專利名稱：作為α-7煙堿乙酰膽堿受體配體的氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及式I (包括la、lb、Ic或Id)的化合物，包括其鹽，以及使用所述化合物的組合物及方法。所述化合物為煙堿α 7受體的配體、激動(dòng)劑及部分激動(dòng)劑且可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，特別是情感障礙(affective disorder)及神經(jīng)變性病癥(neurodegenerative disorder)。
背景技術(shù)：
精神分裂癥(schizophrenia)為嚴(yán)重精神病癥，其影響約1%的人口。其進(jìn)行性病程對精神及社交功能造成重大損傷且經(jīng)常導(dǎo)致出現(xiàn)其它病理。經(jīng)常出現(xiàn)家族性易感性，認(rèn)為遺傳及環(huán)境因素二者均很重要。據(jù)估計(jì)，僅在美國，該疾病每年的直接及間接費(fèi)用即為數(shù)
百億美元。精神分裂癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)增加(約10%終生風(fēng)險(xiǎn))。其所有原因死亡率增加2. 5倍，從而使預(yù)期壽命降低20%。疾病的發(fā)作可引發(fā)一系列不健康的生活方式因素及行為，從而提高出現(xiàn)各種病癥的風(fēng)險(xiǎn)并由此提高死亡風(fēng)險(xiǎn)。精神分裂癥最常在青春期末期或成人期早期發(fā)作，且可在整個(gè)生命中復(fù)發(fā)。該疾病的特征在于三個(gè)獨(dú)特的癥狀域的表現(xiàn)陽性、陰性及認(rèn)知。精神病或陽性癥狀包括妄想、幻覺、思維障礙及偏執(zhí)狂。陰性癥狀包括負(fù)性情感、社交退縮及興趣缺失。認(rèn)知功能障礙包括注意力、工作記憶及執(zhí)行功能的缺陷。然而，尚未完全理解精神分裂癥的病理生理學(xué)，大多數(shù)專家相信，其為多因素病癥，其中生物、遺傳及環(huán)境因素均有影響。當(dāng)前大多數(shù)療法均以多巴胺能系統(tǒng)為靶標(biāo)且因此已有人提出，多巴胺能神經(jīng)傳遞過度為精神分裂癥中至少某些方面的基礎(chǔ)。此理論由以下發(fā)現(xiàn)得到進(jìn)一步證實(shí)可提高多巴胺含量的藥物引發(fā)與該疾病中的陽性癥狀類似的精神病。同樣，對精神分裂癥患者腦的死后分析顯示，D2多巴胺受體數(shù)量增加。盡管在過去十年間已弓I入對若干種其它神經(jīng)遞質(zhì)受體有作用的較新抗精神病藥物(稱作非典型抗精神病藥)，但所述藥物仍均具有針對D2多巴胺受體的效能。當(dāng)前使用的所有藥物也具有重大限制。盡管所述藥物一般在大多數(shù)患者中可降低陽性癥狀，但其對減輕常見且最常使人虛弱的陰性癥狀及認(rèn)知缺陷幾乎無作用。另外，抗精神病藥物具有多種不期望的限制性副作用。煙堿為少數(shù)對認(rèn)知功能具有正面效應(yīng)的藥物之一。許多精神分裂癥患者吸煙；患者吸煙的比率為一般人群的2-4倍，且高達(dá)90%的已住院精神分裂癥患者吸煙。此吸煙習(xí)慣已被稱作一種自我給藥形式。煙堿乙酰膽堿(nicotine acetylcholine)受體(nAChR)為五聚配體門控離子通道，其在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)。所述通道為快速脫敏的鈣通道，其在開放時(shí)提高Ca++離子的細(xì)胞內(nèi)濃度。盡管存在12種單個(gè)受體，但腦中最豐富的煙堿受體為α4β2及α7。已將α4β 2復(fù)合物確定為“高親和性”煙堿位點(diǎn)。同五聚α 7受體選擇性結(jié)合天然產(chǎn)物α-金環(huán)蛇毒素，從而使其可相對容易地定位及測量。α 7受體主要在皮質(zhì)、海馬及皮質(zhì)下邊緣區(qū)域表達(dá)且一般存在于突觸前。a 7nAChR在涉及學(xué)習(xí)及記憶的區(qū)域中的定位促使使用敲除小鼠及藥理學(xué)處理進(jìn)行研究。其參與感覺門控、記憶及神經(jīng)元可塑性。已顯示α 7激動(dòng)劑可提高神經(jīng)遞質(zhì)在嚙齒類動(dòng)物中的釋放，所述神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺、5-羥色胺、谷氨酸鹽及GABA。已顯示選擇性結(jié)合α 7受體的化合物(諸如α 7激動(dòng)劑及部分激動(dòng)劑)可在正常及老年動(dòng)物中改善學(xué)習(xí)及記憶功能，逆轉(zhuǎn)東莨菪堿(scopolamine)誘導(dǎo)的記憶缺陷，逆轉(zhuǎn)NMDA拮抗劑誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷，逆轉(zhuǎn)藥理學(xué)誘導(dǎo)的門控缺陷(例如安非他命(amphetamine)誘導(dǎo)的門控中斷)，且具有一些抗焦慮特性。