專利名稱：硫酸卡維地洛的結(jié)晶、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及硫酸卡維地洛A型、B型、C型和D型結(jié)晶、其制備方法及其在制備治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
卡維地洛(CarvediIol)化學(xué)名為(士)-1_(9Η_咔唑基_4_氧基)_3-[[2-(2_甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，由德國(guó)幅靈曼Boehringer Mannhei公司研制開發(fā)，F(xiàn)DA 于1995年9月14日首次批準(zhǔn)在美國(guó)上市。商品名為DilatrendTM(達(dá)利全)?？ňS地洛是一種兩個(gè)立體異構(gòu)體的外消旋混合物，是一種非選擇性β受體阻滯劑，同時(shí)其也有α受體阻滯劑的特性，兩種作用可協(xié)同使心衰患者獲益，用于治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛，療效優(yōu)于傳統(tǒng)β受體阻滯劑?？ňS地洛含有α -羥基仲胺官能團(tuán)，Pka值為7. 8，卡維地洛溶于中性或堿性介質(zhì)中，即PH值大于9時(shí)，卡維地洛的溶解度相對(duì)較低(小于lug/mL)，在pH = 7時(shí)約23ug/mL， 在pH = 5時(shí)約lOOug/mL。因此人們合成卡維地洛的鹽，希望能提高其水溶性，增加化學(xué)穩(wěn)
定性，以便用于藥物的組成。
權(quán)利要求
1.一種硫酸卡維地洛的A型結(jié)晶，其特征在于具有如

圖1所示的粉末X-射線衍射圖， 使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度和晶面間距d值表示的X-射線粉末衍射在13. 90(6. 36)處的特征峰最強(qiáng)。
2.一種制備如權(quán)利要求1所述的硫酸卡維地洛A型結(jié)晶的方法，其特征在于包括下述步驟1)將任意晶型或無定型的硫酸卡維地洛加熱溶解于適量的極性有機(jī)溶劑水溶液中，放置冷卻析晶，所述的極性有機(jī)溶劑選自下述溶劑中的一種或多種乙醇、異丙醇或丙酮；2)過濾，洗滌；于20 80°C真空干燥。
3.如權(quán)利要求2所述的制備硫酸卡維地洛A型結(jié)晶的方法，其中所述的加熱溶解溫度是指溶液回流的溫度。
4.如權(quán)利要求2所述的制備硫酸卡維地洛A型結(jié)晶的方法，其中所述的冷卻是指自然冷卻至室溫。
5.一種硫酸卡維地洛的B型結(jié)晶，其特征在于具有如圖3所示的粉末X-射線衍射圖， 使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度和晶面間距d值表示的X-射線粉末衍射在18. 00(4. 92)處的特征峰最強(qiáng)。
6.一種制備如權(quán)利要求5所述的硫酸卡維地洛B型的制備方法，其特征在于包括下述步驟(1)將任意晶型或無定型的硫酸卡維地洛加熱溶解于適量的甲醇水溶液中，放置冷卻析晶；(2)過濾，洗滌；于20 60°C真空干燥。
7.如權(quán)利要求6所述的制備硫酸卡維地洛B型結(jié)晶的方法，其中所述的加熱溶解溫度是指溶液回流的溫度。
8.如權(quán)利要求6所述的制備硫酸卡維地洛B型結(jié)晶的方法，其中所述的冷卻是指自然冷卻至室溫。
9.一種硫酸卡維地洛的C型結(jié)晶，其特征在于具有如圖5所示的粉末X-射線衍射圖，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度和晶面間距d值表示的X-射線粉末衍射在6. 52 (13. 54)、 7. 38(11.97)處的特征峰最強(qiáng)。
10.一種制備如權(quán)利要求9所述的硫酸卡維地洛C型結(jié)晶的方法，其特征在于包括下述步驟1)將任意晶型或無定型的硫酸卡維地洛加熱溶解于適量的甲醇中，放置冷卻析晶；2)過濾，洗滌；于20 80°C真空干燥。
11.如權(quán)利要求10所述的制備硫酸卡維地洛C型結(jié)晶的方法，其中所述的加熱溶解溫度是指甲醇回流的溫度。
12.如權(quán)利要求10所述的制備硫酸卡維地洛C型結(jié)晶的方法，其中所述的冷卻是指自然冷卻至室溫。
13.—種硫酸卡維地洛的D型結(jié)晶，其特征在于具有如圖7所示的粉末X-射線衍射圖， 使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度和晶面間距d值表示的X-射線粉末衍射在6. 40(13. 80)處的特征峰最強(qiáng)。
14.一種制備如權(quán)利要求13所述的硫酸卡維地洛D型結(jié)晶的方法，其特征在于包括下述步驟1)將任意晶型或無定型的硫酸卡維地洛加熱溶解于適量的乙腈水溶液中，放置冷卻析曰曰曰；2)過濾，洗滌；于20 80°C真空干燥。
15.如權(quán)利要求14所述的制備硫酸卡維地洛D型結(jié)晶的方法，其中所述的加熱溶解溫度是指溶液回流的溫度。
16.如權(quán)利要求14所述的制備硫酸卡維地洛C型結(jié)晶的方法，其中所述的冷卻是指自然冷卻至室溫。
17.如權(quán)利要求1所述的硫酸卡維地洛A型結(jié)晶、如權(quán)利要求5所述的硫酸卡維地洛B 型結(jié)晶、如權(quán)利要求9所述的硫酸卡維地洛C型結(jié)晶、如權(quán)利要求13所述的硫酸卡維地洛 D型結(jié)晶在制備治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛的藥物中的用途。
18.—種藥物組合物，其含有一種或多種如權(quán)利要求1所述的硫酸卡維地洛A型結(jié)晶、 如權(quán)利要求5所述的硫酸卡維地洛B型結(jié)晶、如權(quán)利要求9所述的硫酸卡維地洛C型結(jié)晶、 如權(quán)利要求13所述的硫酸卡維地洛D型結(jié)晶以及藥學(xué)上可接受的鹽。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物在制備治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及硫酸卡維地洛的結(jié)晶、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，特別是治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛藥物硫酸卡維地洛A型、B型、C型和D型結(jié)晶及其制備方法和用途。該制備方法包括將任意晶型或無定型的硫酸卡維地洛固體用常規(guī)的極性有機(jī)溶劑以及它們的水溶液進(jìn)行結(jié)晶得到A型、B型、C型或D型結(jié)晶。本發(fā)明所公開的硫酸卡維地洛晶型具有良好的結(jié)晶形態(tài)，所用結(jié)晶溶劑低毒、低殘留。按本發(fā)明方法制備的硫酸卡維地洛結(jié)晶體可更好地用于臨床治療。
文檔編號(hào)C07D209/88GK102336701SQ20101023788
公開日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2010年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月26日
發(fā)明者吳玉霞, 孫飄揚(yáng), 武乖利, 陳永江 申請(qǐng)人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司