專利名稱：：用于鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體加氫反應的催化劑及其應用的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及一種鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體的加氫技術(shù)，尤其是一種用于鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體一2-(1-芐基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮加氫反應的催化劑及其應用。
背景技術(shù)：
：鹽酸多奈哌齊是由日本衛(wèi)材制藥公司開發(fā)的乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)，其合成路線如圖1所示。該品于1996年11月獲FDA批準，1997年1月首先在美國上市，1999年IO月在中國上市。本品對神經(jīng)元乙酰膽堿酯酶具有高度選擇性，無肝臟毒性，臨床用于治療阿爾茨海默病。2-(l-芐基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-l-茚酮(I)是鹽酸多奈哌齊的關(guān)鍵中間體，其經(jīng)過加氫、成鹽即得鹽酸多奈哌齊，其合成路線為2-(1_芐基-4-哌啶亞甲基)_5，6-二甲氧基-1-茚酮加氫反應的關(guān)鍵是使催化劑能夠選擇性的對雙鍵進行加氫，而不對羰基進行加氫。US4，895，841、《中國藥學雜志》2005,40(18):1421-1424和《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》2005,36(11):657-659均報道采用Pd/C做催化劑，以四氫呋喃做溶劑，在室溫常壓下通入氫氣進行還原，然后再加HC1成鹽得鹽酸多奈哌齊。其缺點為鈀碳催化劑成本較高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種成本低、能選擇性的對雙鍵進行加氫的用于鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體加氫反應的催化劑；本發(fā)明還提供了該催化劑在鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體加氫反應中的應用。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明用于鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體一2-(l-芐基-4-哌啶亞甲基)_5，6-二甲氧基-1-茚酮加氫反應的催化劑，該催化劑以A1203為載體，復合活性組分構(gòu)成，所述的活性組分選自鈀(Pd)、銅(Cu)、鈷(Co)、鎳(Ni)、鋅(Zn)、鐵(Fe)、鉻(Cr)中的一種或幾種單質(zhì)；或單質(zhì)與其氧化物，各活性組分的質(zhì)量含量為催化劑總質(zhì)量的1%15%，總活性成分含量為催化劑3總質(zhì)量的5%30%。本發(fā)明催化劑在鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體加氫反應中的應用方法為在所述的催化劑作用下，2-(l-芐基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-l-茚酮用溶劑稀釋，溶劑用量為反應液總質(zhì)量的8095%;反應溫度為20150。C，氫氣壓力0.051.OMPa。采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于本發(fā)明催化劑可采用常規(guī)的催化劑制備方法制備，具有成本低，活性穩(wěn)定，可循環(huán)使用的特點。應用本發(fā)明催化劑的加氫反應，具有操作條件易于控制，催化劑性能好，產(chǎn)品收率高的特點。具體實施例方式本用于鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體加氫反應的催化劑采用通常的催化劑制備方法制備，如優(yōu)選浸漬法、共沉淀法和捏合擠條法，通過活性組分與載體的復合作用提高催化劑的催化性能。實施例1:浸漬法制備催化劑Pd/Al203將30g硝酸鈀加熱溶于100ml質(zhì)量百分含量為1%硝酸水溶液，加入100gy-A1203，攪拌均勻，浸漬過夜、于110°C在干燥箱內(nèi)干燥20h、于550°C在馬福爐內(nèi)焙燒5h、用氫氣于400°C、1.OMPa條件下還原2h即得所需催化劑，催化劑的重量組成為含鈀12.3%、含A120387.7%。實施例2:浸漬法制備催化劑Ni/Al203將60g硝酸鎳加熱溶于100ml去離子水，加入100gy_A1203，攪拌均勻，浸漬過夜、于110°C在干燥箱內(nèi)干燥20h、于550°C在馬福爐內(nèi)焙燒5h、用氫氣于400°C、1.OMPa條件下還原2h即得所需催化劑，催化劑的重量組成為含鎳12.4%、含Al20387.6%。實施例3:捏合擠條法制備催化劑Pd-Ni/Al203將30g硝酸鈀、15g硝酸鎳加熱溶于120ml質(zhì)量百分含量1%硝酸水溶液，加入100g^^1203粉，充分研磨至完全混合均勻、擠條成型、于11(TC在干燥箱內(nèi)干燥20h、于55(TC在馬福爐內(nèi)焙燒5h、用氫氣于400°C、1.OMPa條件下還原2h即得所需催化劑，催化劑的重量組成為含鈀11.8%、含鎳3.0%、含Al20385.2%。