399克(0. 001摩爾)，鹽酸羥胺0. 350克，40毫升的乙醇，攪 拌加熱至回流，反應(yīng)1小時(shí)，加入醋酸鈉0. 400克(0. 005摩爾)，繼續(xù)回流，用TLC檢測(cè)反 應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)至原料完全消耗，反應(yīng)時(shí)間為4. 5小時(shí)。將反應(yīng)溶劑除去，減壓濃縮至干，加 入40毫升冷乙醚和70毫升水，分液，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，將乙醚除去，得到高純度 的1- (2-肟基-2- (4-甲氧基苯基)乙基)-3- (4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為 94%。反應(yīng)過程及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下 分子式C21H2。C1N304分子量413.85性狀白色固體熔點(diǎn)145-147°C異構(gòu)體比例(Z/E)2. 6 1核磁共振數(shù)據(jù)如下NMR(400MHz, CDC13) (Z) 8 1. 37 (t, J = 7. lHz，3H，CH3)，3. 74 (s，3H，0CH3)，
4.32 (q, J = 7. lHz，2H，CH2)，5. 92(s，2H，CH2), 6. 73 (d, J = 8. 7Hz，2H，ArH), 6. 97 (s, 1H, 4-H)，7. 33 (d, J = 8. 6Hz,2H, ArH)，7. 35 (d, J = 8. 7Hz,2H, ArH)，7. 68 (d, J = 8. 6Hz,2H, ArH) ； (E) 8 :1. 37 (t, J = 7. 0Hz，3H，CH3)，3. 80(s，3H，0CH3), 4. 35 (q, J = 7. 0Hz，2H，CH2)，
5.66 (s, 2H, CH2)，6. 89 (d, J = 8. 8Hz,2H, ArH)，7. 09 (s, 1H, 4-H)，7. 32 7. 36 (m, 2H, ArH)， 7. 49 (d, J = 8. 8Hz,2H, ArH)，7. 72 (d, J = 8. 6Hz,2H, ArH) 紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr) v :3214(0_H)，1717 (C = 0)，1606 (C = N)，1253 (C_0)，1178 (N-0) cm-1.質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下HR-MS :414. 1229 (M+H)+.實(shí)施例9 化合物9的制備方法即2_肟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4_甲氧基苯基)-lH_吡唑-5-甲酸 乙酯的合成1)在250毫升的圓底燒瓶中加入4-甲氧基溴代苯乙酮4. 6克(0.02摩爾)， 3- (4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯4. 9克(0. 02摩爾)，碳酸鉀5. 5克(0. 04摩爾) 和乙腈(110毫升)，回流冷凝裝置，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加熱回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)至原料完全消耗， 反應(yīng)時(shí)間為0. 5小時(shí)。反應(yīng)后的混合物減壓濃縮干，加入50毫升乙酸乙酯，充分溶解，減壓 抽濾，所得濾液減壓濃縮。柱層析，得到1-(2-羰基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4_甲 氧基苯基)-lH-吡唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為67% ；2)在100毫升的燒瓶中加入1-(2-羰基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3_(4_甲氧基苯基)-IH-吡唑-5-甲酸乙酯0. 394克(0. 001摩爾)，鹽酸羥胺0. 350克，40毫升的乙 醇，攪拌加熱至回流，反應(yīng)1小時(shí)，加入醋酸鈉0. 410克(0. 005摩爾)，繼續(xù)回流，用TLC檢 測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)至原料完全消耗，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。將反應(yīng)溶劑除去，減壓濃縮至干，力口 入40毫升冷乙醚和70毫升水，分液，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，將乙醚除去，得到高純度的 1-(2-肟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4_甲氧基苯基)-IH-吡唑-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率 為 97%。反應(yīng)過程及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下
分子式=C22H23N3O5分子量409.44性狀白色固體熔點(diǎn)145-147°C異構(gòu)體比例(Z/E)4. 1 1核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR (400MHz, CDCl3) (Z) δ :1.35(t，J = 7·2Ηζ，3Η，CH3)，3· 73 (s，3Η，OCH3), 3. 83(s，3H，OCH3), 4. 30 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η，CH2), 5. 92(s，2H，CH2), 6. 73 (d, J = 8. 7Ηζ，2Η， ArH), 6. 92 (s，1Η，4_Η)，6· 93 (d, J = 8. 6Hz, 2Η, ArH), 7. 34 (d, J = 8. 7Hz, 2Η, ArH), 7. 69 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η，ArH) ； (E) δ :1· 36 (t, J = 7. 