預(yù)期本發(fā)明α7激動(dòng)劑可用于治療精神分裂癥及與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知障礙。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)為進(jìn)行性神經(jīng)變性病癥,其造成認(rèn)知功能的一般損失。發(fā)病率隨年齡而增加，從而使得所有超過85歲的個(gè)體中預(yù)計(jì)有25-50%患有一定程度的癡呆。對阿爾茨海默病的診斷顯示，剩余預(yù)期壽命與正常成人相比減半。阿爾茨海默病的臨床體征為進(jìn)行性認(rèn)知衰退、進(jìn)行日常生活活動(dòng)的能力降低及神經(jīng)精神癥狀或行為變化。在該疾病的后期，肌肉組織與運(yùn)動(dòng)性的衰退可導(dǎo)致不能自己進(jìn)食，且最終導(dǎo)致患者臥床不起。語言變得非常混亂，且之后完全喪失?；颊呱踔敛荒塥?dú)立完成簡單的任務(wù)并且需要持續(xù)監(jiān)護(hù)。住院護(hù)理費(fèi)用占該疾病費(fèi)用的近70%。因此，非常需要可增強(qiáng)認(rèn)知功能并延遲住院的療法。已有若干個(gè)研究顯示阿爾茨海默病伴隨皮質(zhì)及海馬中的煙堿受體降低。已報(bào)導(dǎo)煙堿注射或煙堿皮膚貼劑可顯著改善阿爾茨海默病患者的注意力、記憶及學(xué)習(xí)。盡管在阿爾茨海默病病程期間煙堿受體仍繼續(xù)損失，但α7神經(jīng)元與更豐富的α4受體相比相對較少。最近，已顯示在長達(dá)8周期間給藥時(shí)，給予選擇性煙堿α 7激動(dòng)劑可增強(qiáng)阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能。此臨床數(shù)據(jù)與臨床前數(shù)據(jù)一致，該臨床前數(shù)據(jù)顯示α 7激動(dòng)劑及部分激動(dòng)劑可改善正常及老年動(dòng)物的學(xué)習(xí)及記憶功能并逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶缺陷。因此，本發(fā)明化合物可用于治療及預(yù)防阿爾茨海默病。已顯示淀粉樣肽Aβ ·42可結(jié)合α 7煙堿受體(Wang等人，J. Biol. Chem.，2000，275:5626-5632 J. Neurochem. 2000，75:1155-1161)。此締合(association)可促進(jìn)A β 42的聚集(認(rèn)為其在A β 42的毒性效應(yīng)中具有重要作用)，且也可引發(fā)經(jīng)α 7煙堿受體的信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)。缺失a7受體基因可在阿爾茨海默病小鼠模型中改善認(rèn)知缺陷及突觸病狀(Dziewczapolski 等人,J. Neuroscience, 2009,第 8805-8815 頁)。本發(fā)明化合物可破壞A β 42與α 7受體的相互作用。用α 7激動(dòng)劑及部分激動(dòng)劑治療可代表對阿爾茨海默病進(jìn)行疾病修飾的方法。α 7受體也可在諸如阿爾茨海默病等神經(jīng)變性病癥中介導(dǎo)炎癥過程(Conejero-Goldberg 等人，Neurosci. and Biobehav. Rev. , 2008, 32,第693-706頁)。本發(fā)明α 7激動(dòng)劑及部分激動(dòng)劑可用于在諸如阿爾茨海默病等神經(jīng)變性疾病及病癥中降低炎癥。已顯示α7受體可參與降低迷走神經(jīng)炎癥。另外，α 7受體在RA及OA患者的滑膜細(xì)胞中表達(dá)，且已顯示α 7激動(dòng)劑可抑制在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)中出現(xiàn)的促炎癥級(jí)聯(lián)(Waldberger 等人,Arthritis and Rheumatism,第 58 卷，第 3439-3449 頁)。因此，本發(fā)明化合物可用于治療炎性病癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎。
含有α7亞單元的煙堿受體存于已知參與胃腸過敏癥的粘膜肥大細(xì)胞上(Kageyama-Yahara 等人，Biochem and Biophys. Research Commun. , 2008,第 377 卷，第321-325 Hha 激動(dòng)劑GTS-21抑制粘膜肥大細(xì)胞的抗原誘導(dǎo)去粒，從而表明a 7激動(dòng)劑可用于治療過敏性腸病，諸如潰瘍性結(jié)腸炎。在近期報(bào)導(dǎo)(Marrero等人，JPET Fast Forward，2009 年 9 月 28 日，D01:10. 1124/jpet. 109. 154633)中，顯示α 7激動(dòng)劑可在II型糖尿病小鼠模型(瘦蛋白受體缺陷型db/db小鼠)中降低體重增長及食物攝取并降低甘油三酯、葡萄糖、糖基化血紅蛋白及TNFa的血漿含量增加。本發(fā)明α7激動(dòng)劑及部分激動(dòng)劑可用于治療糖尿病。