實施例4:共沉淀法制備催化劑Pd-Ni-Cu/Al203將30g硝酸鈀、15g硝酸鎳、10g硝酸銅溶于500ml去離子水，加入100gA1203粉，攪拌均勻，加熱到80°C，保持溫度穩(wěn)定在8(TC逐滴滴入質(zhì)量百分含量為20%的Na2C03水溶液至pH=7.5，靜置、過濾、洗滌至不含Na+離子、于11(TC在干燥箱內(nèi)干燥20h、于55(TC在馬福爐內(nèi)焙燒5h、用氫氣于40(TC、1.0MPa條件下還原2h即得所需催化劑，催化劑的重量組成為含鈀11.5%、含鎳2.8%、含銅2.4%、含A120383.3%。實施例5-15:其中實施例5-8采用傳統(tǒng)的浸漬法制備；實施例9_12采用傳統(tǒng)的捏合擠條法制備；實施例13-15采用傳統(tǒng)的共沉淀法制備。各實施例得到的催化劑的組分及其重量含量如表l所示。表1:實施例5-15中各催化劑的組分及其重量含量4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>為0.3MPa，升溫至35t:反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體，加入50ml無水乙醇溶解后通入HC1氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物用乙醇_乙醚重結(jié)晶得白色晶體17.9g，收率81.2%。實施例18:在有效容積為500ml的高壓反應釜加入按實施例3制備的催化劑1.Og，2-(1-節(jié)基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.Og，溶劑四氫呋喃400ml，氮氣置換3次，充入氫氣至壓力為0.3MPa，升溫至35t:反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體，加入50ml無水乙醇溶解后通入HC1氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物用乙醇_乙醚重結(jié)晶得白色晶體20.3g，收率92.1%。實施例19:在有效容積為500ml的高壓反應釜加入按實施例4制備的催化劑1.Og，2-(1-節(jié)基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.Og，溶劑四氫呋喃400ml，氮氣置換3次，充入氫氣至壓力為0.3MPa，升溫至35t:反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體，加入50ml無水乙醇溶解后通入HC1氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物用乙醇_乙醚重結(jié)晶得白色晶體21.2g，收率96.2%。實施例20:在有效容積為200ml的高壓反應釜加入按實施例5制備的催化劑1.0g、2-(l-芐基-4-哌啶亞甲基)_5，6-二甲氧基-1-茚酮20.Og和溶劑甲苯131ml混合而成的反應液(反應液中溶劑甲苯的質(zhì)量為反應液總質(zhì)量的85%)。高壓反應釜用氮氣置換3次，充入氫氣至壓力為0.5MPa，升溫至25°C，反應液在實施例5制備的催化劑的作用下反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體。淡黃色固體加入50ml無水乙醇溶解后通入HC1氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物用乙醇-乙醚重結(jié)晶得白色晶體18.lg，該白色晶體即為鹽酸多奈哌齊。經(jīng)計算，本實施例的收率為82.1%。實施例21:在有效容積為500ml的高壓反應釜加入按實施例6制備的催化劑1.0g、2-(l-節(jié)基-4-哌啶亞甲基)_5，6-二甲氧基-1-茚酮20.Og和溶劑二甲苯(對二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯及乙基苯的混合物，密度0.86g/cm3)442ml混合而成的反應液(反應液中溶劑甲苯的質(zhì)量為反應液總質(zhì)量的95%)。高壓反應釜用氮氣置換3次，充入氫氣至壓力為0.lMPa，升溫至IO(TC，反應液在實施例6制備的催化劑的作用下反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體。淡黃色固體加入50ml無水乙醇溶解后通入HC1氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物用乙醇-乙醚重結(jié)晶得白色晶體19.7g，該白色晶體即為鹽酸多奈哌齊。經(jīng)計算，本實施例的收率為89.4%。實施例22:在有效容積為200ml的高壓反應釜加入按實施例7制備的催化劑1.0g、2-(l-節(jié)基-4-哌啶亞甲基)_5，6-二甲氧基-1-茚酮20.Og和溶劑石油醚(密度0.65g/cm3)123ml混合而成的反應液(反應液中溶劑甲苯的質(zhì)量為反應液總質(zhì)量的80%)。高壓反應釜用氮氣置換3次，充入氫氣至壓力為1.OMPa，升溫至30°C，反應液在實施例7制備的催化劑的作用下反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體。淡黃色固體加入50ml無水乙醇溶解后通入HC1氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物用乙醇-乙醚重結(jié)晶得白色晶體18.2g，該白色晶體即為鹽酸多奈哌齊。經(jīng)計算，本實施例的收率為82.6%。實施例23:在有效容積為300ml的高壓反應釜加入按實施例8制備的催化劑1.0g、2-(1-芐基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.Og和溶劑環(huán)氧丙烷210ml混合而成的反應液(反應液中溶劑甲苯的質(zhì)量為反應液總質(zhì)量的90%)。