專(zhuān)利名稱(chēng)：拼合雜環(huán)的23-羥基白樺酸類(lèi)衍生物、其制備方法、制劑及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)經(jīng)修飾的23-羥基白樺酸衍 生物。本發(fā)明還公開(kāi)了這些23-羥基白樺酸衍生物的制備方法、含有這些23-羥基白樺酸 衍生物的藥物組合物及這類(lèi)23-羥基白樺酸衍生物用于抗腫瘤的用途。
背景技術(shù)：
23-羥基白樺酸是與白樺酸結(jié)構(gòu)相似的化合物，23-羥基白樺酸是從中草藥白頭 翁(Pulsatilla chinensis Regel)中提取的一種五環(huán)三萜類(lèi)化合物，白頭翁始載于《神 農(nóng)本草經(jīng)》，屬于毛茛科白頭翁屬植物，具有清熱解毒、涼血止痢、燥濕殺蟲(chóng)的功效。臨床上 主要用于治療細(xì)菌性痢疾、阿米巴痢疾、婦科陰道炎等?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)白頭翁除了抗菌和 抗病原蟲(chóng)作用外，還具有抗癌、殺精、治療內(nèi)毒素血癥等作用。從白頭翁中分離得到皂苷元 23-羥基白樺酸(23-Hydroxybetulinic acid)，結(jié)構(gòu)與白樺酸很相近。CN 1491651A公開(kāi)了 2 3-羥基白樺酸對(duì)小鼠黑色素瘤、腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腸道腫瘤、肺癌、肝癌以及愛(ài)滋病的預(yù)防和 治療有很好的作用。CN1682740A公開(kāi)了白樺酸具有糖原磷酸化酶抑制劑作用。從天然產(chǎn)物中提取有效成分并進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化和修飾，以發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的先導(dǎo)物是 抗腫瘤藥物研究的一個(gè)重要方向。20世紀(jì)末，藥物化學(xué)家們?cè)谥参锟鼓[瘤活性成分的基礎(chǔ) 上，開(kāi)發(fā)了很多新的具有良好療效的藥物，比如紫杉醇和喜樹(shù)堿。人們對(duì)白樺酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)改 造，試圖找到藥理活性更好的化合物，如J. Nat. Prod. 2007，70，526-532中公開(kāi)了對(duì)白樺酸 結(jié)構(gòu)修飾的一系列衍生物，部分結(jié)構(gòu)如下Scheme 2.Preparation of Pyrazines and Benzopyrazines at Six-Membered Rings 該論文作者也對(duì)這系列衍生物做了藥理學(xué)研究，試驗(yàn)結(jié)果如下 從這些數(shù)據(jù)可以看出，部分經(jīng)修飾的化合物的抗腫瘤活性與白樺酸或白樺酮酸相 當(dāng)，部分活性略低，還有個(gè)別化合物在一些腫瘤細(xì)胞中的活性高于白樺酸，如化合物5b，6a， 6d，6e0目前在抗腫瘤領(lǐng)域，大多數(shù)的研究者認(rèn)為白樺酸及其衍生物是通過(guò)抑制血管生成 來(lái)達(dá)到抗腫瘤的目的，但多年來(lái)仍沒(méi)有這類(lèi)化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。臨床需要藥效更好的抗腫瘤藥物。

發(fā)明內(nèi)容
為尋找具有更強(qiáng)抗腫瘤活性的新藥，本發(fā)明選取五環(huán)三萜類(lèi)的天然產(chǎn)物23-羥基 白樺酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾研究，從而提供了一系列具有通式(I)結(jié)構(gòu)特性的衍生物。通式(I) 拓展了現(xiàn)有的23-羥基白樺酸衍生物的結(jié)構(gòu)特征和結(jié)構(gòu)范圍。本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是研究新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的具有抗腫瘤活性的23-羥基白樺 酸衍生物，并進(jìn)一步提供一種治療腫瘤及其它疾病或病癥的藥物組合物。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案通式I所示23-羥基白樺酸衍生物或其可藥用鹽 其中R1 代表 OH、OCOR3 ；R2 代表 Cl、0Μ、0G、OR3、NHR3, N (R3)2, OR3COOR3, NHR3COOR3, NHR3NH2, OR3OH ；Ar環(huán)代表與五環(huán)三萜的A環(huán)稠合的吡唑環(huán)、氮上R3取代的吡唑環(huán)、吡嗪環(huán)、異噁唑 環(huán)、呋咱環(huán)；R3代表H、非取代或X取代的C1-Cltl直鏈或支鏈的烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、苯基、
