專利名稱：Hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依法韋倫類化合物的一鍋法不對稱合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-ニ氫-2H-1，3-苯并惡嗪-2-酮(依法韋倫Efavirenz，式I)的新的ー鍋法不對稱合成エ藝，即端炔對三氟甲基酮的對映選擇性加成生成炔丙基叔醇，該加成產(chǎn)物是合成抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 Efavirenz (DMP266)的關(guān)鍵中間體，其不經(jīng)分離純化，采用連續(xù)ー鍋反應(yīng)的方式在堿促進(jìn)下通過ー步關(guān)環(huán)得到Efavirenz。本發(fā)明還涉及用于該エ藝的新的氨基醇配體。
背景技術(shù)：
逆轉(zhuǎn)錄作用是逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制所特有的。病毒復(fù)制要求病毒編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶通過病毒RNA基因組的逆轉(zhuǎn)錄作用而產(chǎn)生病毒序列的DNA拷貝。由于對病毒編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制會中斷病毒復(fù)制，因此，對于逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的化學(xué)治療，逆轉(zhuǎn)錄酶是ー個臨床相關(guān)靶
好、ο許多化合物在治療人體免疫缺陷病毒(HIV)中是有效的，該病毒可引起人類免疫系統(tǒng)進(jìn)行性破壞并造成AIDS發(fā)病的逆轉(zhuǎn)錄病毒。對基于核苷的抑制劑，例如疊氮胸苷和基于非核苷的抑制劑而言，通過針對HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑是已知有效的治療方法，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)苯并惡嗪酮類是有用的基于非核苷的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。另外，人體免疫缺陷病毒(HIV)易突變，這會導(dǎo)致抗藥性，由杜邦公司研發(fā)的Efavirenz、DPC961和DPC083是具有更高活性的第二代高效的HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI s)，其中Efavirenz已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療HIV的首選藥物。考慮到逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類化合物的重要的醫(yī)學(xué)價值和社會意義，急需開發(fā)用于制備Efavirenz的經(jīng)濟(jì)而高效的不對稱合成ェ藝。
權(quán)利要求
1. 一種通過連續(xù)的一鍋反應(yīng)不對稱合成具有如下結(jié)構(gòu)通式的化合物的方法，
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的Y為H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、CHF2、CF30、 CHF2O、CH3SO2O, CH3SO2, CH3CH2SO2, PhCH2O, AcO, MeO, EtO, Me2NCH2CH2O, Et2NCH2CH2O, PhCH2OCO, t-Bu、i-Pr、NH2 或 NA ；Rf為C1-C^1的全氟烷基；R為的三(C1-C2tl)烷基硅基、叔丁基ニ苯基硅基、R6取代的C1-C2tl烷基、R6取代的C3-C7 環(huán)烷基、R6取代的C1-C2tl的烷氧基、R6取代的C1-C2tl的硫代烷氧基、R6取代的苯基、R6取代的芐基、R6取代的萘基、R6取代的呋喃、R6取代的噻吩、R6取代的吡咯、R6取代的噻唑、R6取代的吡唑、R6取代的咪唑、R6取代的吡啶、R6取代的嘧啶、R6取代的三氮唑或R6取代的四氮唑、R6取代的苯并呋喃、R6取代的苯并噻吩或R6取代的苯并吡咯；所述R6的定義如權(quán)利要求1所示。