高壓反應釜用氮氣置換3次，充入氫氣至壓力為0.5MPa，升溫至20°C，反應液在實施例8制備的催化劑的作6用下反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體。淡黃色固體加入50ml無水乙醇溶解后通入HCl氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物用乙醇-乙醚重結(jié)晶得白色晶體20.Og，該白色晶體即為鹽酸多奈哌齊。經(jīng)計算，本實施例的收率為90.8%。實施例24:在有效容積為500ml的高壓反應釜加入按實施例2制備的催化劑1.0g、2-(l-節(jié)基-4-哌啶亞甲基)_5，6-二甲氧基-1-茚酮20.Og和溶劑四氫呋喃400ml混合而成的反應液。高壓反應釜用氮氣置換3次后，充入氫氣至壓力為0.05MPa，升溫至150°C，反應液在實施例2制備的催化劑的作用下反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體。淡黃色固體加入50ml無水乙醇溶解后通入HCl氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物用乙醇-乙醚重結(jié)晶得白色晶體20.9g，該白色晶體即為鹽酸多奈哌齊。經(jīng)計算，本實施例的收率為94.8%。實施例25:按上述實施例19所選用的催化劑及反應條件，在每次反應完后回收催化劑重新使用，對催化劑的可循環(huán)使用次數(shù)進行考察，結(jié)果見表2。表2:催化劑的循環(huán)使用實驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表2可知，本催化劑多次循環(huán)使用后，產(chǎn)品收率無明顯降低，因此本催化劑具有活性穩(wěn)定、可循環(huán)使用的特點。由實施例16-25可知，應用本催化劑的加氫反應，其產(chǎn)品收率基本在90%以上；最低也可達到80%以上，因此應用本催化劑的加氫反應具有產(chǎn)品收率高的特點。權(quán)利要求一種用于鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體加氫反應的催化劑，該關(guān)鍵中間體為2-(1-芐基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮，其特征在于該催化劑以Al2O3為載體，復合活性組分構(gòu)成，所述的活性組分選自Pd、Cu、Co、Ni、Zn、Fe、Cr中的一種或幾種單質(zhì)；或單質(zhì)與其氧化物，各活性組分的質(zhì)量含量為催化劑總質(zhì)量的1％～15％，總活性成分含量為催化劑總質(zhì)量的5％～30％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體加氫反應的催化劑，其特征在于所述活性組分優(yōu)選Pd、Ni、Pd/Ni、或Pd/Ni/Cu。3.權(quán)利要求1或2所述的催化劑在鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體加氫反應中的應用，其特征在于在所述的催化劑作用下，2-(l-芐基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-l-茚酮用溶劑稀釋，溶劑用量為反應液總質(zhì)量的8095%;反應溫度為2015(TC，氫氣壓力0.051.0MPa。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的該催化劑在鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體加氫反應中的應用，其特征在于所述的反應溫度優(yōu)選為25IO(TC，氫氣壓力優(yōu)選為0.10.5MPa。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的該催化劑在鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體加氫反應中的應用，其特征在于所述的溶劑用量優(yōu)選為反應液總質(zhì)量的8595%。6.根據(jù)權(quán)利要求3、4或5所述的該催化劑在鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體加氫反應中的應用，其特征在于所述的溶劑為四氫呋喃、苯系溶劑或醚類溶劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種用于鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體加氫反應的催化劑及其應用，該關(guān)鍵中間體為2-(1-芐基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮，該催化劑以Al2O3為載體，復合活性組分構(gòu)成，所述的活性組分選自Pd、Cu、Co、Ni、Zn、Fe、Cr中的一種或幾種單質(zhì)；或單質(zhì)與其氧化物，各活性組分的質(zhì)量含量為催化劑總質(zhì)量的1％～15％，總活性成分含量為催化劑總質(zhì)量的5％～30％。本催化劑可采用常規(guī)的催化劑制備方法制備，具有成本低，活性穩(wěn)定，可循環(huán)使用的特點。應用本催化劑的加氫反應，具有操作條件易于控制，催化劑性能好，產(chǎn)品收率高的特點。文檔編號B01J23/06GK101693195SQ20091007576公開日2010年4月14日申請日期2009年10月23日優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日發(fā)明者于樹嶺,葉家峰,張月成,牛志剛,趙繼全申請人:滄州那瑞化學科技有限公司;