專利名稱：胰島成像用分子探針及其使用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胰島成像用分子探針及其使用。
背景技術(shù)：
現(xiàn)在，日本的2型糖尿病人根據(jù)平成19年度的統(tǒng)計(jì)推測超過880萬人，比平成14年度進(jìn)ー步持續(xù)增加。作為其對策，進(jìn)行著以耐糖能力檢查為基準(zhǔn)的糖尿病發(fā)癥前的介入，但是沒有得到充分的成效。這可能出于以下原因耐糖能力檢查中，在發(fā)現(xiàn)明確的功能異常的邊界型的階段，胰島的障礙就已經(jīng)高度發(fā)展，作為介入開始時期已經(jīng)遲了。
近年來，國內(nèi)外有報(bào)道稱，即使在2型糖尿病中，發(fā)病時胰島量也已經(jīng)減少，還認(rèn)為發(fā)病后的胰β細(xì)胞的進(jìn)ー步減少是阻礙2型糖尿病的治療的ー個原因。因此，如果能夠檢測得知胰島量和/或胰β細(xì)胞量，則有可能解釋2型糖尿病的病因，進(jìn)行超早期的診斷和預(yù)防發(fā)病。因此，需要進(jìn)行用于檢測得知胰島量和/或胰β細(xì)胞量的技術(shù)開發(fā)。作為用于檢測得知胰島量和/或胰β細(xì)胞量的技術(shù)開發(fā)，例如，進(jìn)行著使用圖像診斷法來非侵入性地進(jìn)行定量的方法，即非侵入的胰島成像技術(shù)的開發(fā)。因此，需要ー種能非侵入地進(jìn)行胰島，優(yōu)選胰β細(xì)胞的成像、胰β細(xì)胞量的測定的分子探針。在胰島的成像用分子探針的設(shè)計(jì)中，以對β細(xì)胞特異性的功能性蛋白質(zhì)為中心，研究著胰島細(xì)胞中的各種目標(biāo)分子。其中，作為目標(biāo)分子，正在研究分布在胰β細(xì)胞中，且作為7次跨膜型的G-蛋白質(zhì)共軛受體的GLP-IR(胰高血糖素樣肽I受體)。作為將GLP-IR作為目標(biāo)分子的成像用分子探針，正在研究標(biāo)記化分子與C末端結(jié)合的GLP-I的肽衍生物、Exendin-3的肽衍生物和Exendin_4的肽衍生物(例如,專利文獻(xiàn)I)。除此之外，正在研究如下分子探針將Exendin-4(9_39)的衍生物用氟[18F]標(biāo)記的分子探針(例如，非專利文獻(xiàn)I);在Exendin-4的C末端添加賴氨酸，借助結(jié)合于該添加的賴氨酸殘基的ニこ烯三胺五こ酸(DTPA)而用[111In]銦標(biāo)記的分子探針(Lys40 (Ahx-DTPA-111In) Exendin-4)(例如，非專利文獻(xiàn) 2 和 3)，在 Exendin-4 (9-39)的 C末端添加賴氨酸，借助結(jié)合于該添加的賴氨酸殘基的ニこ烯三胺五こ酸而用[mIn]銦標(biāo)記的分子探針(Lys4ci(Ahx-DTPA-111In)Exendin-4(9-39))(例如，非專利文獻(xiàn) 3)。然而，仍然需要能夠非侵入性對胰島進(jìn)行三維成像的新型胰島成像用分子探針?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :日本特表2008-511557號公報(bào)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)I :H. Kimura et al. Development of in vivo imaging agentstargeting glucagons-like peptide-1 receptor(GLP-1R) in pancreatic islets. 2009SNM Annual Meeting，abstract，Oral Presentations No. 326非專利文獻(xiàn)2 :M. Gotthardt et al. A new technique for in vivo imagingof specific GLP-I binding sites First results in small rodents， RegulatoryPeptides 137(2006)162-267非專利文獻(xiàn)3:M. Beche et al. Are radiolabeled GLP-I receptor antagonistsuseful for scintigraphy 2009 SNM Annual Meeting，abstract，Oral PresentationsNo. 32
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題本發(fā)明提供一種能進(jìn)行胰島的三維成像的胰島成像用分子探針。解決問題的方法
