專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種制備2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法。
背景技術(shù)：
雙氟磺草胺是三唑并嘧啶磺酰胺類(lèi)除草劑，在農(nóng)藥領(lǐng)域是一個(gè)很重要的品種。
2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶是制備雙氟磺草胺的重要中間體，文獻(xiàn)報(bào)道需經(jīng)以下三步單元操作
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o首先以N，N_ 二甲苯胺為縛酸劑，5-氟脲嘧啶與過(guò)量的三氯氧磷反應(yīng)，結(jié)束后減壓蒸餾除去過(guò)量的三氯氧磷后，將母液倒入冰水中，經(jīng)乙醚或二氯甲烷等低沸點(diǎn)溶劑萃取、減壓脫溶等處理，得到2，4- 二氯-5-氟嘧啶(W02008091681);再將2，4- 二氯-5-氟嘧啶在2M的甲醇鈉甲醇溶液中回流反應(yīng)，再經(jīng)乙醚處理并升華后得到2，4_ 二甲氧基-5-氟嘧啶(Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1965)，30 (6)，1900-12);最后2，4-二甲氧基-5-氟嘧啶與水合肼在甲醇中回流反應(yīng)，冷卻過(guò)濾得到白色針狀固體2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶(W09512595)。上述制備方法存在兩個(gè)主要問(wèn)題一是第一步反應(yīng)完成后，蒸餾除去過(guò)量的三氯氧磷和減壓脫溶的兩步操作均容易夾帶2，4_ 二氯-5-氟嘧啶、導(dǎo)致收率降低，而選用低沸點(diǎn)溶劑作萃取劑在工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中不安全且回收率低；二是制得的2，4_ 二甲氧基-5-氟嘧啶容易升華，對(duì)該步驟產(chǎn)品后處理相當(dāng)困難。至今尚缺乏一種操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)品收率高適宜工業(yè)化生產(chǎn)需要的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的新方法，以克服現(xiàn)有制備方法所存在的后處理操作繁瑣、產(chǎn)品收率低的缺陷，滿(mǎn)足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)選擇合適的溶劑，不但可以降低三氯氧磷的使用量，而且能夠大大減化后續(xù)反應(yīng)制備2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的后處理操作。第一步反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的處理，溶劑與2，4-二氯-5-氟嘧啶一起進(jìn)入下步反應(yīng)。三步反應(yīng)完成后，直接過(guò)濾即可得到高質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)物，從而避免了中間產(chǎn)物在后處理脫溶過(guò)程中的升華問(wèn)題以及低沸點(diǎn)溶劑的使用，解決了工業(yè)生產(chǎn)中的安全和環(huán)保問(wèn)題。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種制備2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法，包括1) 5-氟脲嘧啶與三氯氧磷反應(yīng)制備2，4- 二氯-5-氟嘧啶，2) 2，4- 二氯-5-氟嘧啶與甲醇鈉反應(yīng)制備2，4- 二甲氧基-5-氟嘧啶，3)最后與水合肼反應(yīng)得到2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶；反應(yīng)在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，有機(jī)溶劑的加入量為原料5-氟脲嘧啶的1-10倍重。制備2，4_ 二氯-5-氟嘧啶反應(yīng)中適宜的有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、對(duì)二甲苯、氯苯或鄰二氯苯等非極性溶劑，或者上述任一溶劑與二氧六環(huán)或乙腈等極性溶劑組成的混合溶齊U。當(dāng)選擇混合溶劑時(shí)，非極性溶劑與極性溶劑的體積比為4 : I至99 : I。研究表明，少量極性溶劑的存在可以適當(dāng)提高原料在反應(yīng)體系中的溶解度，加快反應(yīng)速度；反應(yīng)結(jié)束后，生成的2，4-二氯-5-氟嘧啶可以很好地溶解在非極性溶劑中，便于進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)；因此本發(fā)明提供的制備方法推薦選擇混合溶劑。較優(yōu)選的溶劑選自非極性溶劑例如苯、甲苯或氯苯與極性溶劑例如二氧六環(huán)或乙腈所組成的混合溶劑。進(jìn)一步優(yōu)選的溶劑為氯苯與二氧六環(huán)組成的混合溶劑。適宜的反應(yīng)條件及具體操作如下制備2,4- 二氯-5-氟卩密唳，二氯氧磷用量為理論量的1-2倍,反應(yīng)在回流溫度進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間3-8小時(shí)，液相色譜(HPLC)跟蹤至原料反應(yīng)完全。