以下參考文獻(xiàn)提供煙堿受體系統(tǒng)及α 7受體及配體的概述Picciotto及Zoli, Τ. Neurobio. (2002) 53: 641-655 :Brening 等人，Ann. Reports in Med. Chem.(2005) 40:3-16 ;Dani 及 Bertrand,Ann.Rev.Pharm.Tox. (2007) 47:699-729 01incy及 Stevens,Biochem. Pharmacol. (2007)74:1192-1201 Broad 等人，Drugs Future(2007) 32 (2) : 161-70 ；de Jonge 及 Ulloa. Brit. T. Pharmacol. (2007) 151:915-929 Romanelli 等人，ChemMedChem(2007)2(6):746-767 ；Lightfoot 等人，Progress inMedicinal Chemistry (2008)，第 46 卷，第 131-171 頁；Concotta 等人，Current Opinionin Investigational Drugs (2008),第 9 卷，第 47-56 頁；Leiser 等人，Pharmacol, andTherapeutics (2009), doi:10:1016/j. pharmthera. 2009. 03. 009)。煙堿α 7受體的配體已披露于上述參考文獻(xiàn)及以下文獻(xiàn)中美國專利申請公開U.S.20090270405、U.S. 2007004715、WO 2008/000469、W02003/092580、WO 2004/000，469、EP 337，547、EP 452，101 及 C. J. Swain 等人，Τ. Med. Chem. , (1992)35:1019-1031本發(fā)明提供技術(shù)優(yōu)勢，例如，化合物具有新穎性且為煙堿α 7受體的配體且可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，特別是情感障礙及神經(jīng)變性病癥。另外，所述化合物在(例如)以下中的一個(gè)或多個(gè)方面提供醫(yī)藥應(yīng)用的優(yōu)勢其作用機(jī)制、結(jié)合、抑制效能、靶標(biāo)選擇性、可溶性、安全分布或生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涵蓋式1(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物，包括藥用鹽，及使用所述化合物的組合物及治療方法。所述化合物可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥本發(fā)明一方面為式I的化合物，或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽，
權(quán)利要求
1.式I的化合物，或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽，
2.權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽，其中R1選自二甲基異噁唑基、(甲基)(苯基)異噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、噻吩基吡唑基、甲氧基苯基吡唑基、噻唑基、溴噻唑基、氰基噻唑基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、(甲基)(苯基)噻唑基、異丙基噻唑基、丁基噻唑基、芐基噻唑基、甲氧基苯基甲基噻唑基、苯基噻唑基、氯苯基噻唑基、甲氧基苯基噻唑基、(甲氧基苯基)(甲基)噻唑基、吡啶基噻唑基、(苯基)(甲基)咪唑基、甲基噁二唑基、乙基噁二唑基、甲基噻二唑基、氟苯基噻二唑基、呋喃基噻二唑基、(二甲基氨甲?；?(甲基)噻唑基、(吡咯烷基CO)噻唑基、苯基三唑基、吡啶基、溴吡啶基、氯吡啶基、(氯)(氟)吡唳基、(氣)(甲基)卩比唳基、_■氣卩比唳基、氣卩比唳基、氛基卩比唳基、(氛基)(甲基)卩比唳基、(氰1基)(~■甲基)批淀基、甲氧基批淀基、(甲基批略燒基)批淀基、苯基批淀基、甲氧基批啶基吡啶基、噠嗪基、溴噠嗪基、氯噠嗪基、甲基噠嗪基、甲氧基噠嗪基、甲基硫基噠嗪基、批咯烷基噠嗪基、吡咯烷酮基噠嗪基、苯基噠嗪基、吡啶基噠嗪基、甲氧基吡啶基噠嗪基、嘧啶基、(溴)(異丙基)嘧啶基、(溴)(二甲基)嘧啶基、(溴)(環(huán)丙基)嘧啶基、(溴)(甲氧基)嘧啶基、(溴)(苯基)嘧啶基、(溴)(吡啶基)嘧啶基、氯嘧啶基、(氯)(二甲基)嘧啶基、(甲基)(甲氧基)嘧啶基、甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、(甲基)(苯基)嘧啶基、二甲基嘧啶基、丁基嘧啶基、異丙基嘧啶基、環(huán)丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、異丙氧基嘧啶基、環(huán)戊氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、三氟乙氧基嘧啶基、苯氧基嘧啶基、甲基硫基嘧啶基、苯基嘧啶基、氯苯基嘧啶基、甲基苯基嘧啶基、甲氧基苯基嘧啶基、(苯基)(三唑基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基嘧啶基、甲氧基嘧啶基嘧啶基、萘基嘧啶基、批嚷基、漠批嚷基、(漠)(甲氧基)批嚷基、氣批嚷基、甲基批嚷基、_■甲基批嚷基、丁基批嚷基、氰1基批嚷基、甲氧基批嚷基、異丙氧基批嚷基、二氣甲基批嚷基及苯基批嚷基及~■甲基三嗪基。