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的Y為H、F、Cl、Br、CF3>CN、CHF2, CF3O, CHF2O, CH3SO2、CH3CH2SO2 或 NO2 ；Rf為C1-C4的全氟烷基；R為三(C1-C4)烷基硅基、叔丁基ニ苯基硅基、R6取代的C1-C4烷基、R6取代的C3-C7環(huán)烷基、R6取代的C1-C4烷氧基、R6取代的C1-C4硫代烷氧基、R6取代的苯基、R6取代的芐基、 呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、吡唑或咪唑；所述R6的定義如權(quán)利要求1所述；R1和R2為R6取代的C1-C4烷基、叔丁基ニ甲基硅基、叔丁基ニ苯基硅基、芐基、C1-C4烷基取代的芐基，鹵素取代的芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、2，4_ ニ甲氧基芐基；或者R1， R2 環(huán)化為-(CH2) 20 (CH2) 2_、- (CH2) 2NH (CH2) 2_、- (CH2) 4_、- (CH2) 5_ 或-(CH2) 6_ ；R3是氫、R6取代的C1-C4的烷基、R6取代的C3-C7的環(huán)烷基、R6取代的芐基或CH2OR4 ；其中R4為氫、R6取代的C1-C4的烷基、R6取代的C3-C7的環(huán)烷基、R6取代的芐基、三苯甲基、三 (C1-C4)烷基硅基或叔丁基ニ苯基硅基；R6的定義如權(quán)利要求1所述；R5為C1-C7烷基、C3-C5環(huán)烷基、苯基、芐基、萘基、對硝基苯基、對硝基芐基、對氯苯基、對氯芐基、2，4- ニ氯苯基或2，4- ニ氯芐基；Z 為 H、F、Cl、Br、OH、NO2, CN、CF3、CHF2, CF30、CHF20、CH3SO2 或 CH3CH2SO2 ；W 為-CH2-、-CH2CH2-, - (CH2) q0-或-(CH2) qNH-；其中 q 是 或 1。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟(a)中式III化合物可在有機溶劑中重結(jié)晶得到純的式III化合物；所述的有機溶劑是指石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、 壬烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷或環(huán)庚烷；式III化合物如權(quán)利要求1所述。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，所述的式II化合物的鹽是式II化合物的鹽酸鹽；所述的氯甲酸的C1-Cltl烷基酷、C3-C7環(huán)烷基酷、苯基酯或萘基酯推薦是氯甲酸甲酷、氯甲酸乙酷、 氯甲酸環(huán)丙酯或氯甲酸的對硝基苯酯；所述的鋅鹽選自aiCi2、aiBr2、aiF2、zni2、ai(OTf)2、 Zn (ODf)2、Zn(0Ms)2,Zn(OiTs)2 或 Zn (PhSO3)；所述的銅鹽選自 CuCl2,CuBr2,CuI2,CuCl,CuBr, CuI、Cu (OTf)2, Cu (OTf)、Cu (PhSO3)、Cu (PhSO3) 2、Cu (OTs)2, Cu (OTs)、Cu (OMs) 2 或 Cu (OMs)； 所述的Tf、Df、Ts和Ms分別指三氟甲磺酸、ニ氟甲磺酸、對甲苯磺酸和甲磺酸。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，所述的鋅鹽選自Si(OTf) 2 ；所述的Tf如權(quán)利要求4所述。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是當(dāng)b步驟反應(yīng)物全部轉(zhuǎn)化為環(huán)化產(chǎn)物吋，加入質(zhì)子源淬滅反應(yīng)，通過萃取分離有機相和水相；質(zhì)子源為飽和氯化銨水溶液、水、稀鹽酸、稀硫酸、醋酸、甲酸或者檸檬酸水溶液。
8.如權(quán)利要求1至7任一項所述的方法，其特征是不經(jīng)分離通過連續(xù)ー鍋反應(yīng)不對稱合成具有如下結(jié)構(gòu)通式的化合物(式I)
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是通過如下步驟獲得依法韋倫 a.氨基的氯甲酸酯保護(hù)在堿存在下、有機溶劑與水的混合溶劑中和溫度0°C到30°C下，將式IV化合物或其鹽酸鹽，
10 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征是所述的步驟a中氨基的氯甲酸酯保護(hù)采用式 IV化合物或其鹽酸鹽，
11. ー種合成依法韋倫類化合物的手性氨基醇配體，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其全部対映或非対映異構(gòu)體
全文摘要
本發(fā)明涉及(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-1，3-苯并惡嗪-2-酮(依法韋倫Efavirenz)類化合物的新的一鍋法不對稱合成工藝，所述化合物可用作人類免疫缺陷病毒(HIV)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本發(fā)明還涉及用于該工藝的新的氨基醇配體。
文檔編號C07C225/22GK102584801SQ20111000162
公開日2012年7月18日 申請日期2011年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月6日
發(fā)明者姜標(biāo), 張琛, 李曉賢, 李金華 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所