芐基、萘基，聯(lián)苯甲基；X 代表 H、Cl、Br、F、I、CN、NH2, NO2, CF3> OH、OCH3> C00H, COOCH3, C1-C10 直鏈或支鏈 的烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、苯基、芐基、萘基；M 代表 Na、K、Li ；G代表糖苷或乙?；奶擒眨槐景l(fā)明通式I的23羥基白樺酸衍生物或其鹽，其中其中R1優(yōu)選代表0H、OAc ；R2 優(yōu)選代表代表 0G、OH、NH2, CH2CH3、CH2CH = CH2, NHCH2CH2NH2, OCH2CH2OH,
NC
H2Q0CH2C00CH2CH3、0CH2C00H、NHCH2C00CH3、NHCH2C00H ；Ar環(huán)代表與五環(huán)三萜的A環(huán)稠合的吡唑環(huán)、氮上乙基、丙基、烯丙基，乙氧甲酰甲 基、羧甲基、乙?；〈倪吝颦h(huán)、吡嗪環(huán)、異噁唑環(huán)、呋咱環(huán)；G代表吡喃葡萄糖或四乙酰化的吡喃葡萄糖；本發(fā)明的部分化合物為23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯_28_酸芐酯并[3，2_b]吡嗪23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸并[3，2_b]吡嗪
23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯_28_酸烯丙酯并[3，2_b]吡嗪N-(23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酰基[3，2_b]吡嗪)_嗎啉0-[23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-?；鵞3，2_b]吡嗪]_乙二醇23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸芐酯并[3，2_c]吡唑23-乙酰氧基_羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸并[3，2_c]吡唑23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸并[3，2_c]吡唑23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯_28_酸(四乙酰-β -D_吡喃葡萄糖苷基)酯并[3,2-c] (N-乙?；?吡唑N-(23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸?；3，2_c]吡唑)_甘氨酸甲 酯23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸乙酯并[3，2_c] (N-乙基)吡唑23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸羧甲酯并[3，2_c] (N-羧甲基)吡唑23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯_28_酸并[2，3-d]異惡唑2-腈基-3，23- 二羥基-羽扇豆 _2，20 (29) - 二烯-28-酸N-[23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-?；2，3_d]異惡唑]-乙二胺23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯_28_酸芐酯并[2，3_c]呋咱23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸并[2，3_c]呋咱23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸-(2，-氰基聯(lián)苯-4-基)甲酯并[2， 3-c]呋咱23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯_28_酸對(duì)腈基苯酯并[2，3-c]呋咱本發(fā)明包括一種用于治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選于治療人類(lèi)疾病或病癥的藥物組合物， 其包括治療腫瘤疾病的的有效量的通式(I)的化合物或其鹽和可藥用載體。本發(fā)明還包括通式(I)的化合物或其鹽在制備治療肝癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤、 宮頸癌、乳腺癌、白血病或腦瘤病癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通式I的23-羥基白樺酸衍生物可用下列方法制備得到反應(yīng)1 參照反應(yīng)1，將所得式(4)與乙二胺反應(yīng)可在A環(huán)拼接吡嗪環(huán)；與甲酸乙酯反應(yīng)， 再與鹽酸羥胺或水合胼反應(yīng)，可在A環(huán)分別拼接異惡唑環(huán)和吡唑環(huán)；與亞硝酸異戊酯，鹽酸 羥胺先后反應(yīng)，堿性環(huán)合可在A環(huán)拼接呋咱環(huán)。這些雜環(huán)化合物(7)制成酰氯，再與不同的 醇或胺反應(yīng)，得到28位酯或酰胺衍生物。下面是本發(fā)明部分化合物的藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)儀器超凈工作臺(tái)(蘇州艾可林凈化設(shè)備有限公司)
恒溫CO2培養(yǎng)箱(德國(guó)Heraeus)酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀(美國(guó)BI0-RAD)倒置生物顯微鏡(日本OLYMPUS)平板搖床(江蘇省光明實(shí)驗(yàn)儀器廠)
