專利名稱：抗病毒化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有效抑制丙型肝炎病毒("HCV")的復制的化合物。本發(fā)明還涉及包括這些化合物的組合物和使用這些化合物來治療HCV感染的方法。
背景技術(shù)：
HCV是一種RNA病毒，其屬于黃病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒屬Ofepacivirus genus) 0 HCV具有有包膜的病毒體，其包含正鏈RNA基因組，后者在一個單個、不間斷的、可譯框架(open reading frame)中編碼全部已知的病毒-特異的蛋白質(zhì)。 可譯框架包括大約9500個核苷酸，編碼約3000個氨基酸的單個大多聚蛋白。多聚蛋白包括芯蛋白，包膜蛋白El和E2，膜結(jié)合蛋白p7，和非結(jié)構(gòu)性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 禾Π NS5B。HCV感染與進行性肝病狀(包括肝硬化和肝細胞癌)有關(guān)。慢性丙型肝炎可以用與利巴韋林組合的聚乙二醇干擾素-α治療。由于許多使用者遭受副作用，效力和可容許性的顯著限制仍然存在，病毒從身體中消除常常是不充分的。因此，需要新藥來治療HCV感
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明特征在于式I，IA, Ib和I。的化合物，和其藥用可接受的鹽。這些化合物和鹽能夠抑制HCV的復制并且因此可用于治療HCV感染。本發(fā)明的特征還在于組合物，其包括本發(fā)明化合物或鹽。組合物還可以包括其它治療劑，如HCV解旋酶抑制劑，HCV聚合酶抑制劑，HCV蛋白酶抑制劑，HCV NS5A抑制劑，CD81 抑制劑，親環(huán)素(cyclophilin)抑制劑，或內(nèi)部核糖體進入位點(IREQ抑制劑。本發(fā)明進一步特征在于使用本發(fā)明化合物或鹽來抑制HCV復制的方法。該方法包括使感染HCV病毒的細胞與本發(fā)明化合物或鹽接觸，由此抑制HCV病毒在細胞中的復制。另外，本發(fā)明特征在于使用本發(fā)明化合物或鹽或包括其的組合物來治療HCV感染的方法。該方法包括將本發(fā)明化合物或鹽或包括其的藥物組合物給予需要其的患者，由此降低HCV病毒在患者中的血液或組織水平。本發(fā)明的特征還在于本發(fā)明化合物或鹽用于制造用于治療HCV感染的藥物的用途。此外，本發(fā)明特征在于制備本發(fā)明化合物或鹽的方法。在以下詳細說明中，本發(fā)明的其它特征、目標和優(yōu)點是可見的。然而，應當理解詳細說明，雖然表明本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，僅僅作為示例給出，而非進行限制。由詳細說明在本發(fā)明的范圍內(nèi)的各種變化和改變對本領(lǐng)域技術(shù)人員將變?yōu)榭芍?br> 具體實施方式

詳細說明
本發(fā)明特征在于具有式I的化合物，和其藥用可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.式I的化合物，或其藥用可接受的鹽，
2.式I的化合物，或其藥用可接受的鹽，
3.權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中T 獨立地在每一次出現(xiàn)時選自-C (0) -Ls' -M' -Ls' ’-或-N (Rb) C (0) -Ls' -M' -Ls' ’ -；和Ls'獨立地是C1-C6亞烷基，和在每一次出現(xiàn)時獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素，&，-O-Rs，-S-Rs, -N (RsRs')，-OC(O)Rs, -C⑴)ORs，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲?；蚯杌?br> 4.權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中Y 是-N (Rb) C (0) C (R1R2) N (R5) -T-Rd ；Z 是-N (Rb) C (0) C (R8R9) N (R12) -T-Rd ；T獨立地在每一次出現(xiàn)時選自-C (0) -Ls' -M' -Ls' ’ -；和D是C5-C6碳環(huán)，5-至6-元雜環(huán)，或6-至10-元雙環(huán)，并且被一個或多個&取代，其中 &是鹵素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基，或 。
5.權(quán)利要求4的化合物或鹽，其中T獨立地在每一次出現(xiàn)時選自-C(O)-Ls' -N(Rb)
6.權(quán)利要求4的化合物或鹽，其中&是商素，羥基，巰基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每個在每一次出現(xiàn)時獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代商素，羥基，巰基，氨基，羧基，硝基，氧代， 膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳環(huán)或3-至6-元雜環(huán)，其每個在每一次出現(xiàn)時獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代商素，羥基，巰基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲?；?，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6鹵代烷基， C2-C6鹵代烯基或C2-C6鹵代炔基。
7.式I的化合物，或其藥用可接受的鹽，
8.權(quán)利要求7的化合物或鹽，其中 Z1是NH,和&是N ；T 獨立地在每一次出現(xiàn)時選自-C (0) -Ls' -M' -Ls' ’-或-N (Rb) C (0) -Ls' -M' -Ls' ’ -；和 Ls'獨立地是C1-C6亞烷基，和在每一次出現(xiàn)時獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素，&，-O-Rs，-S-Rs, -N (RsRs')，-OC(O)Rs, -C⑴)ORs，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲?；蚯杌?。