本發(fā)明涉及一種成像用分子探針，其為用于胰島的成像的分子探針，所述成像用分子探針包含以下多肽，下述式⑴、⑵或(3)所表示的多肽；相對于下述式(I)、(2)或(3)的多肽缺失、添加或取代了一至數(shù)個氨基酸且能夠與胰島結(jié)合的多肽；或相對于下述式(I)、(2)或(3)的多肽的氨基酸序列具有80%以上的同源性且能夠與胰島結(jié)合的多肽，z-hgegtftsdlsxqmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2 (I)(序列編號 I)z-hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlxnggpssgappps-nh2 (2)(序列編號 2)b-hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2 (3)(序列編號 3)在上述式⑴和⑵中，“X”表示側(cè)鏈的氨基用放射性核素標(biāo)記了的賴氨酸殘基，“Z-”表示N末端的α-氨基為未修飾或被不帶電荷的修飾基修飾，上述式(3)中，“B-”表示N末端的α-氨基用放射性核素標(biāo)記，上述式(I)、(2)和(3)中，“-ΝΗ2”表示C末端的羧基被酰胺化。另外，作為其他形式，本發(fā)明涉及一種成像用分子探針前體，其是用于制造本發(fā)明的成像用分子探針的成像用分子探針的前體，其包含下述多肽，下述式⑷、(5)或(6)所表示的多肽；相對于下述式(4)、(5)或(6)的多肽缺失、添加或取代了一至數(shù)個氨基酸且在經(jīng)標(biāo)記和脫保護(hù)后能夠與胰島結(jié)合的多肽；或相對于下述式(4)、(5)或(6)的多肽的氨基酸序列具有80%以上的同源性且在經(jīng)標(biāo)記和脫保護(hù)后能夠與胰島結(jié)合的多肽， *-hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlk*nggpssgappps-nh2 (4)(序列編號 4)*-hgegtftsdlsk*qmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2 (5)(序列編號 5)HGEGTFTSDLSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2 (6)(序列編號 6)在上述式⑷和(5)中，“*-”表示N末端的α-氨基被保護(hù)基所保護(hù)或被不帶電荷的修飾基修飾，上述式(4)、(5)和(6)中，“K*”表示賴氨酸的側(cè)鏈的氨基被保護(hù)基所保護(hù)，“ -NH2 ”表示C末端的羧基被酰胺化。另外，作為另ー種方式，本發(fā)明涉及一種胰島的成像方法，包括從施用了本發(fā)明的成像用分子探針的被檢測體中檢測上述成像用分子探針的信號。
另外，作為另ー種形式，本發(fā)明涉及一種胰島量的測定方法，包括從施用了本發(fā)明的成像用分子探針的被檢測體中檢測上述成像用分子探針的信號，以及由檢測出的成像用分子探針的信號計(jì)算胰島量。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，能夠進(jìn)行胰島的三維成像，更理想的是能進(jìn)行胰島的非侵入的三維成像。


圖I的A和B是表示實(shí)施例I的成像用分子探針的體內(nèi)分布的經(jīng)時變化的示例的
圖。
圖2的A C是表示實(shí)施例I的成像用分子探針的體內(nèi)分布(胰臟對其他臟器比)的經(jīng)時變化的示例的圖。圖3的A和B是表示參考例I的分子探針的體內(nèi)分布的經(jīng)時變化的結(jié)果的示例的圖。圖4的A和B是表示參考例2的分子探針的體內(nèi)分布的經(jīng)時變化的結(jié)果的示例的圖。圖5是表示使用了實(shí)施例2的成像用分子探針的三維成像(PET攝影)的結(jié)果的示例的圖像。圖6的A和B是表示實(shí)施例3的成像用分子探針的體內(nèi)分布的經(jīng)時變化的示例的圖。圖7的A和B是表示將實(shí)施例3的成像用分子探針進(jìn)行阻斷實(shí)驗(yàn)的結(jié)果的示例的圖。圖8是表示使用了實(shí)施例3的成像用分子探針的胰臟切片的成像解析的結(jié)果的示例的圖像。圖9是表示使用了實(shí)施例4的成像用分子探針的SPECT攝影的結(jié)果的示例的圖像。圖10是表示實(shí)施例5的成像用分子探針的體內(nèi)分布的經(jīng)時變化的示例的圖。圖11是表示參考例4的分子探針的體內(nèi)分布的經(jīng)時變化的示例的圖。圖12是表示使用了實(shí)施例5的成像用分子探針的胰臟切片的成像解析的結(jié)果的示例的圖像。