需要加入縛酸劑以確保反應(yīng)順利進(jìn)行，縛酸劑的選擇及加入量是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的。第一步反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液直接倒入冰水中，分出含有2，4- 二氯-5-氟嘧啶和溶劑的有機(jī)相；向有機(jī)相中加入甲醇鈉-甲醇溶液(甲醇鈉含量為20% -30% )，甲醇鈉的加入量為理論量的1-2倍。反應(yīng)溫度控制在30°C至回流之間，反應(yīng)時(shí)間0. 5-3小時(shí)，氣相色譜(GC)跟蹤至原料反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)液降至室溫后過(guò)濾除去無(wú)機(jī)鹽，得到2，4-二甲氧基-5-氟嘧啶于濾液中。再向?yàn)V液中加入水合肼，水合肼的加料比為2，4_ 二甲氧基-5-氟嘧啶的1-10倍摩爾比，反應(yīng)溫度控制在30°C到回流之間，反應(yīng)時(shí)間3-5小時(shí)，液相色譜(HPLC)跟蹤，原料含量< 2%時(shí)結(jié)束反應(yīng)。物料降至室溫過(guò)濾，濾餅用少量溶劑洗滌即可得到目的產(chǎn)物2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的制備方法具有以下有益效果適宜溶劑的選擇省略了原工藝繁瑣的處理步驟，既減少了后處理過(guò)程中產(chǎn)品的損失，又避免了二氯甲烷，乙醚等低沸點(diǎn)溶劑的使用，提高了在大生產(chǎn)中的安全系數(shù)，降低了成本。本發(fā)明的制備方法中第二、三步反應(yīng)條件是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所公知的。本發(fā)明的不相同點(diǎn)在于反應(yīng)溶劑是極性溶劑與非(弱)極性的混合溶劑，這種非(弱)極性溶劑的引入，不僅解決了 2，4- 二氯-5-氟嘧啶合成過(guò)程中三氯氧磷的過(guò)量使用和萃取時(shí)低沸點(diǎn)溶劑的使用，而且有利于目標(biāo)產(chǎn)物2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶在反應(yīng)液中的析出。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。所用試劑均有市售。實(shí)施例I以甲苯為溶劑250毫升三口瓶中加入5-氟脲嘧啶262克(0. 2mol)、92克(0. 6mol)三氯氧磷和100毫升甲苯，半小時(shí)內(nèi)滴加N，N- 二甲基苯胺36. 3克(0. 3mol)，升溫至回流反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)液降至室溫后倒入100克冰水中，分出有機(jī)相，水相用50毫升甲苯萃取一次，合并有機(jī)相，50ml水洗兩次。向有機(jī)相中滴加28. 5%甲醇鈉-甲醇溶液79. 5克(0. 42mol)，升溫回流I小時(shí)后，降至室溫(下同)過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加25克(0. 5mol)水合肼，升溫至回流反應(yīng)3. 5小時(shí)，降溫過(guò)濾，濾餅用20毫升甲苯洗滌，干燥，得到目的產(chǎn)物2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶，外觀白色固體，重量25. 3克，熔點(diǎn)187-188°C。經(jīng)液譜定量分析，含量98. 2%，總收率為78. 6%。實(shí)施例2將反應(yīng)溶劑替換為氯苯，其余加料量、反應(yīng)條件及后處理操作同于實(shí)施例I。產(chǎn)品洗滌改用氯苯，得到目的產(chǎn)物，外觀白色固體，重量25. 9克，熔點(diǎn)187°C -188°C。經(jīng)液譜定量分析，含量為98. 1%，總收率為80.3%。實(shí)施例3以90毫升甲苯和10毫升二氧六環(huán)為溶劑，其余加料量、反應(yīng)條件及后處理操作同 于實(shí)施例I。得到目的產(chǎn)物，外觀白色針狀固體，重量26. 5克，熔點(diǎn)187-188°C。經(jīng)液譜定量分析，含量為98. 7%，總收率為82. 7%。實(shí)施例4以90毫升甲苯和10毫升乙腈為溶劑，其余加料量、反應(yīng)條件及后處理操作同于實(shí)施例I。得到目的產(chǎn)物，外觀白色針狀固體，重量26. 3克，熔點(diǎn)187-188°C。經(jīng)液譜定量分析，含量為98. 4%，總收率為81. 8%。實(shí)施例5以氯苯和二氧六環(huán)為溶劑在250毫升三口瓶中，加入5-氟脲嘧啶262克(0. 2mol)，加入90毫升氯苯和10毫升二氧六環(huán)，滴加92克(0. 6mol)三氯氧磷，攪拌15分鐘之后，滴加N，N- 二甲基苯胺36. 3克(0. 3mol)，攪拌半小時(shí)，升溫至回流反應(yīng)5小時(shí)，倒入100克冰水中，分出有機(jī)相，水相用50毫升氯苯萃取一次，合并有機(jī)相，50毫升水洗兩次。向有機(jī)相中滴加28. 5%甲醇鈉79. 5克(0. 42mol)，升溫回流I小時(shí)后，降溫過(guò)濾，濾液中滴加25克(0. 5mol)水合肼，回流反應(yīng)
