專(zhuān)利名稱(chēng)：一種鹽酸多奈哌齊的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化工及制藥領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種鹽酸多奈哌齊的生產(chǎn)方法， 主要涉及鹽酸多奈哌齊生產(chǎn)工藝中間體N-芐基-4-哌啶甲醛的制備。技術(shù)背景鹽酸多奈哌齊(Don印ezil Hydrochloride，1)系由日本衛(wèi)材制藥公司 開(kāi)發(fā)的乙酰膽堿酯酶抑制劑，1997年1月首次在美國(guó)上市，1999年10月以商品名安理申 (Aricept)在中國(guó)上市。本品對(duì)神經(jīng)元乙酰膽堿酯酶具有高度選擇性，無(wú)肝臟毒性，臨床用 于治療阿爾茨海默病。2004年全球銷(xiāo)售額達(dá)13. 3億美元，在A(yíng)D治療藥物中處于領(lǐng)先地位， 目前市場(chǎng)售價(jià)昂貴。多奈哌齊及其衍牛物的合成因而成為熱點(diǎn)，最早的合成方法由日本衛(wèi) 材醫(yī)藥公司報(bào)道(U. S. Patent No. 5100901)，總收率不到20%
權(quán)利要求
1.一種鹽酸多奈哌齊的生產(chǎn)方法，依次包括下列步驟 -、N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯或N-芐基-4-哌啶甲酸乙酯的制備由4-哌啶甲酸甲酯或4-哌啶甲酸乙酯與氯化芐反應(yīng)而得
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸多奈哌齊的生產(chǎn)方法，其特征是步驟二中，所指的 有機(jī)溶劑為甲萃、正己烷或二氯甲烷；有機(jī)萃取劑為乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸多奈哌齊的生產(chǎn)方法，其特征是步驟二中優(yōu)選 的有機(jī)溶劑選用甲苯，優(yōu)選的萃取劑選用乙醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸多奈哌齊的生產(chǎn)方法，其特征是步驟二中，反應(yīng) 條件為N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯或N-芐基-4-哌啶甲酸乙酯與二異丁基氫化鋁的摩爾 比為1 1.5 2，每Ig N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯或N-芐基-4-哌啶甲酸乙酯用有機(jī)溶 劑15 20mL溶解，每IgN-芐基-4-哌啶甲酸甲酯或N-芐基-4-哌啶甲酸乙酯加亞硫酸 氫鈉飽和水溶液50ml，調(diào)PH的NaOH或KOH水溶液濃度為1-3M。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸多奈哌齊的生產(chǎn)方法，其特征是步驟二具體操 作為在反應(yīng)容器中，加入N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯或N-芐基-4-哌啶甲酸乙酯，向反應(yīng) 容器中通氮?dú)?，置換反應(yīng)容器中空氣，然后加入甲苯或正己烷或二氯甲烷有機(jī)溶劑使原料 溶解，在丙酮/干冰為冷卻溶媒下冷卻3 5分鐘，使反應(yīng)體系降溫后，加入含二異丁基氫 化鋁的甲苯或正己烷溶液，在不高于-78V反應(yīng)2 3小時(shí)，緩慢加入亞硫酸氫鈉飽和水溶 液，加完后撤掉冷卻溶媒，容器自然升溫至室溫，用NaOH或KOH溶液調(diào)PH = 8_9，再用有機(jī) 溶劑對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行萃取，萃取液經(jīng)水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得N-芐基-4-哌啶 甲醛。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸多派齊的生產(chǎn)方法，其特征是合成鹽酸多奈哌 齊的路線(xiàn)如下
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸多奈哌齊的生產(chǎn)方法，屬化工及制藥領(lǐng)域，主要是解決鹽酸多奈哌齊生產(chǎn)過(guò)程中關(guān)鍵中間產(chǎn)物N-芐基-4-哌啶甲醛的制備方法，將原來(lái)舊工藝生產(chǎn)N-芐基-4-哌啶甲醛的收率不到20％，一下子提升到97.8％，從而使鹽酸多奈哌齊的總收率不到20％提升到62.7％，本發(fā)明技術(shù)的應(yīng)用將大大改善鹽酸多奈哌齊的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D211/32GK102127006SQ20101060027
公開(kāi)日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月22日
發(fā)明者張建新, 穆淑珍, 郝小江, 黃烈軍 申請(qǐng)人:貴州省中國(guó)科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室