專利名稱：一類達(dá)瑪烷糖苷及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一類達(dá)瑪烷糖苷及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
人參是傳統(tǒng)名貴中藥材，素有“百草之王”之稱，人參的主要活性成分是人參皂苷；至今人們已經(jīng)分離得到了 30余種人參皂苷，根據(jù)其結(jié)構(gòu)骨架不同可分為達(dá)瑪烷型和齊墩果烷型，其中，達(dá)瑪烷型又主要包括原人參二醇型、原人參三醇型等。1972年，Yasioka等在用土壤細(xì)菌降解二醇型人參皂苷Rbl，Rb2和Re混合物來鑒定真苷元結(jié)構(gòu)時(shí)首次發(fā)現(xiàn)了20-0-P-D葡萄糖基-20 (S)-原人參二醇(Compound K，CK)，后來有研究利用粗橙皮苷酶、柚苷酶和果膠酶，酶解所述的二醇型人參皂苷混合物也成功獲得了 CK。Karikura等在口服人參皂苷Rbl及Rb2后的Wistar大鼠大腸內(nèi)容物中分離到了 CK ;通過比較酸水解和盲腸內(nèi)容物酵解人參皂苷Rbl和Rb2的產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)在酸水解產(chǎn)物中并沒有CK，而在盲腸內(nèi)容物的酵解產(chǎn)物中卻存在大量CK，由此證明在大鼠腸道中出現(xiàn)的CK并不是胃酸水解的產(chǎn)物，而是通過腸道微生物降解得到的。1996年Hasegawa課題組運(yùn)用體外厭氧培養(yǎng)人腸道菌群技術(shù)，對(duì)人參皂苷的腸道菌代謝過程進(jìn)行了系統(tǒng)研究，提出了 Rbl，Rb2和Re降解到CK的具體代謝途徑，對(duì)人參皂苷在體內(nèi)活性成分的研究起到了里程碑的作用。Akao等將人的Rbl代謝腸道菌株Eubacterium sp. A-44植入到無菌大鼠,形成悉生動(dòng)物模型，比較其與無菌動(dòng)物口服Rbl后在血漿、胃腸道及排泄物中Rbl和CK的差異，結(jié)果證實(shí)，Rbl在腸道中的吸收很少，只是一個(gè)“天然前藥”，CK才是真正吸收和發(fā)揮活性作用的實(shí)體。近年來，有關(guān)CK抗糖尿病的機(jī)理研究中，細(xì)胞水平研究結(jié)果顯示，CK對(duì)HIT-T15細(xì)胞和原代培養(yǎng)的胰島細(xì)胞具有促胰島素分泌作用；以IRC小鼠進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)CK可明顯抑制血糖的升高，25mg/Kg劑量的CK可使口服葡萄糖30 min后血漿胰島素含量由對(duì)照組的31. 9±0. 8 ii U/mL升至37. 5± I. I y U/mL。糖尿病模型C57BL/KsJdb/db小鼠口服CK后多項(xiàng)代謝參數(shù)發(fā)生了如下改變20mg/Kg劑量的CK培養(yǎng)25天后，進(jìn)水量減少37%，空腹血糖濃度降低61%，胰島素抗性指數(shù)下降38%，然而血漿胰島素含量并無明顯變化；血酯水平明顯改善，非膽固醇類脂肪含量減少22%，高密度脂肪酸增加15%。目前，基因水平研究發(fā)現(xiàn)，CK使肝細(xì)胞中葡萄糖激酶與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性提高，而葡萄糖-6-磷酸酶活性下降，從而抑制肝內(nèi)糖異生，增加肝糖原生成，促進(jìn)糖酵解；CK也可上調(diào)脂肪細(xì)胞中過氧化物酶體增生物激活受體-Y (PPAR- Y )、脂肪酸合成酶及硬脂酸輔酶A去飽和酶I(SCDl)的基因表達(dá)，從而促進(jìn)脂肪生成，提高胰島素敏感性，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的分化，并進(jìn)一步優(yōu)化血漿脂肪結(jié)構(gòu)，降低肝臟內(nèi)甘油三酯水平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類達(dá)瑪烷糖苷，具體涉及一類Compound K結(jié)構(gòu)類似物，所述的Compound K結(jié)構(gòu)類似物是20 (S)或20 (R)，3 0，25-三羥基達(dá)瑪烷-12-酮的20位用阿拉伯糖、木糖、核糖等戊糖，或鼠李糖、巖藻糖、喹喏糖等6-脫氧己糖，或葡萄糖、半乳糖、甘露糖、古羅糖、葡萄糖醛酸，氨基葡糖等己糖，或乳糖、纖維二糖等寡糖修飾的衍生物，及其3位用C1-C2tl的脂肪?；?、C1-C2tl的雜原子取代脂肪酰基、芳香酰氧基、取代芳香酰氧基或雜芳酰氧基修飾的衍生物。本發(fā)明的另一目的是提供所述的達(dá)瑪烷糖苷的制備方法。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供所述的達(dá)瑪烷糖苷在抗糖尿病中的應(yīng)用。本發(fā)明中，所述的達(dá)瑪烷糖苷，具有式(I )的結(jié)構(gòu)，