試劑Rpmiimo(Gibco)胰蛋白酶(SIGMA)胎牛血清(gibco)MTT (SIGMA)DMSO (SIGMA)細(xì)胞株人肝癌細(xì)胞BEL7402人肺癌細(xì)胞A549人腦瘤細(xì)胞SF126人早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞HL60[方法]1.取處于指數(shù)生長(zhǎng)期狀態(tài)良好的細(xì)胞一瓶，加入0.05%胰蛋白酶消化液，消化使 貼壁細(xì)胞脫落，計(jì)數(shù)2 4X IO4個(gè)/ml，制成細(xì)胞懸液。2.取細(xì)胞懸液接種于96孔板上，180 μ 1/孔，置恒溫CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。3.換液，加入受試藥物，20 μ 1/孔，培養(yǎng)72小時(shí)。4.將MTT加入96孔板中，20 μ 1/孔，培養(yǎng)箱中反應(yīng)4小時(shí)。5.吸去上清液，加入DMS0，150 μ 1/孔，平板搖床上振搖5分鐘。6.用酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀在波長(zhǎng)為570nm處測(cè)定每孔的吸光值，并計(jì)算細(xì)胞抑制。

具體實(shí)施例方式實(shí)施例123-叔丁基二甲基硅氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸芐酯并[3，2_b]吡嗪將3-羰基-23-叔丁基二甲基硅氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸芐酯(0. 6g， 0. 89mmol)溶于嗎啉(25ml)中，加入硫磺(0. 32g, IOmmol)和乙二胺(0. 28g，4. 5mmol)，回 流反應(yīng)4h，乙酸乙酯(30ml)稀釋?zhuān)慈?，飽和食鹽水洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾， 濃縮，柱層析(石油醚乙酸乙酯=20 1)，得白色固體(0.43g，68% )。ESI-MS m/z 711. 5[M+H] +實(shí)施例223-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯_28_酸芐酯并[3，2_b]吡嗪將23-叔丁基二甲基硅氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸芐酯并[3，2_b]吡嗪 (0. 4g,0. 56mmol)溶于丙酮(30ml)中，加入10%鹽酸(2ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，乙酸乙酯 稀釋?zhuān)粗林行?，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析(石油醚乙酸乙 酯=2 1)，得白色固體(0. 30g，91% )，mp 118_121°C . IR(film，cnT1) 3438，3069，2951， 2871，1727，1644，1456，1407，1379，1171，1156，1130，885，699 ；1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0. 84,0. 99,1. 30,1. 70 (6Η for 0· 84，each 3Hfor others, s，24，25，26，27 and 30_CH3)， 2. 22-2. 31 (2H, m)，2. 44 (1H, d, J = 16. 9Hz, H-la)，3. 03 (1H, m, H-19)，3. 08 (1H, d, J = 16. 7Hz, H-lb) ,3. 47, 3. 79 (each 1H, d, J = 10. 5Hz, H_23)，4. 63，4. 75 (each 1H, s, H_29)， 5. 13(2H，dd，J = 22. 7,12. 3Hz, CH2-Ar), 7. 31-7. 38 (5H, m, H-Ar), 8. 35，8. 38 (each 1H, ds, J = 2. 3Hz, H-pyrazine). ESI-MS m/z :597.4[M+H] +實(shí)施例3
23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯_28_酸芐酯并[3，2_b]吡嗪將23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸芐酯并[3，2_b]吡嗪(0. 25g，0. 43mmol) 溶于吡啶(IOml)中，加入乙酸酐(2ml)，室溫?cái)嚢?0h，乙酸乙酯(25ml)稀釋?zhuān)?0%鹽酸 洗至酸性，水洗兩次，飽和碳酸氫鈉洗至無(wú)氣泡產(chǎn)生，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析 (石油醚乙酸乙酯=6 1)，得白色固體(0.23g，86% )。
實(shí)施例423-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯_28_酸并[3，2_b]吡嗪將23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯_28_酸芐酯并[3，2_b]吡嗪(0. 2g，