3.5小時(shí)，降溫過(guò)濾，濾餅用20毫升氯苯洗滌，干燥，得到目的產(chǎn)物，外觀白色針狀固體，重量27.5克，熔點(diǎn)186. 50C -187。。。經(jīng)液譜定量分析，含量為98. 0%，總收率為85. 2%。實(shí)施例6以90毫升氯苯和10毫升乙腈為溶劑，其余加料量、反應(yīng)條件及后處理操作同于實(shí)施例5。得到目的產(chǎn)物，外觀白色針狀固體，重量26. 5克，熔點(diǎn)187°C -188°C。經(jīng)液譜定量分析，含量為98. 1%,總收率為82. 1% o實(shí)施例7以80毫升氯苯和20毫升二氧六環(huán)為溶劑，其余加料量、反應(yīng)條件及后處理操作同于實(shí)施例5。濾餅用20毫升氯苯洗滌，干燥，得到目的產(chǎn)物，外觀白色針狀固體，重量26. 9克，熔點(diǎn)186. 50C -187°C。經(jīng)液譜定量分析，含量為98. 2%，總收率為83. 7%。實(shí)施例8以80毫升氯苯和20毫升乙腈為溶劑，其余加料量、反應(yīng)條件及后處理操作同于實(shí)施例5。得到目的產(chǎn)物，外觀白色針狀固體，重量26. 3克，熔點(diǎn)186. 50C _187°C。經(jīng)液譜定量分析，含量為98. 3%，總收率為81. 7%。
權(quán)利要求
1.一種制備2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法，包括I) 5-氟脲嘧啶與三氯氧磷反應(yīng)制備2，4- 二氯-5-氟嘧啶，2) 2,4- 二氯-5-氟嘧啶與甲醇鈉反應(yīng)制備2，4- 二甲氧基-5-氟嘧啶，3) 2，4- 二甲氧基-5-氟嘧啶與水合肼反應(yīng)制備2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶；其特征在于反應(yīng)在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，有機(jī)溶劑的加入量為原料5-氟脲嘧啶的1-10倍重。
2.按照權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自非極性溶劑與極性溶劑組成的混合溶劑，兩種溶劑的體積比為4至99 I。
3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的混合溶劑中非極性溶劑選自苯、甲苯、對(duì)二甲苯、氯苯或鄰二氯苯，極性溶劑選自二氧六環(huán)或乙腈。
4.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的混合溶劑由氯苯與二氧六環(huán)組成。
5.按照權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于5_氟脲嘧啶與三氯氧磷反應(yīng)制備2，4-二氯-5-氟嘧啶的反應(yīng)條件為三氯氧磷用量為理論量的1-2倍，反應(yīng)在回流溫度進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間3-8小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，分出含有2，4- 二氯-5-氟嘧啶和溶劑的有機(jī)相。
6.按照權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于2，4_二氯-5-氟嘧啶與甲醇鈉反應(yīng)制備2，4- 二甲氧基-5-氟嘧啶的反應(yīng)條件為，向含有2，4- 二氯-5-氟嘧啶和溶劑的有機(jī)相中加入理論量1-2倍的甲醇鈉，30°C至回流溫度反應(yīng)0. 5-3小時(shí)；結(jié)束反應(yīng)后反應(yīng)液降溫、過(guò)濾，得到2，4- 二甲氧基-5-氟嘧啶于濾液中。
7.按照權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于2，4-二甲氧基-5-氟嘧啶與水合肼反應(yīng)制備2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的反應(yīng)條件為，水合肼的加料比為2，4- 二甲氧基-5-氟嘧啶的1-10倍摩爾，于30°C至回流溫度之間反應(yīng)3-5小時(shí)；結(jié)束反應(yīng)后物料降溫、過(guò)濾，得到目的產(chǎn)物2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備2-氯-4-肼基-5-氟嘧啶的方法以5-氟脲嘧啶為起始原料，經(jīng)三步合成目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)在適宜的有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行。與現(xiàn)有技術(shù)相比，省卻了中間處理過(guò)程，解決了中間兩步中間體在脫溶過(guò)程中，易升華且使得反應(yīng)收率降低的問(wèn)題。反應(yīng)完成后直接過(guò)濾，不用提純即可得到高含量的目標(biāo)產(chǎn)物。按照本發(fā)明的方法可以高收率、高質(zhì)量地制備農(nóng)用除草劑雙氟磺草胺的重要中間體2-氯-4-肼基-5-氟嘧啶。
文檔編號(hào)C07D239/47GK102757390SQ20111010768
公開(kāi)日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2011年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月27日
發(fā)明者關(guān)云飛, 孫克, 曹巍, 李艷娟, 陳高部 申請(qǐng)人:中國(guó)中化股份有限公司, 沈陽(yáng)化工研究院有限公司