專利名稱：一種對氨基水楊酸異煙肼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對氨基水楊酸異煙胼的制備方法。
背景技術(shù)：
對氨基水楊酸異煙胼是以獨特的方法將對氨基水楊酸與異煙胼化學(xué)合成的抗結(jié)核藥(如式1所示)，為黃色菱形結(jié)晶，并非對氨基水楊酸與異煙胼的混合物。其抗結(jié)核效應(yīng)屬異煙胼型，臨床效果相當(dāng)于或優(yōu)于異煙胼加大劑量對氨基水楊酸，或有異煙胼加鏈霉素混合治療相同的療效。該藥毒性小，耐受性好，很少引起胃腸不適或神經(jīng)炎等不良反應(yīng)。式1專利ZL03135204. 9采用對氨基水楊酸和異煙胼為原料，以水或一定濃度的低級醇為溶劑，經(jīng)加熱、攪拌、冷卻和分離后，得到對氨基水楊酸異煙胼。但該專利所用原料之一對氨基水楊酸因性質(zhì)不穩(wěn)定，不方便存放。且通常含雜質(zhì)較多，很難購買到純度較高的成品。如直接用含雜質(zhì)較多的對氨基水楊酸作原料，不僅會影響產(chǎn)品的質(zhì)量，甚至?xí)绊懙缴a(chǎn)工藝；此外，該專利方法產(chǎn)物的收率僅70%，因此不便于工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)缺點，提供一種新的對氨基水楊酸異煙胼的制備方法，可采用來源易得、性質(zhì)穩(wěn)定的化合物作為原料，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，純度高，收率高，且反應(yīng)溶劑可回收利用，便于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明選用了廉價易得的對氨基水楊酸鈉(以下亦簡稱為PAS-Na)為原料，經(jīng)簡單，環(huán)保的步驟后得到高純度，高收率的對氨基水楊酸異煙胼，技術(shù)方案如下一種對氨基水楊酸異煙胼的制備方法，步驟如下1)將對氨基水楊酸鈉溶解于水中，加酸至反應(yīng)混合物的pH值為pH3 4. 5后，再加入非水溶性的有機溶劑，棄去水層，用水洗滌有機層，分出有機層，得到提取液；2)在上述提取液中加入異煙胼，加熱攪拌生成目標(biāo)產(chǎn)物對氨基水楊酸異煙胼后， 攪拌冷卻析晶，分離結(jié)晶，結(jié)晶干燥后即得到成品。上述結(jié)晶分離后的非水溶性的有機溶劑母液可繼續(xù)作為溶劑循環(huán)使用。上述步驟1)中，對氨基水楊酸鈉溶解于水時，所述水為飲用水或純化水，優(yōu)選純化水；水與PAS-Na 的比例(W/W)為 1 4 1，優(yōu)選 1. 5 2. 5 1 ；所述酸為無機酸，選自鹽酸、硫酸或磷酸，優(yōu)選鹽酸和硫酸；所述非水溶性的有機溶劑為碳原子數(shù)小于或等于6的有機酯類，優(yōu)選碳原子數(shù)為 3 5的有機酯，選自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯；上述步驟2)中，加入異煙胼的量與PAS-Na的比例(W/W)為0. 5 0. 7 1，優(yōu)選0.65 1 ；所述冷卻析晶溫度為-10 10°C，優(yōu)選-5 10°C;結(jié)晶時間為20 120分鐘，優(yōu)選30 80分鐘；所述干燥可采用沸騰干燥，溫度為40 80°C，優(yōu)選40 65°C。與現(xiàn)有技術(shù)比較1.采用了對氨基水楊酸鈉作為原料，比對氨基水楊酸更穩(wěn)定，水溶性很好，而且更加廉價易得，在市場上能買到高純度的成品。2.成品質(zhì)量好，具有亮黃色菱形結(jié)晶外觀，含量高達98%以上，收率為90 98% 遠高于專利ZL03i;35204. 9報道的70%的收率。3.降低原材料消耗。由于質(zhì)量和收率高且穩(wěn)定，致產(chǎn)品的原材料消耗得到降低。4.專利文獻ZL03135204. 