0.32mmol)溶于四氫呋喃(IOml)中，加入10%鈀碳(0. 04g)，室溫常壓氫化，TLC跟蹤反應(yīng) 至大部分反應(yīng)但不完全反應(yīng)，過(guò)濾，濃縮，柱層析(石油醚乙酸乙酯丙酮=8 1)，得白 色固體 14(0. 12g,70% )，mp 163_166°C · IR(film，cnT1) 3453，2952，2869，1744，1695，1642， 1456，1406，1376，1232，1177，1036,883 ；1H-WR (CDCl3, 300MHz) δ 0. 82，1. 02，1. 04，1. 24，
1.71 (each 3H, s，24，25，26，27 and 30_CH3)，1. 82 (3H，s，Ac)，2. 01 (2H，m)，2. 29 (2H，m)，
2.46(lH，d，J = 16. 4Hz，H_la)，3. 02 (lH，m，H_19)，3. 04(lH，d，J = 16. 4Hz，H_lb)，4. 26 (2H, s,H-23) ,4. 64,4. 76 (each 1H，s，H-29)，8. 30，8. 42 (each 1H, d, J = 2. 5Hz CH-pyrazine)； ESI-MS m/z :549. 4[M+H]+，547. 3[Μ-ΗΓ.實(shí)施例523-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸并[3，2_b]吡嗪將23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸并[3，2_b]吡嗪(0. Ig)溶于四 氫呋喃(5ml)和甲醇(3ml)中，加入氫氧化鈉水溶液(4M，Iml)，室溫?cái)嚢鑜h，乙酸乙酯 (15ml)稀釋?zhuān)磧纱?，飽和食鹽水洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析(石油 醚丙酮=7 1)，得白色固體(0. 081g，88% )，mp 273_275°C . IR(film，cnT1) 3429，3070， 2949,2870，1689，1641，1452，1405，1377，1175，1045,884 ；1H-NMR(DMSO,300MHz) δ 0.71， 0· 96，1· 01，1· 05，1· 68 (each 3Η, s，24，25，26，27and 30_CH3)，2. 00，2. 14 (each 1H, br d)， 2. 26-2. 44 (2H, m)，2. 85 (1H, d, J = 16. 3Hz，H_lb)，2. 98 (1H, m, H-19) ,3. 42, 3. 60 (each 1H, m, H-23)，4. 51 (1H, t, J = 10. 8Hz，23-0H)，4. 60，4. 72(each 1H, s, H-29)，8. 28，8. 45 (each 1H, d, J = 2. 4Hz, H-pyrazine)，12. 08 (1H, s, C00H) ； ESI-MS m/z :507. 3 [M+H]+.實(shí)施例623-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸(β -D_吡喃葡萄糖苷基)酯并[3，2_b]吡
嗪將23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸(四乙酰-β-D_吡喃葡萄糖苷基)酯 并[3,2-b]吡嗪(0. 05g,0. 06mmol)溶于四氫呋喃(5ml)和甲醇(3ml)中，加入三乙胺 (Iml)和水(Iml)，室溫?cái)嚢?h，乙酸乙酯(15ml)稀釋?zhuān)磧纱危柡褪雏}水洗兩次，無(wú)水 硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析(石油醚丙酮=1 1)，得白色固體(0.018g，45%)， mp 182-185 . 1H-NMR(DMSOdOOMHz) δ 0. 74，0. 94，0. 99，1. 18，1. 66 (each 3H，s，24，25， 26，27and 30_CH3)，1. 78 (3H, s, Ac)，2. 26 (2H, m)，2. 90 (1H, d, J = 16. 3Hz, H-la)，2. 95 (1H, m，H-19)，3· 10-3. 26(4H，m，H-2' ,3' ,4' ,5' )，3. 46，3. 63 (each 1H，m，H_6' ) ,4. 11, 4. 27 (each 1H，d，J = 10. 6Hz，H-23)，4. 45 (1H，t，J = 5. 6Hz，0H-6' )，4. 60，4. 73 (each 1H, s, H-29), 4. 96 (1H, d, J = 5. 3Hz, OH)，5. 02 (1H, d, J = 4. 8Hz, OH)，5. 16 (1H, d, J = 6. IHz,0Η)，5· 38(lH，d，J = 8. 1Ηζ，Η_1' )，8· 35，8· 47 (1Η，ds，J = 2. 5Hz, CH-pyrazine) ；ESI-MS m/z :711. 5[M+H]+.實(shí)施例7 N-(23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酰基[3，2_b]吡嗪)_嗎啉將23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸并[3，2_b]吡嗪(0. IOg, 0. 