1Ηζ，3Η，CH3), 3. 80(s，3H，OCH3), 3. 83(s，3H， OCH3), 4. 32 (q, J = 7. 1Hz，2Η，CH2)，5· 66(s,2H, CH2) ,6. 90 (d, J = 8. 6Hz, 2Η, ArH), 6. 92 (d, J = 8. 7Hz,2H,ArH) ,7. 04 (s，1Η，4_Η)，7· 49(d, J = 8. 6Hz, 2Η, ArH), 7. 73(d, J = 8. 7Ηζ，2Η， ArH).紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr) ν 3174 (O-H)，1714 (C = 0)，1612 (C = N)，1256 (C-O)，1179 (N-O) cm-1.質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下HR-MS 410. 1709 (M+H)+.實(shí)施例10 抑制細(xì)胞增殖試驗(yàn)在37°C和5% CO2，和95%空氣條件下，以常規(guī)方法將肺癌A549細(xì)胞在加入10% 的牛血清和80U/ml的慶大霉素的培養(yǎng)液RPMI 1640中培養(yǎng)，然后植入96孔培養(yǎng)板，細(xì)胞密 度為1. 25X 104/cm2。應(yīng)用本發(fā)明所述化合物1_9分別以10，20和40 μ M的濃度處理肺癌 Α549 細(xì)胞 48h。測(cè)定SRB，計(jì)算半致死量。結(jié)果見表1。表1化合物1-9抑制肺癌A549細(xì)胞增殖的半致死量
權(quán)利要求
下述通式(I)的化合物，其中R1代表氫、C1～C4烷基、烷氧基、鹵素、硝基或芳基；R2代表氫、C1～C4烷基、烷氧基、鹵素、硝基或芳基。FSA00000178131000011.tif
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是R1代表氫，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2- 丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲 丁基，3-甲基，3-乙基，3-丙基，3-異丙基，3- 丁基，3-異丁基，3-叔丁基，3-仲丁基，4-甲 基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4- 丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙 氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴，2，4_ 二氯，2，4_ 二溴， 2_氯-4-溴，2-溴-4-氯，2，4，6-三氯，2，4，6-三溴，2-氯甲基，2-溴甲基，4-氯甲基，4-溴 甲基，2-硝基，3-硝基，4-硝基，2，3- 二硝基，2,4- 二硝基，2-氯-4-硝基，2-溴-4-硝基， 2-硝基-4-氯，2-硝基-4-溴，4-苯基，4- (3-呋喃基)，4- (3-噻吩基)，4_ (1-吡咯基)， 4- (3-吡咯基)，4- (2-吡啶基)，4- (3-吡啶基)或4- (4吡啶基)；R2代表氫，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2- 丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲 丁基，3-甲基，3-乙基，3-丙基，3-異丙基，3- 丁基，3-異丁基，3-叔丁基，3-仲丁基，4-甲 基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4- 丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙 氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴，2，4_ 二氯，2，4_ 二溴， 2_氯-4-溴，2-溴-4-氯，2，4，6-三氯，2，4，6-三溴，2-氯甲基，2-溴甲基，4-氯甲基，4-溴 甲基，2-硝基，3-硝基，4-硝基，2，3- 二硝基，2,4- 二硝基，2-氯-4-硝基，2-溴-4-硝基， 2-硝基-4-氯，2-硝基-4-溴，4-苯基，4- (3-呋喃基)，4- (3-噻吩基)，4_ (1-吡咯基)， 4- (3-吡咯基)，4- (2-吡啶基)，4- (3-吡啶基)或4- (4-吡啶基)。
3.按照權(quán)利要求2所述的化合物，其特征是R1代表氫、2-甲基，4-乙基，2-甲氧基，4-甲氧基，2-氯，4-氯，2-溴，4-溴，2-硝基， 4_硝基，4-氯甲基，4-溴甲基，4-(1-吡咯基)或4-(4-吡啶基)；R2代表氫，2-甲基，4-乙基，2-甲氧基，4-甲氧基，2-氯，4-氯，2-溴，4-溴，2-硝基， 4-硝基，4-氯甲基，4-溴甲基，4- (1-吡咯基)或4- (4-吡啶基)。
4.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其特征是R1代表氫、4-氯或4-甲氧基；R2代表氫、4-氯或4-甲氧基。
5.權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖藥物中 的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1-(2-肟基-2-苯基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物及其制備與應(yīng)用。其中所述化合物具有如結(jié)構(gòu)式(I)的結(jié)構(gòu)；且R1，R2分別為氫、C1～C4烷基、烷氧基、鹵素、硝基或芳基。本發(fā)明所述的化合物對(duì)抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖有顯著效果，具有良好的抗腫瘤藥開發(fā)前景。
文檔編號(hào)C07D231/14GK101870676SQ20101020766
公開日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2010年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月24日
發(fā)明者張尚立, 苗俊英, 趙寶祥, 鄭良文 申請(qǐng)人:山東大學(xué)