9報道的對氨基水楊酸與異煙胼的反應(yīng)時間為1 2小時，而本發(fā)明此步反應(yīng)為30 60分鐘，將反應(yīng)時間縮短近一半，減少了操作工時，節(jié)省了人工及制造費用。5.實現(xiàn)了溶劑的無限制套用，不僅對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響，而且極大的節(jié)約了成本， 避免了有機溶劑的大量使用，具有環(huán)保意義。本發(fā)明以對氨基水楊酸鈉作為原料，采用了簡單環(huán)保的工藝條件，不但制得了高質(zhì)量的對氨基水楊酸異煙胼，還是實現(xiàn)了提取溶劑的循環(huán)利用，極大的節(jié)約了成本，具有環(huán)保價值。通過本方法制得的對氨基水楊酸異煙胼純度在98%以上，且收率可達90 98%。
具體實施例方式以下實施例的反應(yīng)條件僅用于舉例說明本發(fā)明的方法，并不限定本發(fā)明的范圍。盡管僅有實施例5、6列出了利用回收的提取溶劑，但實際上每種反應(yīng)條件下分離結(jié)晶后的母液均可回收，用作下一次制備時的提取溶劑，并可以反復(fù)循環(huán)利用。實施例1將IOOkg對氨基水楊酸鈉加入250kg純化水中，攪拌，加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH至3. 5， 加入乙酸乙酯700kg，充分提取后，分層，棄去水層并水洗提取液。于提取液中加入異煙胼 65kg，攪拌并升溫至75 80°C，反應(yīng)40分鐘，降溫至-10 _5°C，保溫析晶80分鐘。離心分離，所得固形物于60 65°C沸騰干燥得到對氨基水楊酸異煙胼成品，為亮黃色菱形結(jié)晶。成品含量為98.5%，收率為97%。實施例2將IOOkg對氨基水楊酸鈉加入150kg純化水中，攪拌，加入硫酸，調(diào)節(jié)pH至4. 0， 加入乙酸丙酯850kg，充分提取后，分層，棄去水層并水洗提取液。于提取液中加入異煙胼 60kg，攪拌升溫至65 70°C，反應(yīng)40分鐘，降溫至5 10°C，保溫析晶120分鐘。離心分離，所得固形物于65 70°C沸騰干燥得到對氨基水楊酸異煙胼成品，為亮黃色菱形結(jié)晶。成品含量為98. 3%，收率為95%。實施例3將IOOkg對氨基水楊酸鈉加入200kg純化水中，攪拌，加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH至3. 5， 加入甲酸甲酯700kg，充分提取后，分層，棄去水層并水洗提取液。于提取液中加入異煙胼 50kg,攪拌升溫至50 55°C，反應(yīng)30分鐘，并降溫至-5 0°C，保溫析晶80分鐘。離心分離，所得固形物于50 55°C沸騰干燥得到對氨基水楊酸異煙胼成品，為亮黃色菱形結(jié)晶。 成品含量為98. 1%，收率為92%。實施例4將IOOkg對氨基水楊酸鈉加入350kg純化水中，攪拌，加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH至3. 5， 加入乙酸甲酯800kg，充分提取后，分層，棄去水層并水洗提取液。于提取液中加入異煙胼 65kg，攪拌升溫至60 65°C，反應(yīng)40分鐘，降溫至-10 _5°C，保溫析晶30分鐘。離心分離，所得固形物于50 55°C沸騰干燥得到對氨基水楊酸異煙胼成品，為亮黃色菱形結(jié)晶。 成品含量為98. 0%，收率為91 %。實施例5將IOOkg對氨基水楊酸鈉加入250kg純化水中，攪拌，加入磷酸，調(diào)節(jié)pH至4. 5， 加入乙酸乙酯900kg，充分提取后，分層，棄去水層并水洗提取液。于提取液中加入異煙胼 70kg，攪拌升溫至70 75°C，反應(yīng)1小時，降溫至-5 0°C，保溫析晶70分鐘。離心分離， 所得固形物于50 55°C沸騰干燥得到對氨基水楊酸異煙胼成品，為亮黃色菱形結(jié)晶?；厥辗蛛x結(jié)晶后的母液，用于實施例6的提取溶劑。成品含量為98. 3%，收率為95%。實施例6將IOOkg對氨基水楊酸鈉加入250kg純化水中，攪拌，加入磷酸，調(diào)節(jié)pH至4. 