專利名稱：一種卡培他濱的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備工藝，具體涉及一種卡培他濱的制備方法。
背景技術(shù)：
卡培他濱(capecitabine)由瑞士羅氏(Roche)制藥公司開發(fā)，于1998年以商品名希羅達(Xeloda)在美國、加拿大和瑞典等國家上市銷售。目前我國已批準進口該產(chǎn)品， 臨床用于晚期乳腺癌，結(jié)、直腸癌以及其他實體瘤的治療。卡培他濱是一種對腫瘤細胞有選擇性活性的口服細胞毒制劑。作為一種腫瘤內(nèi)激活的口服藥物，卡培他濱對抗腫瘤選擇性高，特異性強?？ㄅ嗨麨I口服后經(jīng)胃腸道完整地吸收，經(jīng)過獨特的3步激活機制，最后在到達腫瘤組織后轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶(FU)而發(fā)揮細胞毒作用，因而它對腫瘤具有高度選擇性和特異性，抗腫瘤作用增強，而毒副作用大大減少。美國專利US57^949 和 Bioorg & Med Chem 2000，(8)，1697-1706 頁等文獻報道的合成路線是以昂貴的5-氟胞嘧啶為原料，經(jīng)硅試劑保護后在四氯化錫的催化作用下與1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖縮合，再經(jīng)一步酰胺化，組后脫保護得到目標產(chǎn)物卡培他濱；CN20091004M16和CN201010154873對在制備核苷時在硅保護下采用催化劑硫酸銨催化六甲基二硅氨烷(HMDQ反應，縮短反應時間，在縮合制備核苷時采用無水氯化鋅替代四氯化錫，體現(xiàn)一定的技術(shù)進步性，但是整體來看，在該路線中，價格昂貴試劑1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖相對于便宜試劑5-氟胞嘧啶是過量的，路線從一開始就引入昂貴試劑 1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖，過早的引入價格昂貴的試劑，這對產(chǎn)業(yè)化來說是不可取的。縮合過程中用到的縮合催化劑四氯化錫毒性大，操作過程中易吸水潮解變質(zhì)，導致產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)條件要求相對苛刻，生產(chǎn)成本高企，環(huán)境污染嚴重。W02005080351、W02009071726、 CN201010150977和CN201010183352等先由5-氟胞嘧啶和氯甲酸戊酯酰胺化，再與1，2， 3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖縮合制備得到保護的核苷，最后脫保護得到卡培他濱。該路線最大的優(yōu)點是把昂貴試劑1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖放在后面的反應步驟中引入， 最大限度的降低路線選擇上對成本控制的影響，但在由5-氟胞嘧啶酰胺化時由于采用的試劑是氯甲酸戊酯，氯甲酸戊酯在保存的過程中易變質(zhì)水解，導致投料計量的不準確。雖然 CN201010150977改進為連續(xù)法操作投料，但是再實際操作過程中還是遇到問題，過量的氯甲酸戊酯雖然通過水洗水解，但是水洗得到甲酸正戊酯是難溶于水的，導致會殘留進一步得進入下一個反應步驟，在硅保護時，甲酸正戊酯中活潑羥基會消耗硅保護試劑，使得反應進行相當不徹底，反應復雜化。而CN201010183352硅保護試劑由六甲基二硅氨烷改為三甲基氯硅烷，并沒有對反應本身產(chǎn)生顯著的變化。EP60MM和Drugs of the future 1996， 21 (4) ；358-360等報道5-氟尿苷為原料，先進行羥基保護，可以采用乙酰化，如路線四所示，也可以采用丙酮叉保護或者采用內(nèi)酯保護等等，不一而足。但由于采用的原料為5-氟尿苷，價格昂貴，這條路線也就和前述路線有相類似的缺陷，是工業(yè)化大生產(chǎn)所忌諱采用。

發(fā)明內(nèi)容
3
目前報導的文獻中涉及的卡培他濱的制備工藝都存在成本高，物料控制相對難， 產(chǎn)業(yè)化代價高，試劑污染環(huán)境的問題。本發(fā)明為了進一步改善卡培他濱制備工藝的產(chǎn)業(yè)化成本同時提高收率，提供一種卡培他濱的制備方法，其在降低成本并提高收率的同時，還利用無水氯化錳催化縮合反應， 替代有毒的四氯化錫，反應操作本身容易控制，反應完成后，錳可以回收處理后再利用，降低了環(huán)境污染，綠化環(huán)保。本發(fā)明的制備方法反應路徑如下
權(quán)利要求
1. 一種卡培他濱的制備方法，步驟為(1)先將甲酸正戊酯與5-氟胞嘧啶反應制備成5-氟胞嘧啶的酰胺衍生物；(2)將步驟(1)中得到的5-氟胞嘧啶的酰胺衍生物與1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖反應得到二乙?；奏ず塑挣Ｑ苌?；(3)將步驟O)中得到的二乙?；奏ず塑挣Ｑ苌镉脷溲趸c經(jīng)堿性水解制備得到卡培他濱，如下所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)為將甲酸正戊酯和二氯甲烷依次加入反應器中，滴加氯化亞砜和二氯甲烷形成的溶液，攪拌后分去水層，在有機層中加入5-氟胞嘧啶，三乙胺，得到白色固體產(chǎn)物，即上述步驟(1)中制得的5-氟胞嘧啶的酰胺衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟O)為無水氯化錳、1，2，3_三乙酰-5-脫氧-D-核糖和二氯甲烷攪拌形成溶液，將步驟(1)中形成的產(chǎn)物加入甲苯、六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷，升溫回流反應3小時后冷卻后，減壓回收甲苯，殘留物加入二氯甲烷，加入無水氯化錳、1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖和二氯甲烷形成的混合溶液中，加入碳酸氫鈉，分去水層，水洗有機層，用無水硫酸鎂干燥，得到白色固體為上述步驟O)中制得的二乙?；奏ず塑挣Ｑ苌铩?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的制備方法，其特征在于步驟(3)為將步驟2中得到的產(chǎn)物溶于甲醇中，加入氫氧化鈉，調(diào)PH為6-7，用二氯甲烷萃取，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，制得卡培他濱粗品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于將上述制得的卡培他濱粗品用乙酸乙酸重緯晶得到卡培他濱精制品。
全文摘要
本發(fā)明提供一種卡培他濱的制備方法，本方法包括以甲酸正戊酯與5-氟胞嘧啶反應制備成5-氟胞嘧啶的酰胺衍生物，然后與1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖反應制得的產(chǎn)物經(jīng)堿性水解獲得卡培他濱的步驟，本發(fā)明的方法具有便于物料控制、成本降低的優(yōu)點，并在縮合過程中使用氯化錳，錳回收處理后可再利用，解決了現(xiàn)有制備方法中環(huán)境污染的問題。
文檔編號C07H1/00GK102382160SQ201110069739
公開日2012年3月21日 申請日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月23日
發(fā)明者史命鋒, 葉瀾杰, 孫國建, 方晏燕, 李洪文, 楊繼斌, 賀學林, 龔海燕 申請人:上海昕盛醫(yī)藥科技有限公司, 楊繼斌