專利名稱：G蛋白偶聯(lián)受體88的調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體涉及可調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體88的化合物，包含所述化合物的組合物，以及用于調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體88的方法。
背景技術(shù)：
GPR88是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族的孤兒成員。GPR88在幾種測定中證明了GPCR活性，所述測定包括GTPgS結(jié)合、鈣內(nèi)流、以及cAMP抑制測定。該受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中表現(xiàn)出高的表達(dá)，而在包括肝的周圍組織中表現(xiàn)出可測量的表達(dá)。CNS表達(dá)在紋狀體中尤為突出，比得上多巴胺 D2 受體(Mizushima et. al, Genomics 69，314 - 321 (2000))，暗示該受體可能在調(diào)節(jié)多巴胺能活性中起作用。與此一致的是，經(jīng)遺傳修飾的GPR88表達(dá)不足的小鼠表現(xiàn)出對多巴胺能激動劑的反應(yīng)提高，在與精神分裂癥相關(guān)的模型中性能改變(前脈沖抑制、條件躲避反應(yīng))以及抑郁(強迫游泳實驗)。這些結(jié)果表明GPR88在治療CNS疾病中的治療潛能。轉(zhuǎn)錄分布研究(Transcriptional profiling studies)也揭露GPR88表達(dá)通過與雙相型障礙雙相性精神障礙(Ogden et al. , Mol Psychiatry2004Nov;9(ll) : 1007-29和 Brandish, et al. Neuron, Vol. 45，861-872，March 24，2005)、精神分裂癥(Matsuoka, et al. Synapse 2008 Jan; 62 (I) : 1-7)和抑郁癥(Conti et al. , MolPsychiatry. 2007 Feb; 12 (2) : 167-89)相關(guān)的治療或病癥得到了改變，這為GPR88作為與精神病相關(guān)的CNS信號傳導(dǎo)的實質(zhì)的調(diào)節(jié)劑提供了另外的支持。GPR88還在肝組織中表達(dá)，這暗示GPR88信號傳導(dǎo)可能有助于調(diào)節(jié)代謝過程。經(jīng)遺傳修飾的GPR88表達(dá)不足的小鼠的最初表型特征(水平I數(shù)據(jù))暗示這些動物表現(xiàn)出對葡萄糖、胰島素水平和甘油三酯的反應(yīng)的改變。這些結(jié)果暗示調(diào)節(jié)GPR88活性的化合物可在代謝病中具有效用?；谶@些數(shù)據(jù)，預(yù)期調(diào)節(jié)GPR88活性的化合物(激動劑、拮抗劑或者調(diào)節(jié)齊Li )在治療精神病(psychosis)、精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷(cognitive deficits inschizophrenia)、情感障礙(affective disorders)、注意力缺陷伴多動癥(attentiondeficit hyperactivity disorders)、雙相性精神障礙(bipolar disorder)、藥物成癮(drug addiction)、帕金森病(Parkinson，s disease)、阿爾茨海默病(Alzheimer，sdisease)、肥胖癥(obesity)和糖尿病(diabetes)中具有治療效用。

發(fā)明內(nèi)容
在第一方面，本申請?zhí)峁┦?I)化合物或其藥用鹽，
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥用鹽，
2.權(quán)利要求I的化合物，其中B是苯基。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中B是吡啶基。
4.權(quán)利要求I的化合物，其中B選自咪唑基；吡嗪基；嘧啶基；以及噻唑基。
5.式(II)化合物或其藥用鹽，
6.化合物，其選自
7.組合物，其包含權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽以及藥用載體。
8.在哺乳動物中治療選自神經(jīng)障礙或代謝病的障礙的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述哺乳動物是人。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述病癥是神經(jīng)障礙，其選自精神病、精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷、情感障礙、注意力缺陷伴多動癥、藥物成癮、帕金森病和阿爾茨海默病。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述病癥是代謝病，其選自肥胖癥和糖尿病。
12.在哺乳動物中調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體88的方法，其包括向該哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述哺乳動物是人。
14.權(quán)利要求12的方法，其中調(diào)節(jié)所述G蛋白偶聯(lián)受體88是為了治療神經(jīng)障礙或代謝病。
15.權(quán)利要求14的方法，其中調(diào)節(jié)所述G蛋白偶聯(lián)受體88是為了治療神經(jīng)障礙，其中所述神經(jīng)障礙選自精神病、精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷、情感障礙、注意力缺陷伴多動癥、雙相性精神障礙、藥物成癮、帕金森病和阿爾茨海默病。
16.權(quán)利要求14的方法，其中調(diào)節(jié)所述G蛋白偶聯(lián)受體88是為了治療代謝病，其中所述代謝病選自肥胖癥和糖尿病。
全文摘要
本申請大體涉及可調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體88的化合物，包含所述化合物的組合物，以及調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體88的方法。
文檔編號C07D213/56GK102648180SQ201080056040
公開日2012年8月22日 申請日期2010年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月9日
發(fā)明者C.D.德齊爾巴, C.芬克, D.金博爾, G.齊普, J.E.馬科, J.J.布隆森, M.格林, S.權(quán), Y.張, 畢英智 申請人:百時美施貴寶公司, 雷西肯制藥股份有限公司