3.權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽，其中R1選自二甲基吡啶并異噁唑基、苯并噁唑基、氯苯并噁唑基、氟苯基苯并噁唑基、乙基苯基苯并噁唑基、二甲基氨基苯基苯并噁唑基、吡啶基苯并噁唑基、苯并噻唑基、乙酰氨基苯并噻唑基、溴苯并噻唑基、氯苯并噻唑基、(氯)(甲基)苯并噻唑基、(氯)(甲氧基)苯并噻唑基、氟苯并噻唑基、二氟苯并噻唑基、氰基苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、二甲基苯并噻唑基、(甲基)(甲氧基)苯并噻唑基、乙基苯并噻唑基、三氟甲基苯并噻唑基、羥基苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、異丙氧基苯并噻唑基、三氟甲氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、二甲氧基苯并噻唑基、嗎啉基苯并噻唑基、(吡咯烷基CO)苯并噻唑基、甲基磺?；讲⑧邕蚧?、噻唑并吡啶基、氯噻唑并吡啶基、二甲基噻唑并吡啶基、芐基氧基噻唑并吡啶基、二氟甲氧基噻唑并吡啶基、苯并三唑基、噴哚酮基、噴唑基、溴吲唑基、氯吲唑基、氟吲唑基、(甲基)(甲氧基)口引唑基、甲氧基吲唑基、三氟甲基吲唑基、三氟甲氧基吲唑基、二氟甲氧基吲唑基、苯并咪唑基、氟苯并咪唑基、甲基苯并咪唑基、(甲基)(甲氧基)苯并咪唑基、甲氧基苯并咪唑基、四氫苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、二甲基呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、異丙基噻吩并嘧啶基、二甲基噻吩并嘧啶基、氯三唑并吡啶基、甲基三唑并吡啶基、三氟甲基三唑并吡啶基、甲氧基三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、溴吡咯并三嗪基、二甲基氨基噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、溴噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并吡嗪基、甲基硫基噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并嘧啶基、(甲基)(甲氧基)噻唑并嘧啶基、喹啉基、溴喹啉基、氟喹啉基、甲基喹啉基、(甲基)(甲氧基)喹啉基、異喹啉基、溴異喹啉基、二氯異喹啉基、甲基異喹啉基、二甲基異喹啉基、喹喔啉基、氯喹喔啉基、甲基喹喔啉基、甲氧基喹喔啉基、喹唑啉基、溴喹唑啉基、二氮雜萘基、5，6- 二氫苯并[h]喹唑啉基、5H-苯并吡喃并[4，3-d]嘧啶基、6，7- 二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基及7，8- 二氫喹唑啉_5(6H)_酮基。
4.權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽，其中R1選自二氯吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、苯基嘧啶基、(甲基苯基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、氯吡嗪基、苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、氯噻唑并吡啶基、氟噻唑并吡啶基、甲氧基噻唑并吡啶基及異喹啉基。
5.權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽，其中R1選自咪唑基嘧啶基、(氯咪唑基)嘧啶基、(三唑基)嘧啶基、(甲基咪唑基)嘧啶基、(甲氧基)(吡咯烷基)嘧啶基、苯并[e] [1,2,4]三嗪基、氯苯并噁唑基、吡咯并[1，2-f] [I, 2，4]三嗪基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶基及甲基苯并噁唑基。
6.權(quán)利要求I的立體異構(gòu)體或其藥用鹽，其具有式Ic；
7.權(quán)利要求I的立體異構(gòu)體或其藥用鹽，其具有式Id；
8.權(quán)利要求6或7的化合物或其藥用鹽，其中R1選自二氯吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、苯基嘧啶基、(甲基苯基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、氯吡嗪基、苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、氯噻唑并吡啶基、氟噻唑并吡啶基、甲氧基噻唑并吡啶基及異喹啉基。