具體實(shí)施例方式胰島的直徑，例如為人時，是50 500μπι左右。為了在生物體內(nèi)對這樣的胰島進(jìn)行非侵入性圖像化或定量化，例如，認(rèn)為需要能特異性聚集于胰島，使其產(chǎn)生與周圍臟器的對比度的分子探針。因此，正在進(jìn)行上述的各種分子探針的研究/開發(fā)，但是從進(jìn)行更清晰的成像或更準(zhǔn)確的定量的觀點(diǎn)出發(fā)，需要能被胰臟特異性聚集、得到與周圍臟器的所需的對比度(S/N比)的新型分子探針。本發(fā)明基于以下的見解只要是包含上述式(I)、(2)或(3)所表示的多肽或者與上述多肽具有同源性的多肽的分子探針，就可以提供例如提高了在胰臟中的聚集率和對胰臟的特異性、適于基于正電子放射斷層攝影法(PET)或單光子放射線計(jì)算機(jī)斷層攝影法(SPECT)的非侵入的胰島三維成像的分子探針。S卩，根據(jù)本發(fā)明，可以起到以下效果，即能提供優(yōu)選適用于基于PET、SPECT的胰島三維成像的分子探針，更優(yōu)選提供適于基于PET的非侵入的胰島三維成像的分子探針。另夕卜，根據(jù)本發(fā)明，還起到以下效果，即，例如，能夠檢測得知胰島量和/或胰β細(xì)胞量，進(jìn)而能解釋2型糖尿病的病因，能夠進(jìn)行超早期的診斷，和發(fā)病的預(yù)防。S卩，本發(fā)明涉及以下內(nèi)容[I] 一種成像用分子探針，其為用于胰島 的成像的分子探針，所述成像用分子探針含有下述多肽，下述式(I)、(2)或(3)所表示的多肽，相對于下述式(I)、(2)或(3)的多肽缺失、添加或取代了一至數(shù)個氨基酸且能夠與胰島結(jié)合的多肽；或與下述式(I)、(2)或(3)的多肽的氨基酸序列具有80%以上的同源性且能夠與胰島結(jié)合的多肽，z-hgegtftsdlsxqmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2 (I)(序列編號 I)z-hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlxnggpssgappps-nh2 (2)(序列編號 2)b-hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2 (3)(序列編號 3)在上述式⑴和⑵中，“X”表示側(cè)鏈的氨基用放射性核素標(biāo)記了的賴氨酸殘基，“Z-”表示N末端的α-氨基為未修飾或被不帶電荷的修飾基修飾，在上述式(3)中，“B-”表示N末端的α-氨基用放射性核素標(biāo)記，在上述式(I)、(2)和(3)中，“-ΝΗ2”表示C末端的羧基被酰胺化；[2]如[I]所述的成像用分子探針，其中，上述放射性核素為nC、13N、150、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、mIn、123I、124I、125I、131I 或 186Re ；[3]如[I]或[2]所述的成像用分子探針，其中用上述放射性核素標(biāo)記了的賴氨酸的側(cè)鏈的氨基與下述式(I)所表示的基團(tuán)結(jié)合，
權(quán)利要求
1.一種成像用分子探針，其為用于胰島的成像的分子探針，所述成像用分子探針包含下述多肽， 下述式⑴、⑵或(3)所表示的多肽； 相對于下述式(I)、(2)或(3)的多肽缺失、添加或取代了 I至數(shù)個氨基酸且能夠與胰島結(jié)合的多肽；或 與下述式(I)、⑵或⑶的多肽的氨基酸序列具有80%以上的同源性且能夠與胰島結(jié)合的多肽， z-hgegtftsdlsxqmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2(i)(序列編號 I) Z-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLXNGGPSSGAPPPS-NH2(2)(序列編號 2) B-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(3)(序列編號 3) 在所述式(I)和(2)中，“X”表示側(cè)鏈的氨基用放射性核素標(biāo)記了的賴氨酸殘基，“Z-”表示N末端的a-氨基為未修飾或被不帶電荷的修飾基修飾， 在所述式⑶中，“B-”表示N末端的a-氨基用放射性核素標(biāo)記， 在所述式(I)、⑵和⑶中，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。
2.如權(quán)利要求I所述的成像用分子探針，其中，所述放射性核素為nC、13N、150、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTC、mIn、123I、124I、125I、131I 或186Re。
3.如權(quán)利要求I或2所述的成像用分子探針，其中， 用所述放射性核素標(biāo)記了的賴氨酸的側(cè)鏈的氨基與下述式(I)所表示的基團(tuán)結(jié)合， [化I]
