專利名稱：含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物及制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物及其制備與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
組合化學(xué)產(chǎn)生于20世紀(jì)80年代，到了二十世紀(jì)90年代，由于世界制藥業(yè)的迅猛發(fā)展，從而加大了新藥開發(fā)和高通量篩選(high-throughput screening)的壓力，如何以更高的效率來合成有機(jī)分子以供篩選成為問題的關(guān)鍵，正是在這樣的背景下，組合化學(xué)得到了空前的快速發(fā)展。固相有機(jī)合成(SPOS, solid phase organic synthesis)是合成組合化合物庫的核心技術(shù)。自1963年美國化學(xué)家Merrifield提出固相合成以來(Merrifield， R. B. J. Am. Chem. Soc.，1963,85 (14)，2149-2154.)，SPOS 很快被應(yīng)用到藥物合成中。單胺氧化酶(monoamine oxidase)為催化單胺氧化脫氨反應(yīng)的酶?？s寫ΜΑ0，也有稱為含黃素胺氧化酶的，可使兒茶胺類神經(jīng)遞質(zhì)失活的酶，可用作抗抑郁征藥物。現(xiàn)有單胺氧化酶抑制劑主要是某些胼類和非胼類化合物，它們抑制單胺氧化酶， 表現(xiàn)出抗抑郁作用，包括胼類的苯乙胼、異羧胼、尼拉米，非胼類的反苯環(huán)丙胺等。該類藥物通過抑制單胺氧化酶，減少兒茶酚胺的代謝失活，促使突觸部位的兒茶酚胺含量增多，產(chǎn)生抗抑郁作用，并有降壓作用。但是這類藥物除抑制單胺氧化酶，對(duì)肝臟的藥物代謝酶也有抑制作用，副作用較多，可產(chǎn)生中樞興奮，誘使精神病發(fā)作，有肝臟毒性，引起體位性低血壓。 因此有必要篩選新的單胺氧化酶抑制劑，以替代現(xiàn)有的抗抑郁藥物。苯并呋喃類化合物是天然產(chǎn)物中常見的結(jié)構(gòu)成分之一，具有多種重要的生理活性。列如，激動(dòng)雌激素受體亞型，拮抗甲狀腺素受體和H3受體，抑制組蛋白去乙?；傅鹊?，他們?cè)诜乐闻两鹕。琴|(zhì)疏松癥，阿爾茨海默病，心律失常以及腫瘤等方面起到顯著的作用。苯并呋喃類化合物的合成報(bào)道很多，例如，Tetrahedron, 2006,62 =45844589, Bioorganic&Medicinal Chemistry, 1999, 7 :1131_1139、Tetrahedron Letters, 2007,48 85 88、J. Org. Chem. 1993,58 :1349-1354, Τ. L. 2007,48 :85。然而，這些方法要迅速方便的合成具有苯并呋喃母體結(jié)構(gòu)的不同化合物，卻是費(fèi)時(shí)的，也是不可能的。因此，一直以來人們一直在尋找建立該類化合物的分子庫，從而系統(tǒng)的進(jìn)行生物活性的篩選。本發(fā)明采用固相有機(jī)合成方法，從硒作為固相載體的鏈接(Linker)的硒溴樹脂出發(fā)，通過多步與過量小分子的固相反應(yīng)，然后將這個(gè)負(fù)載物從硒樹脂切割下來，得到一系列苯并呋喃化合物，經(jīng)檢測(cè)具有單胺氧化酶抑制活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物及其制備方法，以及該類化合物在單胺氧化酶(MAO)抑制劑藥物中的應(yīng)用，該類化合物對(duì)單胺氧化酶具有顯著的抑制作用，該類化合物合成工藝簡單，易于產(chǎn)業(yè)化。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種式(I)所示含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物
R1 O式(I)中，R1為取代苯基；所述取代苯基的取代基為H、羥基、鹵素、硝基、Cl C3 的烷基、Cl C3的烷氧基或吡啶；R2、R4各自獨(dú)立為苯甲?；蛉〈郊柞；?，所述取代苯甲酰基的取代基為鹵素、硝基、Cl C3的烷基或Cl C3的烷氧基；R3為H、羥基、鹵素、硝基或Cl C3的烷基。所述的含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物優(yōu)選為=R1為取代苯基；所述取代苯基的取代基為H、鹵素、甲基或甲氧基；R2、R4各自獨(dú)立為苯甲?；?；R3為H。更進(jìn)一步，所述的含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物優(yōu)選為下列之一
權(quán)利要求
1. 一種式(I)所示含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物
2.如權(quán)利要求1所述的含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物，其特征在于所述的 R1為取代苯基；所述取代苯基的取代基為H、鹵素、甲基、甲氧基；R2、R4各自獨(dú)立為苯甲?；?； R3 為 H。
3.如權(quán)利要求1所述的含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物，其特征在于所述的衍生物為下列之一
