專利名稱：一種新的制備s-腺苷蛋氨酸1,4-丁二磺酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化工制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一種新的5·-腺苷蛋氨酸1，4-丁二磺 酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
S-腺苷蛋氨酸-L-甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine，化學(xué)分子式為 C15H23N6O5S,簡稱SAM、SAMe或AdoMet)是甲硫氨酸的一種有機(jī)四價(jià)硫形式(金屬硫)的磺 ?；衔?，被稱為“活性甲硫氨酸”，于1953年為Cantoni所發(fā)現(xiàn)。SAMe對(duì)溫度及酸堿度敏 感，容易分解或降解，由于其本身高度不穩(wěn)定性，只能與陰離子結(jié)合成鹽的形式存在，而其 鹽容易吸潮，分離純化制備SAM鹽產(chǎn)品是較為復(fù)雜的過程。SAMe有兩種異構(gòu)體形式，分別為 (R，S)和(S, S)，只有(S, S)構(gòu)型的SAMe才具有生物活性。在生物體內(nèi)，SAMe通過S-腺苷 甲硫氨酸合成酶催化，由ATP和L-甲硫氨酸反應(yīng)合成。SAMe作為重要的中間代謝產(chǎn)物，廣泛存在于各種生物體中，也是人體內(nèi)一種重要 的生理活性物質(zhì)，參與體內(nèi)許多代謝途徑和關(guān)鍵的生化反應(yīng)，如甲基化反應(yīng)，轉(zhuǎn)硫反應(yīng)及聚 胺合成反應(yīng)等。在臨床上主要用于肝病、關(guān)節(jié)炎和抑郁癥的治療。此外，SAMe還是重要的 預(yù)防癌癥的化學(xué)藥物，越來越多地引起人們的注意.SAMe對(duì)高血脂癥、動(dòng)脈硬化癥、纖維性 肌痛、偏頭痛、老年性癡呆和老年前期癡呆也有很好的治療效果。SAMe穩(wěn)定鹽目前采用的主要是SAMe硫酸對(duì)甲苯磺酸雙鹽和SAMel，4_ 丁二磺酸
Τττ . ο目前有關(guān)SAMe及其穩(wěn)定鹽合成的文獻(xiàn)及專利比較多，但其中絕大多數(shù)都是采用 生物發(fā)酵的方法得到SAMe，然后用酸進(jìn)行提取，最后再制備成所需的穩(wěn)定鹽。例如中國專 利03126834. X以甲硫氨酸和三磷酸腺苷為原料利用甲硫氨酸酶合成了 SAMe ；中國專利 200610053835. 9用乙酸乙酯水溶液從經(jīng)過發(fā)酵培養(yǎng)的釀酒酵母細(xì)胞中抽提S-腺苷-L-甲 硫氨酸，然后將其轉(zhuǎn)化成SAMel，4-丁二磺酸鹽。中國專利200810020215. 4以多羥基保護(hù) 酶的活性，以腺苷三磷酸前體、L-蛋氨酸和磷酸根離子為底物，以葡萄糖或麥芽糖為能量供 體，加入金屬離子的組合物，利用有通透性的生產(chǎn)菌株全細(xì)胞催化合成SAMe。以上專利由于采用生物合成，均存在雜質(zhì)數(shù)量及其種類不好控制，工藝比較繁 瑣，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種新的簡單實(shí)用經(jīng)濟(jì)的SAMel，4_ 丁二磺酸鹽合成方法， 該方法反應(yīng)條件溫和、操作簡便，原料便宜易得、終產(chǎn)物純度高，總收率較高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
(1)首先用三氟化硼乙醚溶液和二乙二醇二甲醚在環(huán)氧氯丙烷中反應(yīng)制備甲基化試 劑(II)，反應(yīng)溫度小于20 V，反應(yīng)時(shí)間為3-6小時(shí)。
權(quán)利要求
一種制備S 腺苷蛋氨酸1,4 丁二磺酸鹽的方法，包括以下步驟:(1)用二乙二醇二甲醚和三氟化硼乙醚溶液在環(huán)氧氯丙烷中進(jìn)行反應(yīng)得到化合物(Ⅱ);(2)將化合物(Ⅲ)，在強(qiáng)酸中用化合物(Ⅱ)進(jìn)行甲基化反應(yīng)得到化合物(Ⅳ)的反應(yīng)液;(3)將化合物(Ⅳ)的反應(yīng)液調(diào)節(jié)到合適pH值后加入到活化好的弱酸性陽離子交換樹脂中用1,4 丁二磺酸進(jìn)行成鹽得到最終產(chǎn)物S 腺苷蛋氨酸1,4 丁二磺酸鹽(Ⅰ)； 。
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2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腺苷蛋氨酸1，4-丁二磺酸鹽制備方法，其特征在于，步驟(1)中可以加入溶劑二氯甲烷，也可以不加。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的S-腺苷蛋氨酸1，4-丁二磺酸鹽制備方法，其特征在于， 步驟(1)中二乙二醇二甲醚、三氟化硼乙醚和環(huán)氧氯丙烷的摩爾比為1:1-5:1-2，優(yōu)選為 1:4. 4:1. 2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腺苷蛋氨酸1，4-丁二磺酸鹽制備方法，其特征在于，步驟(2)中所用溶劑為三氟乙酸或者是三氟乙酸跟硫酸的混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腺苷蛋氨酸1，4-丁二磺酸鹽制備方法，其特征在于，步驟(2)中化合物(III)和甲基化試劑(II)的摩爾比為1:1-2，優(yōu)選為1:1.4。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腺苷蛋氨酸1，4- 丁二磺酸鹽制備方法，其特征在于，步 驟(3)中所調(diào)節(jié)pH值為4-7，優(yōu)選為5.0，所用樹脂為弱酸性陽離子交換樹脂D155，D152, JKllO中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的S-腺苷蛋氨酸1,4-丁二磺酸鹽的制備方法，先以二乙二醇二甲醚和三氟化硼乙醚溶液在環(huán)氧氯丙烷中反應(yīng)合成化合物(Ⅱ)，然后以化合物(Ⅲ)為起始原料用化合物(Ⅱ)進(jìn)行甲基化反應(yīng)得到化合物(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)經(jīng)成鹽后得到最終產(chǎn)物S-腺苷蛋氨酸1,4-丁二磺酸鹽(Ⅰ)。 由本發(fā)明方法制備S-腺苷蛋氨酸1,4-丁二磺酸鹽，原料易得、操作簡單，反應(yīng)總收率較高，是適合于工業(yè)化生產(chǎn)的S-腺苷蛋氨酸穩(wěn)定鹽的完整的合成路線。
文檔編號(hào)C07C309/05GK101985458SQ201010296889
公開日2011年3月16日 申請(qǐng)日期2010年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月30日
發(fā)明者劉福雙, 吳鵬程, 周燕, 沈立新, 袁利 申請(qǐng)人:無錫好芳德藥業(yè)有限公司