權(quán)利要求
1.式(I)結(jié)構(gòu)的達(dá)瑪烷糖苷，
2.按權(quán)利要求I所述的達(dá)瑪烷糖苷，其特征在于，其中所述的R1為氫。
3.按權(quán)利要求I所述的達(dá)瑪烷糖苷，其特征在于，其中所述的R2為葡萄糖基、木糖基、喹喏糖基、鼠李糖基或乳糖基。
4.權(quán)利要求I的達(dá)瑪烷糖苷的制備方法，其特征在于，其包括步驟 (1)選擇性保護(hù)20⑶或20(R)-原人參二醇，得到式(II)的二取代的20⑶或·20 (R)-原人參二醇，
5.按權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的糖苷化反應(yīng)中的有機(jī)溶劑選自C1-C4的氯代烷烴、甲苯或乙醚。
6.按權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的淬滅劑選自三甲胺、三乙胺或硫代硫酸鈉。
7.按權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的分子篩為3A -5 A型硅鋁酸鹽分子篩。
8.按權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的柱層析純化中洗脫用溶劑選自石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、甲醇、正己烷或環(huán)己烷中一種或多種的混合物。
9.按權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的一價(jià)堿金屬化合物選自氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
10.按權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的脫保護(hù)基反應(yīng)中極性溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、水中的一種或多種的混合物。
11.按權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的重結(jié)晶純化中的溶劑選自三氯甲烷、C1-C4的烷基醇、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、石油醚、環(huán)己烷、二氯甲烷、水中一種或多種的混合物。
12.上述任一權(quán)利要求所述的達(dá)瑪烷糖苷在制備治療糖尿病藥物中的用途。
13.按權(quán)利要求12所述的用途，其特征在于，所述的糖尿病為II型糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一類達(dá)瑪烷糖苷及應(yīng)用，具體涉及CompoundK結(jié)構(gòu)類似物，該CompoundK結(jié)構(gòu)類似物是20(S)或20(R),3β,25-三羥基達(dá)瑪烷-12-酮的20位用阿拉伯糖、木糖、核糖等戊糖，或鼠李糖、巖藻糖、喹喏糖等6-脫氧己糖，或葡萄糖、半乳糖、甘露糖、古羅糖、葡萄糖醛酸，氨基葡糖等己糖，或乳糖、纖維二糖等寡糖修飾的衍生物，及其3位用C1-C20的脂肪?；1-C20的雜原子取代脂肪?；⒎枷沲Ｑ趸?、取代芳香酰氧基或雜芳酰氧基修飾的衍生物。該達(dá)瑪烷糖苷經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)，結(jié)果表明，能顯著減小動(dòng)物灌服葡萄糖后血糖曲線下面積，提高糖耐量，降低血糖。所述的達(dá)瑪烷糖苷可用于制備治療糖尿病的藥用及保健品劑型，特別是II型糖尿病的治療用藥物。
文檔編號(hào)C07J17/00GK102796159SQ20111013539
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2011年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月24日
發(fā)明者李英霞, 程能能, 李相鵬, 翁鴻博, 丁寧, 張偉 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)