4. 一種制備如權(quán)利要求1所述的含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物的方法， 其特征在于所述的方法按照以下步驟進(jìn)行(1)硒樹脂負(fù)載物(IV)的制備在氮?dú)鈿夥障拢?式(II)所示的硒溴樹脂在有機(jī)溶劑A中浸泡12小時(shí)，再投入式(III)所示的取代鄰烯丙基苯酚，在催化劑A的作用下，60°C條件下反應(yīng)3 5h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液A后處理制得式 (IV)所示的硒樹脂負(fù)載物；所述的式(II)所示的硒溴樹脂以負(fù)載的硒的物質(zhì)的量計(jì)，所述的式(II)所示的硒溴樹脂與式(III)所示的取代鄰烯丙基苯酚、催化劑A投料物質(zhì)的量之比1 4 6 4 6;所述有機(jī)溶劑A為Cl C2鹵代烴或四氫呋喃；所述的催化劑A為四甲基乙二胺；所述有機(jī)溶劑A的體積用量以式(II)所示的化合物質(zhì)量計(jì)為1. 5 50mL/ g ；(2)硒樹脂負(fù)載物(V)的制備在氮?dú)鈿夥障?，將?IV)所示的化合物在有機(jī)溶劑B中浸泡5小時(shí)，再與炔丙基溴和催化劑B混合，于60 80°C反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液B 后處理制得到式(V)所示的硒樹脂負(fù)載物；，所述的式(IV)所示的化合物以負(fù)載的硒的物質(zhì)的量計(jì)，所述的式(IV)所示的化合物與炔丙基溴、催化劑B投料物質(zhì)的量之比為1 6 12 6 12;所述的催化劑B為碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀，所述的有機(jī)溶劑B為氯仿或四氫呋喃，所述的有機(jī)溶劑B體積用量以式(IV)所示的化合物質(zhì)量計(jì)為1. 5 50mL/g ；(3)硒樹脂負(fù)載物(VII)的制備在氮?dú)鈿夥障?，將?VI)所示的化合物于有機(jī)溶劑 C中30°C、反應(yīng)4 6小時(shí)，再與式(V)所示的硒樹脂負(fù)載物混合，攪拌，再向混合物中滴加
5.如權(quán)利要求4所述的含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物的制備方法，其特征在于所述的步驟C3)中，所述的式(V)所示的硒樹脂負(fù)載物以負(fù)載的硒的物質(zhì)的量計(jì)，式 (V)所示的硒樹脂負(fù)載物與式(VI)所示的取代的肟化合物、催化劑C投料物質(zhì)的量之比為 1 4.0 6.0 4.0 6.0 ；所述有機(jī)溶劑C的體積用量以式(V)所示的化合物質(zhì)量計(jì)為 1. 5 50mL/go
6.如權(quán)利要求4所述的含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物的制備方法，其特征在于所述的步驟中，所述的式(VII)所示的化合物以負(fù)載的硒的物質(zhì)的量計(jì)，所述的H2O2以33%的H2O2水溶液的形式加入，式(VII)所示的硒樹脂負(fù)載物與H2O2投料物質(zhì)的量之比為1 9.0 50.0;所述有機(jī)溶劑D的體積用量以式(VII)所示的化合物質(zhì)量計(jì)為 1. 5 50mL/go
7.如權(quán)利要求4所述的含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物的制備方法，其特征在于所述的步驟(5)中，所述式(VIII)所示的化合物以負(fù)載的硒的物質(zhì)的量計(jì)，所述的式 (VIII)所示的化合物與二氮雜二環(huán)的物質(zhì)的量比為1 1. 2 ；所述有機(jī)溶劑E的體積用量以式(VIII)所示的化合物質(zhì)量計(jì)為1. 5 50mL/g。
8.如權(quán)利要求4所述的含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物的制備方法，其特征在于所述的步驟(1)、(2), (3)或步驟中后處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液A、反應(yīng)液 B、反應(yīng)液C或反應(yīng)液D按如下步驟后處理，過濾，濾餅依次用水、四氫呋喃、體積比1 1的四氫呋喃和水混合液、四氫呋喃、水、體積比1 1的四氫呋喃和水混合液、四氫呋喃、氯仿、 二氯甲烷洗滌，40°C真空干燥。
9.如權(quán)利要求4所述的含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物的制備方法，其特征在于所述的步驟(5)中后處理方法為反應(yīng)液E過濾，濾液用氯仿洗3次，合并濾液和洗滌液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，取有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得2-甲基苯并呋喃類化合物(I)。
10.如權(quán)利要求1所述的含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物在單胺氧化酶活性抑制中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)所示含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物式(I)中，R1為取代苯基；R2、R4各自獨(dú)立為苯甲?；蛉〈郊柞；?；R3為H、羥基、鹵素、硝基或C1～C3的烷基；本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在(1)提供了一種新的含異噁唑雜環(huán)的2-甲基苯并呋喃類衍生物；(2)該類化合物能顯著抑制單胺氧化酶活性，為抗抑郁、抗帕金森等新藥篩選提供了研究基礎(chǔ)；(3)制備方法易于實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化操作，加快合成過程，提高效率，原料可以實(shí)現(xiàn)回收利用；(4)本發(fā)明所述化合物的合成工藝操作方便，易應(yīng)用于高通量化合物篩選的新化合物合成當(dāng)中。
文檔編號(hào)C07D413/12GK102229606SQ20111014989
公開日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月3日
發(fā)明者王宇光 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)