9.權(quán)利要求7的化合物或鹽，其中 Z1是NH,和&是N ；Y 是-C (R1R2) N (R5)-T-Rd ； Z 是-C (R8R9) N (R12)-T-Rd ；T獨立地在每一次出現(xiàn)時選自-C (0) -Ls' -M' -Ls' ’ -；和D是C5-C6碳環(huán)，5-至6-元雜環(huán)，或6-至10-元雙環(huán)，并且被一個或多個&取代，其中 &是鹵素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基，或 。
10.權(quán)利要求9的化合物或鹽，其中T獨立地在每一次出現(xiàn)時選自-C(O)-Ls'-N(RB) C (0) -Ls'，-或-C (0) -Ls' -N (Rb) C (0) O-Ls'，-。
11.權(quán)利要求9的化合物或鹽，其中&是商素，羥基，巰基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每個在每一次出現(xiàn)時獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素，羥基，巰基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲?；蚯杌?；或C3-C6碳環(huán)或3-至6-元雜環(huán)，其每個在每一次出現(xiàn)時獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代商素，羥基，巰基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲?；?，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6鹵代烷基， C2-C6鹵代烯基或C2-C6鹵代炔基。
12.式I的化合物，或其藥用可接受的鹽，
13.權(quán)利要求12的化合物或鹽，其中 Z1是NH,和&是N ；T 獨立地在每一次出現(xiàn)時選自-C (0) -Ls' -M' -Ls' ’-或-N (Rb) C (0) -Ls' -M' -Ls' ’ -；和 Ls'獨立地是C1-C6亞烷基，和在每一次出現(xiàn)時獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素，&，-O-Rs，-S-Rs, -N (RsRs')，-OC(O)Rs, -C⑴)ORs，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲?；蚯杌?。
14.權(quán)利要求12的化合物或鹽，其中 Z1是NH,和&是N ；Y 是-C (R1R2) N (R5)-T-Rd ；Z 是-N (Rb) C (0) C (R8R9) N (R12) -T-Rd ；T獨立地在每一次出現(xiàn)時選自-C (0) -Ls' -M' -Ls' ’ -；和D是C5-C6碳環(huán)，5-至6-元雜環(huán)，或6-至10-元雙環(huán)，并且被一個或多個&取代，其中 &是鹵素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基，或 。
15.權(quán)利要求14的化合物或鹽，其中T獨立地在每一次出現(xiàn)時選自-C(O)-Ls'-NOO C (0) -Ls'，-或-C (0) -Ls' -N (Rb) C (0) O-Ls'，-。
16.權(quán)利要求14的化合物或鹽，其中&是商素，羥基，巰基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每個在每一次出現(xiàn)時獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代商素，羥基，巰基，氨基，羧基，硝基，氧代， 膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳環(huán)或3-至6-元雜環(huán)，其每個在每一次出現(xiàn)時獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代商素，羥基，巰基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲?；杌?，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6鹵代烷基， C2-C6鹵代烯基或C2-C6鹵代炔基。
17.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1的化合物或者鹽。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其進一步包括HCV蛋白酶抑制劑，HCV聚合酶抑制劑， 或另一抗HCV劑。
19.治療HCV感染的方法，其包括給予HCV患者權(quán)利要求1的化合物或者鹽。
20.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其包括上文所述的方案之一中所述的步驟。
全文摘要
描述了有效抑制丙型肝炎病毒("HCV")的復制的化合物。本發(fā)明還涉及制備這樣的化合物的方法，包括這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物來治療HCV感染的方法。
文檔編號C07D401/12GK102459165SQ201080026637
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月15日
發(fā)明者C. 克呂格爾 A., E. 莫特 C., W. 哈欽斯 C., A. 德蓋 D., T. 蘭多爾夫 J., T. 奈爾遜 L., A. 馬圖倫科 M., L. 唐納 P., G. 克迪 R., V. 帕特爾 S., K. 金克森 T., N. 索爾特維德爾 T., M. 凱蒂 W. 申請人:雅培制藥有限公司