專利名稱：4-硝基-哌啶衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-硝基-哌啶衍生物新的合成方法。
背景技術(shù)：
螺環(huán)化合物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應(yīng)用，而4-硝基-哌啶衍生物是合成螺環(huán)類化合物的重要起始原料，研究其制備方法和工藝具有重要意義。目前此化合物的合成方法報道文獻較少，主要是以哌啶酮為起始原料，通過UHP氧化的方法得到硝基化合物。在此方法中，反應(yīng)收率低、純化困難，且反應(yīng)易發(fā)生爆炸，實現(xiàn)工藝放大較為困難。其反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.4-硝基-哌啶衍生物的制備方法，包括以下步驟第一步4-Boc-哌啶酮為起始原料，用碳酸鉀做堿，乙醇作溶劑，加熱條件下，與鹽酸羥胺反應(yīng)得到4-肟基-哌啶衍生物； 第二步，上一步產(chǎn)品在甲醇溶液中，室溫下，與氰基硼氫化鈉反應(yīng)，將肟還原為羥基胺；第三步，將上一步產(chǎn)品與對硝基苯甲醛和氯化鈣在氯仿中回流生成中間體，然后用甲醇和二氯甲烷做溶劑，在_78°C下通臭氧至反應(yīng)結(jié)束，得到目標產(chǎn)物，反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制備方法，其特征是第一步反應(yīng) 碳酸鉀用量為2. O當量，鹽酸羥胺用量為2. 5當量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制備方法，其特征是第一步反應(yīng)溫度為50°C，反應(yīng)時間為0.5小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制備方法，其特征是第二步反應(yīng)氰基硼氫化鈉用量為1. 2當量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制備方法，其特征是第二步反應(yīng)用 IN鹽酸保持溶液pH=3，反應(yīng)時間為3小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制備方法，其特征是第三步反應(yīng)對硝基苯甲醛用量為1.0當量，氯化鈣用量為催化量，甲醇和二氯甲烷做溶劑體積比=1:1，中間體溶液濃度為15g/L-55g/L。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制備方法，其特征是第三步反應(yīng)在氯仿中回流18小時，在_78°C下通臭氧3-6小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備4-硝基-哌啶衍生物的新方法，主要解決目前合成工藝存在的收率低、易爆炸、不能實現(xiàn)工藝放大、難以純化等技術(shù)問題。本發(fā)明以4-Boc-哌啶酮為起始原料，用臭氧氧化的方法得到硝基化合物。第一步4-Boc-哌啶酮為起始原料，用碳酸鉀做堿，乙醇作溶劑，加熱條件下，與鹽酸羥胺反應(yīng)得到4-肟基-哌啶衍生物；第二步，上一步產(chǎn)品在甲醇溶液中，室溫下，與氰基硼氫化鈉反應(yīng)，將肟還原為羥基胺；第三步，將上一步產(chǎn)品與對硝基苯甲醛和氯化鈣在氯仿中回流生成中間體，然后用甲醇和二氯甲烷做溶劑，在-78℃下通臭氧至反應(yīng)結(jié)束，得到目標產(chǎn)物，本發(fā)明獲得的4-硝基-哌啶衍生物為許多藥物合成和螺環(huán)化合物的有用中間體或產(chǎn)品。
文檔編號C07D211/38GK102464605SQ201010544778
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月16日
發(fā)明者姜魯勇, 宋艷民, 薛明明, 陳曙輝, 馬建義, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司