9.權(quán)利要求6或7的化合物或其藥用鹽，其中R1選自咪唑基嘧啶基、(氯咪唑基)嘧啶基、(三唑基)嘧啶基、(甲基咪唑基)嘧啶基、(甲氧基)(吡咯烷基)嘧啶基、苯并[e][I, 2，4]三嗪基、氯苯并噁唑基、吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶基及甲基苯并噁唑基。
10.權(quán)利要求6或7的化合物或其藥用鹽，其中R1選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑并吡啶基、異喹啉基及苯并噁唑基，且經(jīng)0至3個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代(^_4烷基、C3_7環(huán)燒基、Cu齒代燒基、C^4燒氧基、Cu齒代燒氧基、C3_7環(huán)燒氧基、齒素、輕基、氛基、nr2r3、吡咯烷酮基、亞甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、萘基、CV4烷基氨甲?；ONR2R3、吡啶基及苯基，且其中吡啶基、苯基、噻唑基及咪唑基經(jīng)0至2個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代1 素、Cj_4燒基、CV4燒氧基、Cu齒代燒基、C^4齒代燒氧基及NR2R3。
11.權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽，其選自(3R*，4S*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4R*) -N- (6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4’H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷_3，5’-噁唑]-2’-胺、(3R*，4R*) -N- (5-氯噻唑并[5，4_b]吡啶-2-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4R*)-N-(5-氟噻唑并[5，4_b]吡啶-2-基)_4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4R*)-N_(5_ 甲氧基噻唑并[5，4_b]吡啶-2-基)_4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4R*)_N_(3，5-二氯吡啶-2-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4R*)_N_ (異喹啉-3-基)-4’H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’-噁唑]-2’-胺、(31 ，4R)_N_ (異喹啉-3-基)-4’H-I-氮雜螺[二環(huán)[2.2. I]庚烷 _3，5’-噁唑]-2’-胺、(3S，4S)-N-(異喹啉-3-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4R*)_N_(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-4’H-I-氮雜螺[二環(huán)[2.2. I]庚烷_3，5’-噁唑]-2’-胺、(3S, 4S) -N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’-胺、(3R，4R)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶 _2_ 基)_4’H_l_ 氮雜螺[二環(huán)[2.2.1]庚烷_3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4R*)-N-(5-間甲苯基嘧啶_2_基)_4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷 _3，5’-噁唑]-2’-胺、(3R*，4R*)-N-(5-甲氧基吡啶 _2_ 基)-4’H_l_ 氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R)-N_(6_(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R) -N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R) -N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R)_N_(5_氯吡嗪-2-基)_4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R)-N-(4-苯基嘧啶-2-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4S*) -N-(異喹啉-3-基)-4’H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’-噁唑]-2’-胺、(35，4R)_N_ (異喹啉-3-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R，4S)_N_ (異喹 啉-3-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4S*)_N_(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-4’H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷_3，5’-噁唑]-2’-胺、(3S, 4R) -N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺及(3R, 4S)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)_4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷_3，5’-噁唑]-2’-胺。
12.權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽，其選自(3R，4R)-N46-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)_4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R)-N-(6-(1H-咪唑-I-基)嘧啶-4-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R) -N-(6-(4-氯-IH-咪唑-I-基)嘧啶-4-基)_4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R) -N- (6- (1H-1，2，4-三唑-I-基)嘧啶-4-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’-噁唑]-2’-胺、(31 ，4R)-N-(6-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)嘧啶-4-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R) -N- (5-甲氧基-6-(吡咯烷-I-基)嘧啶-4-基)-4’H-I-氮雜螺[二環(huán)[2.2. I]庚烷_3，5’-噁唑]-2’-胺、(3R，4R)-N-(苯并[e][l，2，4]三嗪 _3_ 基)-4’H_l_ 氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R，4R) -N- (5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R)_N_(吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪-4-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R，4R) -N-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]_2’ -胺、(3R, 4R) -N- (7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺及(3R，4R) -N- (6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[2. 2. I]庚烷-3，5’-噁唑]-2’-胺。
13.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽及藥用載體。
14.用于治療精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病或糖尿病的方法，其包括對患者給藥治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，用于治療精神分裂癥。
16.權(quán)利要求14的方法，用于治療阿爾茨海默病。
全文摘要
本公開提供式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物，包括其鹽，以及使用所述化合物的組合物及方法。所述化合物為煙堿α7受體的配體且可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，特別是情感障礙及神經(jīng)變性病癥。
文檔編號(hào)C07D519/00GK102686596SQ201080059752
公開日2012年9月19日 申請日期2010年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者C.I.伊瓦格伍, D.金, F.C.祖希, I.M.麥克唐納, J.E.馬科, J.H.庫克二世, M.D.希爾, R.A.梅特, R.E.奧爾森, 方海權(quán), 王能輝 申請人:百時(shí)美施貴寶公司