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      苯并咪唑酸衍生物及其在制備預(yù)防和/或治療高血壓的藥物中的用途的制作方法

      文檔序號:3486394閱讀:140來源:國知局
      專利名稱:苯并咪唑酸衍生物及其在制備預(yù)防和/或治療高血壓的藥物中的用途的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種新型苯并咪唑酸衍生物,更具體地,本發(fā)明涉及適用作預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病例如高血壓、腎炎、中風(fēng)以及代謝疾病比如糖尿病等的藥物。
      背景技術(shù)
      血管緊張素(Angiotensin),亦稱血管收縮素、血管張力素,是一種寡肽類激素,是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system)的重要組成部分。血管緊張素能引起血管收縮,升高血壓。血管緊張素原(Angiotensinogen)是一種主要由肝臟持續(xù)合成并釋放入血液循環(huán)的α-2球蛋白。它屬于絲氨酸蛋白酶抑制物超家族(serine protease inhibitors, serpin) 0血管緊張素I (Angiotensin I)由腎素作用于血管緊張素原形成。腎素是由腎球旁細(xì)胞分泌的,腎素能催化血管緊張素原亮氨酸與纈氨酸間的肽鍵水解產(chǎn)生十肽血管緊張素I。血管緊張素I經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(Angiotensin Converting Emzyme,ACE)剪切 C-末端兩個氨基酸殘基而形成血管緊張素II (Angiotensin II,AngII)。血管緊張素II是一種可通過內(nèi)分泌(endocrine)、自分泌(autocrine)/旁分泌(paracrine)以及胞內(nèi)分泌 (intracrine)而發(fā)揮作用的激素。血管緊張素II的收縮血管作用是去甲腎上腺素的40倍,是已知天然存在升壓物質(zhì)中作用最強(qiáng)激素之一,它有強(qiáng)烈的縮血管及促血管增生作用,能促使血管形成動脈粥樣硬化,促使腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮,增加水鈉潴留,降低血鉀;抑制腎臟腎素釋放,促進(jìn)前列腺素的釋放,增加腎小管對Na+的重吸收;使大腦和垂體分泌精氨酸加壓素(AVP)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)興奮交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素,使血壓升高;對心臟使心肌收縮加強(qiáng),引起心室肥厚和重塑;它可使緩激肽分解加快。血管緊張素II對周身每個系統(tǒng)及每個器官均有作用,但主要對血壓和腎功能,它在很短的時間內(nèi)即可使血管收縮、醛固酮分泌、 緩肽分解加快使血壓升高。血管緊張素II通過與各種組織細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合發(fā)揮其作用。血管緊張素II受體有4種亞型,其中I型受體(ATI R)主要分布在人體的血管、心臟、腎臟、腦等部位,主要功能有縮血管、潴鈉、抑制腎素分泌、激活交感神經(jīng)系統(tǒng),與心肌肥大、纖維化、心律失常等有關(guān),即有心血管、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用,在心衰的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。 已知的血管緊張素II作用都是通過ATl受體所介導(dǎo)的,刺激心肌組織的細(xì)胞生長及正性變時變力效應(yīng)、刺激血管平滑肌細(xì)胞分裂增殖、收縮血管平滑肌、刺激交感神經(jīng)增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、刺激血管加壓素及醛固酮分泌釋放、控制攝水及尿鈉排泄。當(dāng)血管緊張素II和I型受體結(jié)合后使G蛋白激活絡(luò)氨酸激酶,絡(luò)氨酸激酶可激活磷脂酶C(PLC),PLC使磷脂酰肌醇的磷酸二脂鍵裂解而生成三磷酸肌醇(IP; )和甘油二酯 (DG),從而激活細(xì)胞內(nèi)兩條信號傳導(dǎo)路,一條是IP3促使細(xì)胞內(nèi)貯存的Ca2+釋放,從而引起細(xì)胞內(nèi)游離鈣升高,與PG —起激活蛋白激酶(CPKC),引起細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成;另一條信號傳導(dǎo)路是通過蛋白激酶的級聯(lián)放大,激活絲裂原繳活的蛋白激酶(MAPK),MAH(進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)促進(jìn)許多原癌基因的表達(dá),進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞的分裂和增生。這兩條通路之間不僅相互配合,還同其它分子以更為復(fù)雜途徑相互作用;激活PLA2產(chǎn)生花生四磷酸;激活PLD產(chǎn)生磷脂酸和磷脂膽堿;激活電壓依從性Ca2+通道;激活JAK-STAT通路;抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性等。ATII受體拮抗劑主要通過阻滯1型ATII受體(ATI)而起到舒張血管和降壓作用。 與ACEI (血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)相比,其對RAS系統(tǒng)的阻滯作用更特異、更完全;并且不引起緩激肽堆積,因此,ATII受體拮抗劑可以是治療循環(huán)系統(tǒng)疾病例如高血壓等的有效藥物。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種新型的苯并咪唑酸衍生物,以提供在臨床上更為有效的預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病例如高血壓的藥物。為解決以上技術(shù)問題,本發(fā)明采取如下技術(shù)方案具有通式(I)的苯并咪唑酸衍生物
      權(quán)利要求
      1.具有通式(I)的苯并咪唑酸衍生物
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并咪唑酸衍生物,其特征在于m為2或3。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并咪唑酸衍生物,其特征在于 為式(II)或(III)表示的基團(tuán),且式(II)或(III)中Ra代表氫。
      4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯并咪唑酸衍生物,其特征在于式(1)中,Rc為式(a-Ι)表示的基團(tuán),式(a-Ι)中,代表乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或叔丁氧基;或者,Rc為式(a_6)表示的基團(tuán),式(a_6)中,I N14代表氫,I N15代表甲基、乙基、正丙基或異丙基;或者,Rc為式(a_7)表示的基團(tuán),式(a_7)中,Y代表甲基、乙基或丙基;或者,Rc為式(a-14)表示的基團(tuán),式(a-14)中,η為2或3。
      5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯并咪唑酸衍生物,其特征在于所述苯并咪唑酸衍生物為下列化合物中的一種
      6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并咪唑酸衍生物,其特征在于其為可藥用鹽形式。
      7.權(quán)利要求1至6中任一項所述的苯并咪唑酸衍生物用于制備血管緊張素II受體拮抗劑的用途。
      8.權(quán)利要求1至6中任一項所述的苯并咪唑酸衍生物在制備預(yù)防或治療高血壓的藥物中的用途。
      9.含有權(quán)利要求1至6中任一項所述的苯并咪唑酸衍生物的藥物組合物。
      10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物,其特征在于其為血管緊張素II受體拮抗劑。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及一種新型的苯并咪唑酸衍生物及其在制備預(yù)防和/或治療高血壓的藥物中的用途。本發(fā)明苯并咪唑酸衍生物是較為理想的血管緊張素II受體拮抗劑,為AT1非競爭性拮抗作用,可作為一種良好的降壓藥物,具備有效降壓作用和靶器官保護(hù)作用,而且耐受性良好,副作用小。
      文檔編號C07D403/10GK102329307SQ20101022415
      公開日2012年1月25日 申請日期2010年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月12日
      發(fā)明者朱惠霖, 殷建明 申請人:蘇州波銳生物醫(yī)藥科技有限公司
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