18mmol) 溶于干燥的二氯甲烷(8ml)中，加入草酰氯(0. lml)，室溫?cái)嚢?h，蒸干，再用干燥二氯甲 烷(5ml)溶解，滴加至嗎啉(0. lmia. Immol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，室溫?cái)嚢?h，濃 縮，乙酸乙酯(15ml)稀釋?zhuān)磧纱?，飽和食鹽水洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱 層析(石油醚乙酸乙酯=4 1)，得白色固體(0.071g，63% )，mp 227_236°C . IR(film， cm-1)3451,3055,2956,2862,1738，1637，1453，1403，1374，1238，1187，1118，1035,884 ； 1H-Wr(CdcI3JOOMHz) 5 0. 83,1.03,1.26,1. 71 (6Η for 1. 03, each 3H for others, s, 24，25，26，27 and 30_CH3)，1. 82 (3H, s, Ac)，2. 45 (1H, d, J = 16. 3Hz, H-la)，2. 99 (1H, m, H-19)，3. 06(lH，d，J = 16. 6Hz，H_lb)，3. 64(8H，t，J = 3. 6Hz，4XH_morpholine)，4. 28 (2H, s, H-23),4. 62,4. 76(each 1H, s, H-29)，8. 29，8. 42(2H，ds, J = 2. 4Hz, CH-pyrazine)； ESI-MSm/z :618. 6[M+H]+.實(shí)施例823-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸烯丙酯并[3，2_c]吡唑化合物23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯_28_酸烯丙酯并[3，2_c] (N-乙 ?；?吡唑氫氧化鈉水解2小時(shí)，粗品柱層析(石油醚丙酮=5 1)，得白色固體 (0. 026g，60 % ), mp 167-170 "C . IR(film, cnT1)3419，3223，2948，2867，1726，1643，1451， 1377，1363，1151，1130，1051,956,884 ；1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 0. 83,0. 98,0. 99，1.24，
1.70 (each 3H, s, 24，25，26，27and 30_CH3)，2. 25-2. 34 (2H, m)，2. 67 (1H, d, J = 14. 8Hz, Η-lb) ,3. 04(1H, m, H-19) ,3. 34,3. 70 (each 1H, d, J = 10. 2Hz，H—23)，4. 59 (2H，m， 28-C00CH2)，4. 61，4. 75 (each 1H, d, J = 1. 5Hz, H-29), 5. 24 (1H, dd, J = 10. 4，1. 2Hz,= CH-cis) ,5. 34 (1H, dd, J = 17. 2，1. 4Hz, = CH-trans), 5. 93 (1H, m, CH = CH2)，7. 24 (1H, s, H-pyrazole) ； ESI-MS m/z :535. 5 [M+H]+.實(shí)施例9N-[23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-?；3，2_c]吡唑]_乙二胺將23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯_28_酸并[3，2_c] (N-乙?；?吡唑 (0. IOg, 0. 17mmol)溶于干燥的二氯甲烷(8ml)中，加入草酰氯(0. Iml)，室溫?cái)嚢?h，蒸 干，再用干燥二氯甲烷(5ml)溶解，滴加至乙二胺(0. lml,1.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶 液中，室溫?cái)嚢鑜h，濃縮，乙酸乙酯(15ml)稀釋?zhuān)磧纱危柡褪雏}水洗兩次，無(wú)水硫酸 鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析(二氯甲烷甲醇=15 1)，得白色固體(0.0498，49%)，!11 143-146 "C . IR(film, cnT1)3418，2925，2853，1734，1638，1526，1463，1376，1241，1039，958， 883 ； 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0. 81,1. 00,1. 21,1. 70 (6Hfor 1. 00, each 3H for others, s,24,25,26,27 and 30_CH3)，2. 07 (3H，s，Ac)，2. 53(2H，m)，2. 65(lH，d，J = 15. 0Hz，H_lb)，
2.84 (2H, t, J = 6. 0Hz, CH2NH2)，3. 11 (1H, m, H-19)，3. 33 (2H, m, CONHCH2)，3. 84，4. 31 (each 1H, d, J = 10. 5Hz, H-23)，4. 61，4. 75 (each 1H, s, H-29) ,6. 14 (1H，t, C0NH)，7. 25 (1H, s, CH-isoxazole) ；ESI-MS m/z :579. 5[M+H]+.