5， 加入實施例5回收的分離結(jié)晶后的母液800kg，充分提取后，分層，棄去水層并水洗提取液。 于提取液中加入異煙胼70kg，攪拌升溫至70 75°C，反應(yīng)1小時，降溫至-5 0°C，保溫析晶70分鐘。離心分離，所得固形物于50 55°C沸騰干燥得到對氨基水楊酸異煙胼成品， 為亮黃色菱形結(jié)晶。分離結(jié)晶后的母液仍可用作下次制備時所用的提取溶劑。成品含量為 98. 5%，收率為 94%。實施例7將IOOkg對氨基水楊酸鈉加入250kg純化水中，攪拌，加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH至3.0， 加入乙酸丙酯1000kg，充分提取后，分層，棄去水層并水洗提取液。于提取液中加入異煙胼 70kg,攪拌升溫至75 80°C，反應(yīng)1小時，降溫至-10 _5°C，保溫析晶100分鐘。離心分離，所得固形物于55 60°C沸騰干燥得到對氨基水楊酸異煙胼成品，為亮黃色菱形結(jié)晶。 成品含量為99. 1%，收率為96%。實施例8將IOOkg對氨基水楊酸鈉加入250kg純化水中，攪拌，加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH至3. 5， 加入乙酸丙酯950kg，充分提取后，分層，棄去水層并水洗提取液。于提取液中加入異煙胼 65kg，攪拌升溫至75 80°C，反應(yīng)1小時，降溫至-5 0°C，保溫析晶100分鐘。離心分離， 所得固形物于60 65°C沸騰干燥得到對氨基水楊酸異煙胼成品，為亮黃色菱形結(jié)晶。成品含量為98. 6%，收率為94%。
權(quán)利要求
1.一種對氨基水楊酸異煙胼的制備方法，步驟如下1)將對氨基水楊酸鈉溶解于水中，加入酸至反應(yīng)混合物的pH值為3 4.5，再加入非水溶性的有機溶劑；棄去水層，用水洗滌有機層；分出有機層，得到提取液；2)在上述提取液中加入異煙胼，加熱攪拌生成目標(biāo)產(chǎn)物對氨基水楊酸異煙胼后，攪拌冷卻析晶；分離結(jié)晶，結(jié)晶干燥后即得到成品。
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，對氨基水楊酸鈉溶解于水時，水與對氨基水楊酸鈉的比例(W/W)為1 4 1。
3.權(quán)利要求1所述的制備方法，對氨基水楊酸鈉溶解于水時，水與對氨基水楊酸鈉的比例(W/W)為 1. 5 2. 5 1。
4.權(quán)利要求1所述的制備方法，所述酸選自鹽酸、硫酸或磷酸。
5.權(quán)利要求1所述的制備方法，所述酸為鹽酸或硫酸。
6.權(quán)利要求1所述的制備方法，所述非水溶性的有機溶劑為碳原子數(shù)小于或等于6的有機酯。
7.權(quán)利要求1所述的制備方法，所述非水溶性的有機溶劑選自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯。
8.權(quán)利要求1所述的制備方法，異煙胼與對氨基水楊酸鈉的用量比(W/W)為0.5 0. 7 1。
9.權(quán)利要求1所述的制備方法，異煙胼與對氨基水楊酸鈉的用量比(W/W)為0.65 1。
全文摘要
一種對氨基水楊酸異煙肼的制備方法，將對氨基水楊酸鈉水溶液加酸后用有機溶劑提取，在提取液中加入異煙肼生成目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明制得的對氨基水楊酸異煙肼純度在98％以上，且收率可達90～98％。本方法采用簡單環(huán)保的工藝條件，提取溶劑可循環(huán)利用，極大節(jié)約了成本。
文檔編號C07C229/64GK102344412SQ201010241108
公開日2012年2月8日 申請日期2010年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月30日
發(fā)明者李國楊 申請人:重慶華邦勝凱制藥有限公司