4.一種成像用分子探針前體，其是用于制造權(quán)利要求I 3中的任一項(xiàng)所述的成像用分子探針的成像用分子探針的前體，其包含以下多肽， 下述式⑷、(5)或(6)所表示的多肽； 相對于下述式(4)、(5)或(6)的多肽缺失、添加或取代了一至數(shù)個氨基酸且在經(jīng)標(biāo)記和脫保護(hù)后能夠與胰島結(jié)合的多肽；或 與下述式(4)、(5)或(6)的多肽的氨基酸序列具有80%以上的同源性且在經(jīng)標(biāo)記和脫保護(hù)后能夠與胰島結(jié)合的多肽，*-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(4)(序列編號 4)*-HGEGTFTSDLSK*QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(5)(序列編號 5)HGEGTFTSDLSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(6)(序列編號 6) 在所述式(4)和(5)中，“*-”表示N末端的α -氨基被保護(hù)基所保護(hù)或被不帶電荷的修飾基修飾，在所述式(4)、(5)和(6)中，“ K*”表示賴氨酸的側(cè)鏈的氨基被保護(hù)基所保護(hù)，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。
5.一種胰島成像用分子探針的制造方法，其是權(quán)利要求I 3中的任一項(xiàng)所述的成像用分子探針的制造方法，包括對權(quán)利要求4所述的成像用分子探針前體進(jìn)行標(biāo)記和脫保護(hù)。
6.如權(quán)利要求5所述的成像用分子探針的制造方法，其中，所述成像用分子探針前體的標(biāo)記包括使用含有11C、13N、150、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、mIn、123I、124I、125I、131I 或186Re的放射性核素的化合物，對所述成像用分子探針前體進(jìn)行標(biāo)記。
7.如權(quán)利要求5或6所述的成像用分子探針的制造方法，其中，所述成像用分子探針前體的標(biāo)記包括 使用具有下述式(I)所表示的基團(tuán)的化合物，對所述成像用分子探針前體進(jìn)行標(biāo)記， [化2] R3 (I) 在式(I)中，A表示芳香族烴基或芳香族雜環(huán)基，R1表示含有放射性核素的取代基，R2表示氫原子或與R1不同的I個或多個取代基，R3表示鍵、C1-C6亞烷基和C1-C6氧基亞烷基中的任ー種。
8.ー種試劑盒，其是用于進(jìn)行胰島的成像的試劑盒，其包含權(quán)利要求I 3中的任ー項(xiàng)所述的成像用分子探針和權(quán)利要求4所述的成像用分子探針前體中的至少ー種。
9.如權(quán)利要求8所述的試劑盒，其中以注射液的形式含有所述成像用分子探針。
10.一種胰島成像用試劑，其是用于進(jìn)行胰島的成像的試劑， 包含權(quán)利要求I 3中的任一項(xiàng)所述的成像用分子探針。
11.一種胰島的成像方法，包括 從施用了權(quán)利要求I 3中的任一項(xiàng)所述的成像用分子探針的被檢測體中檢測所述成像用分子探針的信號。
12.如權(quán)利要求11所述的成像方法，包括 對所述檢測到的信號進(jìn)行重構(gòu)處理轉(zhuǎn)換成圖像進(jìn)行顯示。
13.如權(quán)利要求11或12所述的成像方法， 還包括基于使用了所述成像用分子探針的胰島成像的結(jié)果來判定胰島的狀態(tài)。
14.一種胰島量的測定方法，其包括 從施用了權(quán)利要求I 3中的任一項(xiàng)所述的成像用分子探針的被檢測體中檢測所述成像用分子探針的信號，以及 基于檢測到的成像用分子探針的信號計(jì)算胰島量。
15.如權(quán)利要求14所述的胰島量的測定方法，還包括呈現(xiàn)計(jì)算的胰島量。
全文摘要
本發(fā)明提供一種胰島成像用分子探針。其是含有下述式(1)、(2)或(3)所表示的多肽或者與所述多肽具有同源性的多肽的分子探針。Z-HGEGTFTSDLSXQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(1)(序列編號1)Z-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLXNGGPSSGAPPPS-NH2(2)(序列編號2)B-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(3)(序列編號3)在所述式(1)和(2)中，“X”表示側(cè)鏈的氨基用放射性核素標(biāo)記了的賴氨酸殘基，“Z-”表示N末端的α-氨基為未修飾，或，被不帶電荷的修飾基修飾，在所述式(3)中，“B-”表示N末端的α-氨基用放射性核素進(jìn)行標(biāo)記，所述式(1)、(2)和(3)中，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。
文檔編號C07K1/13GK102695527SQ20108005639
公開日2012年9月26日 申請日期2010年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月10日
發(fā)明者豐田健太郎, 佐治英郎, 平尾佳, 木村寬之, 松田洋和, 永川健兒, 稻垣暢也 申請人:國立大學(xué)法人京都大學(xué), 愛科來株式會社