實(shí)施例10N-(23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-?；2，3_d]異惡唑)_嗎啉將23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯_28_酸并[2，3_d]異惡唑(0. IOg, 0. 19mmol)溶于干燥的二氯甲烷(8ml)中，加入草酰氯(0. Iml)，室溫?cái)嚢?h，蒸干，再用干 燥二氯甲烷(5ml)溶解，滴加至嗎啉(0. lmia. Immol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，室溫?cái)?拌2h，濃縮，乙酸乙酯(15ml)稀釋?zhuān)磧纱?，飽和食鹽水洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾， 濃縮，柱層析(石油醚乙酸乙酯=6 1)，得白色固體(0.082g，73% )，mp 143_145°C . IR(film, cnT1)3459，3072，2953，2866，1746，1634，1479，1453，1376，1263，1228，1117，1038， Sszjzg51H-WR(CDCl3JOOMHz) δ 0. 83,0. 99,1. 00,1. 21,1. 70 (each 3H, s，24，25，26，27 and SO-CH3)，1. 97 (each 3H, s, Ac)，2. 50 (1H, d, J = 15. 2Hz, H_lb)，2. 98 (1H, m, H-19)，
3.63 (8H, t, J = 3. 8Hz, H-morpholine), 4. 12，4. 20 (each 1H, d, J = 11. OHz, H-23)，4. 60，
4.74 (each 1H，s，H-29)，7. 99 (1H，s，H-isoxazole) ； ESI-MS m/z :607. 5 [M+H]+.實(shí)施例1123-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸對(duì)腈基苯酯并[2，3_d]異惡唑?qū)?3-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯_28_酸并[2，3_d]異惡唑(0. IOg, 0.19mmol)溶于干燥的二氯甲烷(8ml)中，加入草酰氯(0. Iml)，室溫?cái)嚢?h，蒸干，再用干 燥二氯甲烷(5ml)溶解，滴加至對(duì)腈基苯酚(0. Ig, 0. 84mmol)和4-二甲胺基吡啶(0. IOg,
0.82mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中，室溫?cái)嚢?h，濃縮，乙酸乙酯(15ml)稀釋?zhuān)柡褪雏} 水洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，大板(石油醚乙酸乙酯=4 1)，得白色固體 (0. 066g，56 % ), mp 135-138 "C . IR(film, cnT1)3449，3073，2951，2870，2230，1749，1641， 1620，1501，1479，1460，1377，1212，1073，1043,875,628 ；1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.84，
1.03,1. 05,1. 21,1. 72(each 3H，s，24，25，26，27 and 30-CHs), 1. 98 (each 3H，s，Ac)，
3.02 (1H, m, H-19), 4. 12,4. 21 (each 1H, d, J = 11. 0Hz, H-23) ,4. 65,4. 76 (each 1H, s, H-29)，7. 17，7. 70 (each 2H, d, J = 8. 6Hz，H-Ar) ,8. 00 (1H, s, H-isoxazole) ；ESI-MSm/z 639. 5[M+H]+.實(shí)施例12N-[23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-?；2，3_c]呋咱]_乙二胺將23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸并[2，3_c]呋咱(0. IOg, 0. 19mmol) 溶于干燥的二氯甲烷(8ml)中，加入草酰氯(0. 1ml)，室溫?cái)嚢?h，蒸干，再用干燥二氯甲烷 (5ml)溶解，滴加至乙二胺(0. lml，1. 5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，室溫?cái)嚢鑜h，濃縮， 乙酸乙酯(15ml)稀釋?zhuān)磧纱?，飽和食鹽水洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析 (二氯甲烷甲醇=15 1)，得白色固體(0. 059g，55% )，mp Iig-UrC-1H-WR(O)Cl3, 300MHz) δ 0. 76,1. 01,1. 01,1. 32,1. 70 (each 3H, s，24，25，26，27 and 30_CH3)，1· 96 (3H， s, Ac), 2. 85 (2H, m, CH2NH2)，3. 10 (1H, m, H-19)，3. 15 (1H, m, Η-lb) ,3. 31 (2H, m, CONHCH2)，
4.16,4. 26 (each 1H,d,H-23),4. 62,4. 76(each 1Η，s，Η-29)，6· 10(1Η，s，C0NH) ；ESI-MS m/ ζ :581. 4[M+H]+，615. 8[M+Cir.實(shí)施例13片劑實(shí)施例550g
羥丙甲基纖維素E5 15g微晶纖維素MCC102 18g8%聚維酮K30 適量硬酯酸鎂2g_
1000 片取上述配方，用常規(guī)方法制備成片劑。
權(quán)利要求
