專利名稱：一種卡泊芬凈類似物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物領(lǐng)域，尤其涉及一種卡泊芬凈類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法。
背景技術(shù)：
1974年，人們發(fā)現(xiàn)了棘白菌素類化合物具有良好的抗菌活性。從此以后，人們研究了許多半合成的棘白菌素類化合物的藥理活性。直至2001年，卡泊芬凈正式得到美國FDA 的批準(zhǔn)上市，人們對抗真菌的藥物的研究得到了突破性的進(jìn)展。卡泊芬凈是一個作用位點(diǎn)獨(dú)特，廣譜且低毒的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式1所示
權(quán)利要求
1. 一種結(jié)構(gòu)式如式4所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R1選自羥基、或芐氧基、或苯氧基、或取代苯氧基；R2、I 3、R4、I 5選自氫、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、羥基、溴、硝基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，其中隊(duì)選自羥基；R2、R3、R4、&選自氫、甲基、輕基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物結(jié)構(gòu)式為式4a、式4b、式如、 式4d、或式如所示的化合物
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物結(jié)構(gòu)式為式如所示的化合物。
6.一種如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟(a)將如式2所示的化合物和強(qiáng)離去基團(tuán)化合物5混合，得到如式3所示的化合物；和(b)將如式3所示的化合物和羥基保護(hù)劑混合，再與硼烷復(fù)合物混合，得到如式4所示的化合物；
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中所述的強(qiáng)離去基團(tuán)化合物5 中R1選自羥基、或芐氧基、或苯氧基、或取代苯氧基、或取代的芐氧基；R2、R3> R4、&選自氫、 C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羥基、或芐氧苯基、取代的芐氧基苯基、硝基、氟、氯、溴、碘。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的巰基取代的芳環(huán)化合物5中R1選自羥基、或芐氧基、或苯氧基、或取代苯氧基；I 2、I 3、R4、I 5選自氫、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、羥基、溴、硝基。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的巰基取代的芳環(huán)化合物5中R1 選自羥基；R2、R3、R4、&選自氫、甲基、羥基。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的巰基取代的芳環(huán)化合物5選自 4-羥基苯硫酚。
11.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述強(qiáng)離去基團(tuán)化合物5需與酸混合； 所述的酸選自三氟乙酸、三氟甲磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 12.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中，混合溫度為-50°C到40°C: 優(yōu)選溫度為-20到-15°C。
13.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中所述的羥基保護(hù)劑選自硼酸類保護(hù)劑、或硅烷試劑。
14.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中所述的硼烷復(fù)合物選自 甲硼烷和四氫呋喃、甲硼烷和二甲硫醚、甲硼烷和二苯硫醚、甲硼烷和二芐硫醚、甲硼烷和二氧六環(huán)、甲硼烷和1，4氧硫雜環(huán)己烷的復(fù)合物、或BH2Cl與二甲硫醚的復(fù)合物；優(yōu)選甲硼烷和四氫呋喃、或甲硼烷和二甲硫醚的復(fù)合物。
15.一種如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備結(jié)構(gòu)式如式1所示化合物，
16.一種制備式1化合物的方法，其特征在于，所述方法包含步驟將如式4所示的化合物和乙二胺混合，得到如結(jié)構(gòu)式1所示的化合物。
17.如權(quán)利要求16的所述的制備方法，其特征在于，將如式4所示的化合物和溶解于選自下述溶劑的乙二胺混合甲醇、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醇、三氟乙醇、乙腈或二氯甲烷。
18.如權(quán)利要求16的所述的制備方法，其特征在于，混合溫度為0°C到40°C優(yōu)選25到 35 "C。
19.一種制備式1化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(a)將如式2所示的化合物和強(qiáng)離去基團(tuán)化合物5混合，得到如式3所示的化合物；(b)將如式3所示的化合物和羥基保護(hù)劑混合，再與硼烷復(fù)合物混合，得到如式4所示的化合物；和(c)將如式4所示的化合物和乙二胺混合，得到如結(jié)構(gòu)式1所示的化合物。
20.一種如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防或治療真菌感染引起的疾病的藥物。
21.一種藥物組合物，其特征在于，它含有權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種卡泊芬凈類似物及其用途，所述類似物是結(jié)構(gòu)式如式4所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自羥基、或芐氧基、或苯氧基、或取代苯氧基、或取代的芐氧基；R2、R3、R4、R5選自氫、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羥基、或芐氧苯基、取代的芐氧基苯基、硝基、氟、氯、溴、碘。本發(fā)明還公開了上述化合物的制備方法及其用途。
文檔編號C07K7/56GK102367268SQ20101053895
公開日2012年3月7日 申請日期2010年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月10日
發(fā)明者何兵明, 唐志軍, 季曉銘, 李明 申請人:上海天偉生物制藥有限公司