專利名稱：一種制備高純度左氧氟沙星半水合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備高純度左氧氟沙星半水合物的方 法。
背景技術(shù)：
氟喹諾酮類藥物以其高效、廣譜、低毒的抗菌特性，在臨床抗感染治療方面取得了 巨大成功，日本第一制藥公司開發(fā)的氧氟沙星及左氧氟沙星就是其中的優(yōu)秀品種，左氧氟 沙星是外消旋氧氟沙星的S對映體，氧氟沙星的抗菌活性主要歸于S對映體。左氧氟沙星 作為;LEQAQUIN 可以通過商業(yè)途徑獲得，后者可以口服給藥或靜脈給藥。左氧氟沙星是具有手性的氟喹諾酮結(jié)構(gòu)，其化學(xué)名稱是(S)-(-)-9-氟-2，3- 二 氫-3-甲基-10- -甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[l，2，3-de]-[l，4]苯并噁 嗪-6-羧酸(CAS號100986-85-4)。左氧氟沙星化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。
權(quán)利要求
1.一種制備高純度左氧氟沙星半水合物的方法，包括下述步驟(1)在一定量水中，加入左氟羧酸和N-甲基哌嗪，在無堿性催化劑存在的條件下反應(yīng)， 減壓蒸干反應(yīng)液后得到左氧氟沙星粗品；(2)將左氧氟沙星粗品溶于水中得到一水溶液；(3)加入一種堿調(diào)節(jié)該水溶液的pH值至弱堿性；(4)用一種有機溶劑萃取該水溶液，將萃取液蒸干后得到一固體；(5)向該固體中加入一種極性溶劑與水的混合溶液得到一極性溶液；和(6)將該極性溶液梯度降溫結(jié)晶得左氧氟沙星半水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟⑴中所述的左氟羧酸的重量、N-甲基 哌嗪的重量與水體積三者之比(g/g/mL)為1 1 8 0. 5 4。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中步驟(1)中所述的左氟羧酸的重量與步驟 (2)中所述的水的體積之比(g/ml)為1 5 12。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中步驟(1)中所述的左氟羧酸的重量與步驟 (5)中所述極性溶劑和水的混合溶液體積之比(g/ml)為1 4 16。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(4)中所述的有機溶劑為CV4鹵代烷烴， 甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，乙醚或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中步驟中所述的有機溶劑為二氯甲烷，氯 仿，甲苯，乙酸乙酯或其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(5)中所述的極性溶劑為Cy烷醇，丙 酮，乙酸乙酯，二氧六環(huán)或其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中步驟(5)中所述的極性溶劑為乙醇，正丁醇， 異丁醇，異丙醇，乙酸乙酯或其組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中步驟(5)中所述的極性溶劑與水的混合溶液 中，極性溶劑與水的體積之比(ml/ml)為9 19 1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(3)中所述的pH值為7-10。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中步驟(3)中所述的堿為堿金屬氫氧化物，碳 酸鹽，氨水或其組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其中步驟(3)中所述的堿為Na0H，K0H，Na2CO3, K2CO3，氨水或其組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12所述的制備方法，其中所述的梯度降溫結(jié)晶方法為先將該極 性溶液加熱至100 110°C，回流0. 5 lh，然后降溫至70 80°C，攪拌至出現(xiàn)大量淡黃色固體，并于室溫下靜置使其結(jié)晶完全。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備高純度左氧氟沙星半水合物的方法。該方法在于左氟羧酸與N-甲基哌嗪在無須堿性催化劑的條件下，并用水作溶劑進行反應(yīng)，過量N-甲基哌嗪可回收利用，且精制過程中采用梯度降溫結(jié)晶方法，毒性小，環(huán)境污染小，后處理簡單，且可使結(jié)晶穩(wěn)定為左氧氟沙星半水合物，最終產(chǎn)物純度高，生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D498/06GK102146087SQ201010284980
公開日2011年8月10日 申請日期2010年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月10日
發(fā)明者吳榮貴, 王仲清, 羅林, 郭興州, 鐘志宏, 陳學(xué)明 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司