通式I所示23-羥基白樺酸衍生物或其可藥用鹽其中R1代表OH、OCOR3；R2代表Cl、OM、OG、OR3、NHR3、N(R3)2、OR3COOR3、NHR3COOR3、NHR3NH2、OR3OH；Ar環(huán)代表與五環(huán)三萜的A環(huán)稠合的吡唑環(huán)、氮上R3取代的吡唑環(huán)、吡嗪環(huán)、異噁唑環(huán)、呋咱環(huán)；R3代表H、非取代或X取代的C1-C10直鏈或支鏈的烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、苯基、芐基、萘基，聯(lián)苯甲基；X代表H、Cl、Br、F、I、CN、NH2，NO2、CF3、OH、OCH3、COOH，COOCH3，C1-C10直鏈或支鏈的烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、苯基、芐基、萘基；M代表Na、K、Li；G代表糖苷或乙?；奶擒?。FSA00000185770200011.tif
2.權(quán)利要求1的23羥基白樺酸衍生物或鹽，其中 其中R1代表OH、OAc ；R2 代表 0G、OH、NH2, CH2CH3、CH2CH = CH2, NHCH2CH2NH2, OCH2CH2OH, N二O、 NCH0CH2C00CH2CH3、0CH2C00H、NHCH2C00CH3、NHCH2COOH ；Ar環(huán)代表與五環(huán)三萜的A環(huán)稠合的吡唑環(huán)、氮上乙基、丙基、烯丙基，乙氧甲酰甲基、羧 甲基、乙?；〈倪吝颦h(huán)、吡嗪環(huán)、異噁唑環(huán)、呋咱環(huán)； G代表吡喃葡萄糖或四乙酰化的吡喃葡萄糖。
3.權(quán)利要求2的化合物為下列任意結(jié)構(gòu)23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸芐酯并[3，2_b]吡嗪；23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸并[3，2_b]吡嗪；23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸烯丙酯并[3，2_b]吡嗪；N-(23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-?；鵞3，2_b]吡嗪)_嗎啉；0-[23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-?；鵞3，2_b]吡嗪]-乙二醇；23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸芐酯并[3，2-c]吡唑；23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸并[3，2-c]吡唑；23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸并[3，2-c]吡唑；23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸(四乙酰-β _D_吡喃葡萄糖苷基)酯并 [3, 2-c] (N-乙?；?吡唑；N-(23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸?；3,2-c]吡唑)_甘氨酸甲酯； 23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸乙酯并[3，2-c] (N-乙基)吡唑； 23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸羧甲酯并[3，2-c] (N-羧甲基)吡唑； 23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸并[2，3-d]異惡唑； 2-腈基-3，23- 二羥基-羽扇豆-2，20 (29) - 二烯-28-酸； N-[23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酰基并[2，3-d]異惡唑]-乙二胺； 23-羥基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸芐酯并[2，3-c]呋咱； 23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸并[2，3-c]呋咱； 23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸-(2，-氰基聯(lián)苯-4-基)甲酯并[2，3-c] 呋咱；23-乙酰氧基-羽扇豆-20 (29)-烯-28-酸對(duì)腈基苯酯并[2，3_c]呋咱。
4.藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1的通式I的23-羥基白樺酸衍生物 及藥學(xué)上可接受的載體。
5.權(quán)利要求1的23-羥基白樺酸衍生物用于制備治療腫瘤疾病的藥物的用途。
6.權(quán)利要求5的用途，其中腫瘤疾病是肝癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤、宮頸癌、乳腺癌、白 血病或腦瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)含雜環(huán)23-羥基白樺酸衍生物，本發(fā)明還公開(kāi)了這些23-羥基白樺酸衍生物的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物和所述化合物在治療腫瘤疾病或病癥中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07J71/00GK101880310SQ201010224690
公開(kāi)日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2010年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月13日
發(fā)明者葉文才, 吳曉明, 姚和權(quán), 孫飛, 張陸勇, 徐進(jìn)宜, 朱培清, 李贊, 查曉明, 江波, 袁勝濤 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)